Rituximab

כאשר ATH:
L01XC02

Rituximab – מאפיין

זה סינטטי (הנדסה גנטית) נוגדנים חד שבטיים chimeric הם עכבר / אדם, סגוליות שיש לאנטיגן CD20, זיהוי על פני השטח של לימפוציטים מסוג B נורמלי וממאירים. המבנה שייך לrituximab אימונוגלובולין G₁ (IgG₁ קאפה), שברי המולקולה שלה מכילים אור עכבר משתנה ושרשרות כבדות, וקטע קבוע אנושי. Rituximab מורכב מ 2 שרשרות כבדות של 451 ואמין 2 שרשרות אור מ 213 חומצות אמינו ויש לו משקל מולקולרי של כ 145 KD. זיקת rituximab לprymerno אנטיגן CD20 8 ננומטר. נוגדנים נגד CD20 chimeric מיוצרים להיות במדיום תרבות בתאי יונקים (התרבות של תאי אוגר סיניים), שלזה כבר הוצג על ידי הנדסה גנטית, גן chimeric כתוצאה.

Rituximab – פעולה תרופתית

אנטי-סרטנית.

Rituximab – יישום

תאי B שאינה הודג'קין לימפומה של (חוזר או himioustoychivye, בדרגה נמוכה או זקיקים) מבוגרים.

Rituximab – התוויות נגד

Rituximab – הגבלות חלות

נטל גידול גבוה (כיסי גודל מ 10 סנטימטר), legkïx חדירת opwxolevaya, אי ספיקת ריאות בהיסטוריה, מחלות לב וכלי דם (אנגינה, הפרעות קצב), נויטרופניה (פחות 1500 תאים /), תרומבוציטופניה (פחות 75000 תאים /), ילדות (בטיחות ויעילות בילדים לא נקבעו).

Rituximab – הריון והנקה

ניתן לתת לנשים בהריון רק אם, אם את היתרונות של טיפול עולים על הסיכון הפוטנציאלי לעובר. לא היו שום מחקרים ארוך טווח בבעלי חיים על מנת לקבוע את הפוטנציאל המסרטנים, המוטגניות, ההשפעה על פוריות, לא izuchalosy פעולת toksicheskoe של rituximab reproduktivnuyu sistemu בעלי חיים. אם יש לי rituximab השפעה מזיקה על העובר במינוי נשים בהריון והאם פוריות השפעות, לא ידוע. ידוע, נוגדנים IgG הכיתה שעוברים את מחסום השליה, לכן rituximab יכול לגרום לדלדול של בריכה ב 'תאים בעובר. במהלך ול 12 חודשים לאחר טיפול rituximab לנשים בגיל פוריות צריכים להשתמש בשיטות יעילות למניעת הריון.

פעולות קטגוריה לגרום FDA - ג. (המחקר של רבייה בבעלי חיים גילה השפעות שליליות על העובר, ומחקרים נאותים ומבוקרים היטב בנשים בהריון לא החזיקו, עם זאת, יתרונות הפוטנציאליים, הקשורים לתרופות בהריון, עשוי להצדיק את השימוש בו, למרות הסיכון האפשרי.)

לא ידוע, אם rituximab מוקצה עם חלב בנשים. עם זאת, מאז, שהנוגדנים IgG כיתה, במחזור הדם של האם, להיכנס לחלב אם, Rituximab לא צריך להינתן לאמהות מניקות.

Rituximab – תופעות לוואי

תגובות עירוי קטלניות. היו דיווחים של מקרי מוות ב 24 שעות לאחר העירוי של rituximab. מקרים קטלניים אלה היו התוצאה של תגובות עירוי מורכבות, היפוקסיה כולל, חדירת ריאות, תסמונת מצוקה נשימתית חריפה, אוטם שריר לב, פרפור חדרים או הלם קרדיוגני. אודות 80% תגובות עירוי קטלניות אירעו במהלך העירוי הראשון (סנטימטר. "תגובות עירויאמצעי זהירות "" ו").

תסמונת פירוק גידול. אי ספיקת כליות חריפה מדווח, אשר פיתח את הטיפול עם rituximab ודורש דיאליזה, ישנם מקרים קטלניים (סנטימטר. "סיבוכים מכליותאמצעי זהירות "" ו").

Rituximab גורם תמוגה המהירה של תאי B CD20 החיובי שפירים וממאירים. תסמינים שתוארו, אופייני לתסמונת פירוק גידול (אי ספיקת כליות חריפה, היפרקלמיה, היפוקלצמיה, hyperuricemia, giperfosfatazemiя), 12-24 שעות לאחר העירוי הראשון של rituximab.

סיבוכים מכליות. מלווה לעתים על ידי הקדמה של רעילות כליות חמורה rituximab, כולל אי ​​ספיקת כליות חריפה עם צורך בדיאליזה, ובמקרים מסוימים כרוך במוות. השכיחות של רעילות כליות הייתה גבוהה יותר בחולים עם מספר גבוה של מחזור לימפוציטים ממאירים וטעינת גידול גבוהה (סנטימטר. תסמונת פירוק גידול), ובחולים, בניסויים קליניים שמנוהל במקביל ציספלטין. השילוב של ציספלטין עם rituximab אינו מומלץ. במקרה של שילוב כזה נדרש זהירות רבה וניטור זהיר של חולים לגילוי מוקדם של גידול בקריאטינין בסרום או oliguria.

תגובה כבדה על ידי קרומי עור וריריים . תיארתי תגובה הביעה, לפעמים מלווה במוות, בחיבור עם rituximab (סנטימטר. אמצעי זהירות). תגובות אלה כוללות וענת paraneoplastic (מחלה נדירה, אשר בא לידי הביטוי בחולים עם גידולים ממאירים), תסמונת סטיבנס-ג'ונסון, אטופיק lichenoid, אטופיק vesiculobullous, necrolysis אפידרמיס הרעיל. גילויי בית של תגובות אלו שונות ממקרים נבחרים 1 ל 13 שבועות לאחר מתן rituximab. חולים עם תגובות עור חמורות לא צריכים לקבל עירוי פעם נוסף של rituximab (השבת אבטחה של rituximab בקבוצה זו של חולים הוערכה).

רוב תופעות לוואי החמורות, הנגרם על ידי rituximab, זה כולל: תגובות עירוי, תסמונת פירוק גידול, תגובה מהקרומים הריריים והעור, תגובות של רגישות יתר, הפרעות בקצב לב, stenokardiю, כשל כלייתי. הנפוץ ביותר תגובות עירוי וlymphopenia.

rituksimabom הטיפול היחיד

בטבלה 1 הנתונים שהוצגו על תופעות לוואי, נצפו בחולים, rituximab כטיפול יחיד (N = 356), במהלך מחקר השוואתי שאינו אקראי. רוב החולים שקבלו rituximab במינון 375 מ"ג / מ '² 1 פעם בשבוע ל 4 שבועות. בקרב חולים אלה 39 היו גידולים גדולים (הערך של ≥10 סנטימטר) ו 60 חולים, שקיבל יותר מ 1 במהלך טיפול עם rituximab. תופעות לוואי הבולטת ביותר בעמודה משולבות כ" 3 ו 4 степень קריטריוני тяжести »в соответствии с המכון הלאומי לסרטן נפוץ רעילות.

נתונים על תופעות לוואי, שהתקבל בניסויים קליניים, הם לא יכולים לשמש ישירות להשוואה עם התוצאות של ניסויים קליניים אחרים (tk. מחקרים שונים שבוצעו עם סט של תנאים שונים), כמו גם לחזות את התרחשותם של תופעות לוואי בפרקטיקה רפואית רגילה, בגלל המצב של גורמי מטופל ואחרים עשוי להיות שונה מאלה, ששרר בניסויים הקליניים. עם זאת, מידע על תופעות לוואי, נצפה בניסויים קליניים, יכול לתת מושג על תרומתו היחסית של החומר וגורמים אחרים בפיתוח של תופעות לוואי בתרופות באוכלוסייה.

הטבלה שלהלן מפרטת את תופעות הלוואי, ציין בניסויים קליניים יש לא פחות מ 5% חולים במהלך התקופה 12 חודשים לאחר טיפול rituximab.

תופעות לוואי, נצפה בניסויים קליניים עם rituximab

גורמי סיכון, מערכת יחסים עם תדירות מוגברת של תופעות לוואי. מבוא 8 מינון של rituximab 1 פעם בשבוע הביא לעלייה בשכיחות של תופעות לוואי 3 ו 4 חומרה ל 70% (בהשוואה ל 57% כאשר מנוהלים 4 מינונים). התדירות של תופעות לוואי 3 ו 4 החומרה הייתה דומה בחולים, מחדש טופל עם rituximab, בהשוואה לטיפול ראשוני (58 ו 57% בהתאמה).

חולים עם נטל ג גבוה גידול (גדלים של מרכזים בודדים של ≥10 סנטימטרים קוטר) (N = 39) בהשוואה לחולים עם נגעי גודל <10 סנטימטר (N = 195) הגדיל את התדירות של תופעות לוואי אלה של משמעות קלינית - כאבי בטן, אנמיה, קוצר נשימה, gipotenziya, נויטרופניה.

תגובות עירוי (סנטימטר. גם תגובות עירוי קטלניות ו" אמצעי זהירות "). רוב החולים בעירוי הראשון, תסמונת עירוי מסומנת על ידי חומרה קלה עד בינונית, אשר מורכב בהופעה של חום וצמרמורות / רועד. סימנים נצפים לעתים קרובות אחרים הם עירוי בחילה, גירוד, אנגיואדמה, asthenia, gipotenziya, כאב ראש, סימפונות, גירוי בגרון, נזלת, כוורות, פריחה, הקאות, כאבי שרירים, סחרחורת, יתר לחץ דם. בדרך כלל, התגובות האלה להתרחש בתוך 30-120 דקות לאחר תחילת העירוי הראשון ונעלמות לאחר מתן איטי או קטע של פעילות התרופה והשמירה (כולל. / בתמיסת מלח, difengidramina ואקמול). כאשר מנתחים את הנתונים rituximab 356 חולים, קבל שבועי 1 עירוי על 4 (N = 319) או 8 (N = 37) שבועות, התדירות של תגובות כאלה הייתה גבוהה ביותר במהלך העירוי הראשון והייתה 77%, ובכל עירוי לאחר מכן ירד זה: ל 30% (4-עירוי ינואר) ו 14% (8-עירוי ינואר).

סיבוכי זיהומיות . Rituximab כלה בריכת תאי B ב70-80% מהחולים וירידה ברמות אימונוגלובולינים סרום במספר קטן של חולים; lymphopenia, עם חציון משך 14 ימים (מגוון מ 1 ל 588 ימים). שיעור הזיהומים היה 31%: 19% - זיהומים חיידקיים, 10% - ויראלי, 1% - הפטרייה, 6% - אטיולוגיה לא ידועה (אחוזים אלה אינם מסתכמים, tk. בחולה אחד ניתן להקליט יותר מסוג אחד של זיהום). מקרים חמורים (3-מעלות RD ו-4 של חומרה), אלח דם כולל, התרחש ב 2% חולים.

תופעות לוואי המטולוגיים. בניסויים קליניים בחולים, rituximab, ב 48% לפיתוח cytopenia, כולל. lymphopenia (40%), נויטרופניה (6%), לויקופניה (4%), אנמיה (3%), תרומבוציטופניה (2%). חציון המשך היה lymphopenia 14 ימים (מגוון מ 1 ל 588 ימים), נויטרופניה - 13 ימים (מגוון מ 2 ל 116 ימים). כאשר rituximab מתואר 1 מקרה של אנמיה אפלסטית החולפת (aplasia tolyko эritrotsitarnogo rostka) ו 2 מקרים של אנמיה המוליטית.

חוץ מזה, מספר מוגבל של דיווחים לאחר השיווק של pancytopenia הממושך, hypoplasia מח העצם ונויטרופניה מאוחר (מוגדר כהתרחשות מאוחר יותר 40 ימים לאחר הזריקה האחרונה, rituximab) בחולים עם מחלות דם ממאירות.

אירועים קרדיווסקולריים. תגובות לב וכלי דם מעלות 3 ו -4 של חומרה כוללות ירידה בלחץ דם. תאר נדיר, מקרים קטלניים של אי ספיקת לב עם ההתפתחות של סימפטומים שבועות לאחר התחלת טיפול עם rituximab.

העירוי צריך להיות הופסק במקרה של חמור, הפרעות קצב מסכנות חיים. חולים, מי לפתח הפרעות קצב סימפטומטי, ניטור לב צריך להתבצע בזמן ואחרי העירוי הבא של rituximab. חולים עם הפרעות לב לפני, כולל הפרעות קצב ותעוקת חזה, זה עשוי להיות ביטוי של סימפטומים במהלך טיפול עם rituximab, לכן, הם צריכים להיות במעקב לאורך כל תקופת העירוי ומייד לאחר מכן.

סימפטומים ריאה. בניסויים קליניים, תופעות לוואי ריאות נצפו ב 135 חולים (38%). תופעות הלוואי הנפוצות ביותר כללו מערכת נשימה: שיעול מוגבר, נזלת, סימפונות, קוצר נשימה, דַלֶקֶת הַגַת. כמו בניסויים קליניים, ובפוסט-שיווק תצפיות שהגבילו את מספר ההודעות על obliterans bronchiolitis, האם יש דרך ל 6 חודשים לאחר עירוי rituximab, ומספר מוגבל של דיווחים על דלקת ריאות (כולל דלקת ריאות אינטרסטיציאלית), נוכחות של עד 3 חודשים לאחר עירוי rituximab (חלק מהסיבוכים ריאתי אלה היו קטלניים). חידוש ביטחון או המשך של rituximab בחולים עם דלקת ריאות או obliterans bronchiolitis אינו ידוע.

הפעלה מחדש של הפטיטיס B. זה דיווח מחדש של וירוס צהבת B לפיתוח צהבת המוחלטת של תפקודי, אי ספיקת כבד ומוות בכמה חולים עם ממאירויות המטולוגיות, טופל עם rituximab. רוב החולים קיבלו rituximab בשילוב עם כימותרפיה. חציון הזמן עד לdiagnostsirovaniya צהבת היה כ 4 חודשים לאחר תחילת זריקות וכ rituximab 1 חודש לאחר המנה האחרונה.

חולים בסיכון גבוה לדלקת הכבד B זיהום יש להעריך לפני טיפול עם rituximab לגילוי של הנגיף. דיסקים של צהבת מסוג B יש לבחון בזהירות לסימני זיהום ותסמינים של דלקת כבד פעיל במהלך טיפול עם rituximab, וכמה חודשים אחריה. במקרה של מטופל של rituximab צהבת וכל כימותרפיה במקביל יש לבטל וטיפול המתאים, טיפול אנטי-ויראלי ראשוני כולל. אין מספיק נתונים, הוכחת הבטיחות של חידוש חולי rituximab, שפיתח צהבת עקב הפעלה מחדש של נגיף הפטיטיס B.

תגובות חיסוניות / אוטואימוניות לא רצויות. תגובות כאלה כבר דיווחו, כאובאיטיס, בעצב ראייה בחולים עם דלקת כלי דם מערכתי, תפליט פלאורלי בחולים עם תסמונת זאבת, מחלה סרום עם דלקת מפרקים שpolyarticular וכלי דם עם פריחה.

פחות תופעות לוואי נפוצות שנצפו. בניסויים קליניים, פחות 5% ועוד 1% היו לי חולים נצפו תופעות הלוואי הבאים (קשר סיבתי עם rituximab אינו מותקן) - Ažitaciâ, אנורקסיה, דלקת פרקים, דַלֶקֶת הַלַחמִית, דיכאון, הַפרָעַת הָעִקוּל, עדן, giperkineziya, יתר לחץ דם, gipesteziya, gipoglikemiâ, כאב באתר ההזרקה, נדודי שינה, הפרה של דמעה, חולי, עצבנות, דַלֶקֶת עֲצַבִּים, נוירופתיה, paraesthesia, נמנום, ורטיגו, תת.

Rituximab – שיתוף פעולה

כאשר מנוהלים עם נוגדנים חד שבטיים אחרים לחולים למטרות אבחון, עם נוגדנים נגד חלבוני עכבר, או נוגדני antihimernye, הם עלולים לפתח תגובות תגובת רגישות יתר או אלרגיות.

במינויו של ציקלופוספמיד, דוקסורוביצין, vynkrystynom, פרדניזולון - הגדלת תדירות ההופעה של תופעות רעילות צוין. PM, לדכא hematopoiesis מח עצם, להגביר את הסיכון של myelosuppression.

Rituximab – מנת יתר

אין מקרים של מינון יתר במחקרים קליניים בבני אדם לא נצפו. מינונים עם זאת, אחת מעל 500 מ"ג / מ '² אנחנו לא נחקרו.

מינון ומנהל

B /. התרכיז היה מדולל בעבר עם בקבוק עירוי (חבילה) סטרילי, לא pyrogenic 0,9% תמיסה מימית של נתרן כלורי או 5% פתרון גלוקוז המימי בריכוז של 1-4 מ"ג / מיליליטר; ניתן בעירוי במינון 375 מ"ג / מ '² משטח גוף 1 פעם בשבוע ל 4 שמש; קצב העירוי הראשוני בתקופת הממשל הראשון 50 מ"ג / שעה עם עלייה הדרגתית של 50 כל מ"ג / h 30 מ ' (מהירות המרבית 400 מ"ג / h); בהליכים שלאחר מכן יכול להתחיל במהירות 100 מ"ג / שעה, ולהגדיל אותו ל 100 כל מ"ג / h 30 דקות מקסימום (400 מ"ג / h).

Rituximab – אמצעי זהירות

חליטות אפשריות רק בבית חולים תחת הפיקוח ההדוק של אונקולוג או המטולוג, יש לו ניסיון של טיפול כזה, באותו הזמן מוכן להיות כל מה שאתה צריך להחייאה במלוא. בשל הסיכון של ירידה בלחץ דם מומלץ ביטול הורדת לחץ הדם 12 שעות לפני ובמהלך זמן העירוי. זה צריך להקפיד על העירוי, בלתי מתקבל על הדעת ב/ או ממשל של בולוס בולוס.

כדי למנוע ההתפתחות של "תסמונת שחרור ציטוקינים" במשך 30-60 דקות לפני כל הליך דורש הרגעה: משכך כאבים / מוריד חום (למשל אקמול) והיסטמין (דיפנהידרמין ואחרים.) אמצעים, ובסיכון מוגבר לתגובות אלרגיות - סטרואידים. קל עד מתונה עשויים להיות תגובה בוטל הפחתת המהירות, שניתן להגדיל שוב לאחר היעלמות סימפטומים. ברוב המקרים מטופלים עם תופעות לוואי, לא סכנת חיים, טיפול עם rituximab הצליח להשלים.

תסמונת פירוק גידול. מקרים בודדים של תוצאה קטלנית נצפו בהקשר להתפתחות תסמונת זו בחולים, rituximab poluchavshih. הסיכון לפתח התסמונת היה גבוה יותר בחולים עם מספר רב של מחזורי לימפוציטים מסוג ממאיר (≥25000 תאים / מ"מ²) או עומס גבוה גידול. חולים בסיכון לתסמונת פירוק גידול יש צורך לבצע צעדי מניעה (התבוננות זהירה, לנהל מעקב מעבדה מתאים, כולל. ניטור של תפקוד כליות ומאזן האלקטרוליטים, התפתחות התסמינים תמוגה גידול המהירה - ניהול טיפול תרופתי מתאים, תיקון של הפרעות אלקטרוליט, דיאליזה). במספר מצומצם של מקרים לאחר הקלה של תסמינים שלמים המשיך rituximab בשילוב עם מניעת תסמונת פירוק גידול מהיר.

יש להיזהר (ההיכרות הראשונה - שיעור נמוך יותר של עירוי, התבוננות זהירה) בחולים עם כיסי גודל יחיד יותר ממאירים 10 סנטימטרים קוטר, או מספר ≥25000 תאים / מ"מ במחזור תאים ממאירים³ בשל שיעור מוגבר של תופעות לוואי חמורות. בשל הסיכון הגבוה של חולים "תסמונת שחרור ציטוקינים" עם הדרכה בלתי מוסבר על כישלון ריאות ומינוי אפשרי אור חדירת neoplastic תחת התבוננות זהירה, ורק לאחר הכישלון של טיפולים אחרים. עם התפתחותה של "תסמונת שחרור ציטוקינים" עירוי יש להפסיק באופן מיידי ולהתחיל טיפול סימפטומטי אינטנסיבי.

היזהר למנות חולים עם נויטרופניה (פחות 1500 תאים 1 l) ותרומבוציטופניה (פחות 75000 תאים 1 l); במהלך מעקב שוטף של תא דם היקפי.

חיסון. בטיחות של חיסון עם כל חיסון, במיוחד לחיות חיסוני וירוס, לאחר הטיפול עם rituximab לא נבדק. היכולת לספק מענה הלחות ראשוני או זכירה לכל חיסון לא נחקרה היטב.