Pemetrexed

כאשר ATH:
L01BA04

מאפיין.

הסוכן אנטי-סרטנית, Antimetabolite.

Пеметрексед динатрия гептагидрат — белое или почти белое вещество. משקל מולקולרי 597,49.

תרופתי פעולה.
אנטי-סרטנית.

יישום.

Злокачественная мезотелиома плевры в комбинации с препаратами платины. סרטן ריאות מסוג התאים שאינם קטנה (местно-распространенный или метастатический) в качестве терапии 2 קווים.

התוויות נגד.

רגישות יתר.

הפרעות בתפקוד הכליתי (קריאטינין Cl <45 מיליליטר / דקה), giperʙiliruʙinemija (уровень билирубина более чем в 1,5 раза превышающий ВГН), повышение активности печеночных трансаминаз более чем в 3 раза при отсутствии метастазов в печени или более чем в 5 раз при наличии метастазов в печени (недостаточно данных для оценки эффективности и безопасности применения), ילדות (יעילות ובטיחות לא הוקמו).

Нет исследований применения пеметрекседа у беременных женщин. במקרה של הריון או במהלך ההריון המתוכנן להודיע המטופל של הסיכון הפוטנציאלי לעובר. Пеметрексед может оказывать неблагоприятное воздействие на развитие плода при применении у беременных женщин.

פעולות קטגוריה לגרום FDA - ד. (יש ראיות לסיכון של תופעות לוואי של תרופות על העובר האנושי, שהתקבל במחקר או בפועל, עם זאת, יתרונות הפוטנציאליים, הקשורים לתרופות בהריון, עשוי להצדיק את השימוש בו, למרות הסיכון האפשרי, אם יש צורך בתרופה במצבים מסכן חיים או מחלה קשה, כאשר לא אמורים לשמש סוכנים בטוחים יותר או אינם יעילים.)

Показана фетотоксичность и тератогенность пеметрекседа у мышей при в/в введении в дозах 0,2 מ"ג / קילוגרם (0,6 מ"ג / מ '²) או 5 מ"ג / קילוגרם (15 מ"ג / מ '²) в период с 6-го по 15-й день беременности. Пеметрексед вызывал уродства при развитии плода (неполная оссификация таранной кости и костей черепа) ב 0,2 מ"ג / קילוגרם (על 1/833 рекомендуемой в/в дозы для человека в пересчете на мг/м²) и волчья пасть при 5 מ"ג / קילוגרם (על 1/33 рекомендуемой в/в дозы для человека в пересчете на мг/м²). Эмбриотоксичность характеризовалась повышением эмбриофетальных смертей и снижением величины приплода.

לא ידוע, выделяется ли пеметрексед или его метаболиты с грудным молоком женщин. עם זאת, מאז, что многие ЛС экскретируются в грудное молоко и могут вызывать серьезные побочные реакции у детей, יונק, кормящим матерям рекомендуется прекратить вскармливание при лечении пеметрекседом.

תופעות לוואי, наблюдавшиеся у пациентов со злокачественной мезотелиомой плевры при терапии пеметрекседом/цисплатином при добавлении в терапию в качестве профилактической меры препаратов фолиевой кислоты и витамина В₁₂, מוצגים בטבלה 1. Причинная связь с приемом ЛС не установлена. הטבלה הבאה מציגה תופעות לוואי, которые встречались по крайней мере у 5% חולים, а также наблюдавшиеся с меньшей частотой, но рассматриваемые как важные (כשל כלייתי, זיהום). Наиболее частыми эффектами были гематологическая токсичность, лихорадка и инфекции, стоматит/фарингит, сыпь/десквамация.

תופעות לוואי, отмеченные в клинических исследованиях пеметрекседа
רגיל 0 21 X שווא בבריטניה שווא כוזבות-אף אקס-אף אחד לא MicrosoftInternetExplorer4

רגיל 0 21 X שווא בבריטניה שווא כוזבות-אף אקס-אף אחד לא MicrosoftInternetExplorer4

בטבלה 2 נתונים השוואתיים מוצגים תופעות לוואי (3 ו 4 חומרה) חולים, קבלה ואינו מקבל חומצה פולית וcyanocobalamin.

שולחן 2

שכיחות היחסית של תופעות לוואי חמורות, נצפה בניסויים קליניים
רגיל 0 21 X שווא בבריטניה שווא כוזבות-אף אקס-אף אחד לא MicrosoftInternetExplorer4

רגיל 0 21 X שווא בבריטניה שווא כוזבות-אף אקס-אף אחד לא MicrosoftInternetExplorer4

תופעות לוואי, которые в исследовании встречались чаще у пациентов, дополнительно получавших фолиевую кислоту и витамин В₁₂, были гипертензия (11, 3%), כאבים בחזה (8, 6%) и тромбоз/тромбоэмболия (6, 3%).

חולים מבוגרים 65 лет чаще наблюдались лейкопения, נויטרופניה, תרומבוציטופניה. У пациентов мужского пола чаще (24%), מאשר בנשים (16%) отмечалась сыпь.

שיתוף פעולה.

Нефротоксичные ЛС и/или ЛС, выводящиеся путем почечной тубулярной секреции, могут снизить клиренс пеметрекседа. תוצאות מחקר במבחנה הצג, что пеметрексед не вызывает клинически значимого ингибирования метаболизма ЛС, метаболизирующихся с участием изоферментов CYP3A, CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 цитохромома P450. При одновременном приеме внутрь фолиевой кислоты или в/м введении цианокобаламина фармакокинетика пеметрекседа не изменяется. Цисплатин не влияет на фармакокинетику пеметрекседа. Пеметрексед не изменяет общий клиренс платины. Ацетилсалициловая кислота при приеме в низких или средних дозах (325 מ"ג כל 6 לא) не влияет на фармакокинетику пеметрекседа. Эффект больших доз ацетилсалициловой кислоты на фармакокинетику пеметрекседа неизвестен.

Ежедневный прием ибупрофена (400 מ"ג 4 פעם ביום) снижает клиренс пеметрекседа примерно на 20% (и увеличивает AUC на 20%) у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥80 мл/мин). Эффект бóльших доз ибупрофена на фармакокинетику пеметрекседа неизвестен. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ибупрофена и пеметрекседа при нарушении функции почек легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина — 45–79 мл/мин). Больным с легкой и средней степенью тяжести почечной недостаточности не следует применять НПВС с коротким T_1/2 במהלך 2 дней перед применением пеметрекседа, в день применения и в течение 2 дней после применения. Ввиду отсутствия данных о возможном взаимодействии между пеметрекседом и НПВС с длительным T_1/2, все пациенты, принимающие НПВС, должны прервать лечение НПВС по крайней мере за 5 ימים לפני, в день приема и в течение 2 дней после применения пеметрекседа. Если требуется совместное назначение НПВС, необходим строгий контроль за токсичностью, особенно в отношении миелосупрессии и токсичности со стороны ЖКТ.

מנת יתר.

Имеется несколько случаев передозировки пеметрекседа. סימפטומים: דיכאון מח עצם (נויטרופניה, טרומבוציטופניה ואנמיה), זיהומים משניים הצטרפותן, שלשול, דלקת ב, פריחה בעור.

טיפול: סימפטומטי, כולל. немедленное применение кальция фолината (Лейковорина).

מינון ומנהל.

B / טיפה, במהלך 10 מ '.

При злокачественной мезотелиоме плевры (комбинированное лечение с цисплатином): рекомендованная доза пеметрекседа — 500 מ"ג / מ '² в 1-й день каждого 21-дневного цикла; цисплатин — 75 מ"ג / מ '² в виде 2-часовой в/в инфузии на фоне гидратации через 30 мин после введения пеметрекседа в 1-й день каждого 21-дневного цикла.

При немелкоклеточном раке легкого (טיפול יחיד): рекомендованная доза — 500 מ"ג / מ '² в 1-й день каждого 21-дневного цикла.

Коррекция дозы перед повторными курсами должна основываться на наиболее низком пороге гематологических показателей или на максимальной негематологической токсичности в течение предыдущего цикла лечения. Лечение может быть отсрочено с целью восстановления. По мере восстановления пациентам необходимо продолжить лечение по схеме (в монотерапии или в комбинации с цисплатином): при содержании нейтрофилов <500 תאים / מ"מ³ и минимальном содержании тромбоцитов ≥50000/мм³ הציג 75% מהמנה הקודמת (оба ЛС); при количестве тромбоцитов <50000 תאים / מ"מ³ независимо от минимального содержания нейтрофилов назначают 50% מהמנה הקודמת (оба ЛС). При развитии негематологической токсичности (исключая нейротоксичность) более 3-й степени (за исключением повышения активности печеночных трансаминаз 3-й степени) введение пеметрекседа необходимо отложить до восстановления показателей, соответствующих уровню до начала лечения. Далее терапию продолжают по схеме: любая токсичность 3-й степени (за исключением повышения активности печеночных трансаминаз 3-й степени) или 4-й степени за исключением воспаления слизистой оболочки — 75% מהמנה הקודמת (оба ЛС); שלשול, требующая госпитализации (независимо от степени) или диарея 3-й или 4-й степени — 75% מהמנה הקודמת (оба ЛС); воспаление слизистой оболочки 3-й или 4-й степени — 50% от предыдущей дозы для пеметрекседа и 100% от предыдущей дозы для цисплатина. В случае развития нейротоксичности коррекцию дозы пеметрекседа и цисплатина проводят по схеме: 0–1-я степень токсичности — 100% מהמנה הקודמת (оба ЛС); 2-я степень токсичности — 100% от предыдущей дозы для пеметрекседа и 50% от предыдущей дозы для цисплатина. Лечение отменяют, если отмечается нейротоксичность 3-й или 4-й степени, а также гематологическая и негематологическая токсичность 3-й или 4-й степени после двух снижений доз (за исключением повышения активности печеночных трансаминаз 3-й степени) и немедленно отменяют при наличии нейротоксичности 3-й или 4-й степени.

אמצעי זהירות.

Пеметрексед должен назначаться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых ЛС.

Режим премедикации

Необходимость приема фолата и цианокобаламина. Для уменьшения токсичности пеметрекседа пациент должен получать препараты фолиевой кислоты и витамин В₁₂ — в качестве профилактической меры для снижения связанной с лечением гематологической и гастроинтестинальной токсичности. Препараты фолиевой кислоты или поливитамины, содержащие суточную дозу фолиевой кислоты (350–1000 мкг, ממוצע 400 ז), необходимо принимать как минимум 5 дней перед первым введением пеметрекседа. Прием фолиевой кислоты должен продолжаться во время всего цикла лечения и в течение 21 дня после последнего введения пеметрекседа. Также необходимо однократно ввести цианокобаламин в дозе 1000 мкг в/м в период 7 дней перед первым введением пеметрекседа и через каждые 3 цикла после начала лечения. Последующие введения цианокобаламина в той же дозе могут проводиться в день введения пеметрекседа. В клинических исследованиях сообщалось о том, что при предварительном приеме фолиевой кислоты и витамина В₁₂ отмечалась меньшая токсичность в целом, снижение гематологической токсичности 3/4 степени и негематологической токсичности, כולל. נויטרופניה, фебрильной нейтропении и инфекции с нейтропенией 3/4 מעלות.

סטרואידים. חולים, получавших лечение пеметрекседом и не применявших предварительно кортикостероиды, более часто отмечалась кожная сыпь. בתכנית ניסויים קלינית, что назначение дексаметазона (или аналога) בפנים המינון 4 מ"ג 2 раза в сутки за 1 день до начала лечения пеметрекседом, в день введения и в последующий день после введения пеметрекседа снижает частоту и выраженность кожных реакций.

הפרעות בתפקוד הכליתי. У пациентов с нарушением функции почек при клиренсе креатинина ≥45 мл/мин коррекции режима дозирования не требуется. При клиренсе креатинина <45 мл/мин применение не рекомендуется ввиду недостаточности данных по использованию пеметрекседа у этой группы пациентов.

Один пациент с тяжелой почечной недостаточностью (פינוי קריאטינין 19 מיליליטר / דקה), который не получал фолиевую кислоту и цианокобаламин, умер из-за лекарственно-обусловленной токсичности после введения пеметрекседа.

Супрессия костного мозга. Пеметрексед может вызывать угнетение функции костного мозга, проявляющееся нейтропенией, тромбоцитопенией и анемией (סנטימטר. "תופעות לוואי"). Миелосупрессия обычно является дозозависимой. Снижение дозы при повторных курсах следует проводить с учетом снижения абсолютного числа нейтрофилов, при подсчете числа тромбоцитов и анализе максимальной негематологической токсичности в предыдущем цикле (סנטימטר. «Способ применения и дозы»).

Лабораторный мониторинг. Перед началом применения препарата абсолютное количество нейтрофилов должно составлять ≥1500 клеток/мм³, тромбоцитов — ≥100000 клеток/мм³. Перед каждым введением пеметрекседа необходимо проводить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов.

Для оценки функции почек и печени необходимо периодически проводить биохимический анализ крови.