מנגנון הפעולה של תרופות

ברוב המוחלט של המקרים, לחומר מרפא (ליגנד) הייתה לו השפעה, עליו לעמוד ברכיבים ספציפיים בגופני קולטני היעד, מבנים מולקולריים, מייצג חלבון, פחות נפוצות חומצות גרעין, שומנים או תצורות אחרות, הממוקם בתוך או על פני תאים, איתו הוא מתקשר, השקת שרשרת תהליכים ביוכימיים ופיזיקו-כימיים, מה שמוביל לאפקט מסוים.

ישנם שני סוגים של קולטני קרום - תעלות יונים וקולטנים, הקשורה לחלבון G. לדוגמה, אדטילכולין ותרופות דומות מאופיינות בתעלת נתרן. אצטילכולין מקיים אינטראקציה עם חלבון תעלה, וגורם לשינויים בקונפורמציה, התורמים לפתיחת התעלה וחדירת יוני נתרן לתא. תהליך זה עומד בבסיס התרגשות עצבנית.. חלק מהתרופות, אינטראקציה עם חלבון תעלת הנתרן, למנוע את פתיחתו, ובכך חוסם את העברת גירוי העצבים.

מה שמכונה חלבון G מחובר לחלק הפנימי של קרום הפלזמה של התאים, המספק סנכרון של תהליך האינטראקציה בין חומר התרופה עם הפעלה בו זמנית של חלבוני המטרה התאים התאים. כפי שמוצג בתמונה, מולקולת התרופה מקיימת אינטראקציה עם הקולטן (P) על המשטח החיצוני של הממברנה, הגורם לשינויים קונפורמטיביים בחלבון הקולטן. בשל כך, חלבון ה- G משנה את המבנה המרחבי שלו, נודדת במישור הקרום לאנזימים, שאינם פעילים בתא. אינטראקציה של חלבון G עם אנזימים (T) גורם להפעלתם (LV / R / T). נוראפינפרין, דופמין וליגנדים אחרים מקיימים אינטראקציה ספציפית עם קולטנים, הקשורה לחלבון G. צריך להירשם, כי אצטילכולין יכול לתקשר לא רק עם חלבון תעלה, אבל גם עם קולטנים, הקשורה לחלבון G.

כדי להתרחש האינטראקציה בין הליגנד לבריוספטור, כך שהם יהיו מחמיאים, כלומר, ביניהם חייבת להיות זיקה מסוימת, או זיקה (התאמת גודל, תצורה מרחבית, נוכחותם של מטענים הפוכים וט. ד.). לדוגמה, מטען חיובי של ליגנד אקסוגני חייב להתאים למטען שלילי של הקולטן, ורדיקלים לא-קוטביים של חומר יכולים להיקשר לאתרי קולטנים הידרופוביים.

בין התכונות הפיזיקו-כימיות של תרופות, המשפיעים על האינטראקציה שלהם עם קולטנים, כדאי להדגיש את גודל המולקולה, תלוי באיזה חומר יכול לקיים אינטראקציה עם כל הקולטן או עם הרכיב שלו. הקינטיקה של חדירתו דרך ממברנות ביולוגיות תלויה גם בגודל מולקולת התרופה. בדרך כלל, ככל שגודל המולקולה גדל, גמישותו ואפשרות להיווצרות קשרים של ואן דר וואלס עם בן זוג מקרומולקולרי. חוץ מזה, הסטריאו-כימיה של מולקולת תרופתית חשובה. מ, באיזו צורה איזומרית הוא החומר התרופתי, הפעילות הפרמקולוגית שלו תלויה. ואתה צריך לזכור: הקונפורמציה של מולקולת הקולטן נוקשה יותר, ההבדל חזק יותר בפעולה של סטריאו-איזומרים.

האינטראקציה בין החומר התרופתי לקולטן נובעת מקשרים בין-מולקולריים. ראשית, החומר נמשך לקולטן על ידי כוחות אלקטרוסטטיים., ובנוכחות השלמה זה יוצר קשרים עם הקולט באמצעות אינטראקציות פיזיות-כימיות (מאפיין תרופות, המופרשים מהגוף בצורה ללא שינוי או ללא שינוי) או אינטראקציות כימיות (הגלום בתרכובות, העוברים טרנספורמציות כימיות בגוף). כוחות הוואן דר-ואלס החלשים ביותר לוקחים חלק בקביעת הספציפיות של האינטראקציה של חומר תרופתי עם מערכות תגוביות ביוכימיות.. קשרי מימן מעורבים בתהליכי הכרה וקיבוע של חומר (ליגנד) לביולוגיות. קשרים יוניים מתעוררים במקרים אלה, כאשר התרופות מכילות קבוצה קטיונית או אניונית, ומבנים מנוגדים נמצאים בקולטנים. לעיתים קרובות נוצרים קשרים יוניים בשלבים הראשונים של התגובה הפרמקולוגית בין חומרים לקולטנים.. במקרים כאלה השפעת התרופה היא הפיכה.. יצירת קשרים קוולנטיים קואורדינטיים חשובה.. בהשתתפותם, אינטראקציות של סוכני אלקילינג עם תמציות ביולוגיות, כמו גם תרופות ותרופות נוגדות תרופות עם מתכות ביצירת מתחמי צ'לטים יציבים, למשל, יוניטיול עם ארסן או טטצין-סידן עם עופרת. הפעולה של חומרים כאלה היא בלתי הפיכה..

חוץ מזה, יש אינטראקציה הידרופובית. אם כי האנרגיה של קשריו קטנה, האינטראקציה בין מספר רב של שרשראות אליפטיות ארוכות מובילה להופעתן של מערכות יציבות. אינטראקציות הידרופוביות ממלאות תפקיד בייצוב התאמות ביופולימרים והיווצרות קרומים ביולוגיים..

שאריות חומצות אמינו במולקולת קולטן חלבון מכילות קבוצות קוטביות ולא קוטביות, הקובעים את היווצרותם של קשרים קוטביים ולא קוטביים בינם לבין חומרים רפואיים. קבוצות קוטביות (-הו, -NH, COO-, -נ₃ח, = O) לספק חינוך, בעיקר, קשרים יוניים ומימן. קבוצות לא קוטביות (מימן, מתיל, רדיקלים מחזוריים וכו '.) יוצרים קשרים הידרופוביים עם תרופות בעלות משקל מולקולרי נמוך.

כך, האינטראקציה של תרופות עם קולטנים ספציפיים עשויה לנבוע מקשרים כימיים שונים, כוח לא אחיד. אז, חוזק משוער של חומרים curariform עם קולטנים כולינרגיים אלקטרוסטטיים (יונית) אינטראקציה היא 5 kcal / mol, יון דיפול - 2-5 kcal / mol, דיפול-דיפול - 1-3 kcal / mol, קשרי מימן - 2-5 kcal / mol, קשרי ואן דר וואלס - 0,5 kcal / mol, קשרים הידרופוביים - 0,7 kcal על CH אחד₂-הקבוצה. הירידה בעוצמת הקשר תלויה במרחק בין האטומים לאינטראקציה אלקטרוסטטית היא r^-2, יון דיפול - r^-3, דיפול-דיפול - r^-4, קשרי מימן - r^-4, אג"ח של ואן דר וואלס - ר^-7. סוג זה של תקשורת עשוי להיות שבור., מה שמבטיח את הפיכת פעולת התרופות. חזקים יותר הם קשרים קוולנטיים, המספקים השפעה ארוכה ולעתים בלתי הפיכה של חומרים, למשל, אלקילינג תרופות נגד נוגדנים. מרבית התרופות נקשרות באופן הפיך לקולטנים. בי, בדרך כלל, אופי הקשר מורכב מאוד: זה יכול להיות יוני בו זמנית, דיפול-דיפול, ואן דר וואלס, הידרופובי וסוגים אחרים של תקשורת, אשר נקבע ברובו על ידי השלמת החומר והקולטן, בהתאמה, מידת ההתקרבות שלהם זה לזה.

חוזק הקשר של חומר לקולטנים מסומן על ידי המונח "זיקה".. חומרים, פועל על אותם קולטנים, עשויה להיות מידה שונה של זיקה אליהם. במקרה זה, חומרים בעלי זיקה גבוהה יותר יכולים לעקוף חומרים בעלי זיקה נמוכה יותר מהתרכובת עם קולטנים. לקביעת מצב שיווי המשקל בין הקולטנים ה"כבושים " (DR), קולטנים בחינם וכאלה בחינם (ד) משתמשים בקבוע הדיסוציאציה (ק_ד), אשר נקבע על ידי הנוסחה הבאה:

ק_ד=[ד]*[ר]/[ DR]

לוגריתם שלילי של ק_ד (יחסי ציבור_ד) הוא אינדיקטור לזיקה. PD משמש לרוב לאפיון זיקה.₂, לא. זה. לוגריתם שלילי של EC₅₀, (ריכוז חומר, בו זה גורם להשפעה, רכיב 50% מההשפעה המרבית).

מגוון קשרים כימיים של אינטראקציה וכוחם הלא שוויוני, או הזיקה בין ליגנדים לקולטני הרוח בגלל המבנה המורכב של תרופות, המכיל רדיקלים בעלי תגובתיות שונה ובעלי צורת בתפזורת רב ממדית, כמו גם המורכבות של תהליכי האינטראקציה, לעיתים קרובות ממשיך בכמה שלבים (שלבים): היווצרות מורכבות של קולטני תרופות; קיבוץ אינטרמולקולרי; דיסוציאציה מורכבת.

כך, רק חומרים בעלי זיקה בולטת לביו-קולטור יכולים לגרום להשפעה פרמקולוגית. חומרת ההשפעה תלויה בריכוז התרופה ובמספר הקולטנים הכולל.

אם לחומרים יש פעילות פנימית מספקת, הם נקראים אגוניסטים. באמצעות פעילות פנימית מובן היכולת של אגוניסטים לגרום להשפעה ביולוגית על ידי שינוי קונפורמציה של קולטנים, לא. זה. היכולת של הליגנד להפעיל את הקולטן. תופעה זו נחשבת כזיקה של מתחם הקולטנים לאגוניסט לטרנזיסטור, הפיכת אותות חיצוניים לפנים נקראה התמרה. העברת תהליכים תאיים עומדת בבסיס תהליכים אלה., כמו התכווצות של סיבי שרירים, חלוקת תא, ריבוי, בידול וכו '. זה עתה הוקם, מה להרבה חומרים (הורמונים, פפטידים ביו-אקטיביים, נוקליאוטידים, סטרואידים, רגולטורים ביולוגיים במשקל מולקולרי נמוך וכו '.) לתא יש קולטנים ספציפיים. כתוצאה מהאינטראקציה של חומרים אלה עם קולטנים ספציפיים אלה נוצרים שליחים משניים (מתווכים), שמעוררים מפל של תגובות ביוכימיות.

יש מושג של "אגוניסטים חלקיים"- חומרים רפואיים, ש, קשירה לקולטנים, לא נותנים אפקט מקסימלי. תופעה בלתי מובנת זו נובעת כביכול מחוסר שלמות (לסר) התלות של הזיקה של מתחם הקולטנים לתרופות לטרנזיסטור. לדוגמה, הנלורפין הקולטני לאופיאטי חלקי פועל באופן דומה לאגוניסט המלא של הקולטנים האלה מורפין., אם כי חלש יותר מהקודם. במקביל, כשמשתמשים יחד, נלורפין מחליש או מבטל את ההשפעות של מורפיום; באופן מיוחד, ההשפעה המעכבת של מורפין על הנשימה מבוטלת. איזופרנלין הוא אגוניסט אמיתי, ופרנלטרול הוא אגוניסט חלקי לקולטנים β-אדרנרגיים. על פי תורת הקולטנים, אגוניסט אמיתי יכול לגרום לתגובה מרבית, אפילו אם זה מתקשר רק עם חלק מהקולטנים.

לקולטנים ספציפיים עשויים להיות אותם אתרי קשירה זהים או שונים לאגוניסטים ואנטגוניסטים. אפשר לקיים אתרים מחייבים שונים לאגוניסטים שונים.. במקרה הזה, כאשר לאגוניסט ולאנטגוניסט יש אותם אתרי קשירה וההשפעה החוסמת של האנטגוניסט על הקולטן מבוטלת לחלוטין עם הגדלת הריכוז של האגוניסט (מושגת אפקט אגוניסטי מקסימאלי), הקשר בין אנטגוניסט לאגוניסט מיועד כאנטגוניזם תחרותי. אם אתרי הכריכה לאגוניסט ואנטגוניסט שונים, ואז היחסים ביניהם מוגדרים כאנטגוניזם לא תחרותי. הרשות משמשת לרוב לאפיון אנטגוניסטים.₂ (לוגריתם שלילי של הריכוז הטוחן של האנטגוניסט, כדי להשיג את האפקט הסטנדרטי של האגוניסט, יש להכפיל את ריכוזו).

בתנאים של אורגניזם שלם, אגוניסטים ואנטגוניסטים גורמים לשינויים בתפקודים פיזיולוגיים מסוימים. הפעולה של אנטגוניסטים נקבעת על ידי, שהם מעכבים את ההשפעות על קולטנים ספציפיים של הליגנדים הטבעיים המתאימים (למשל, אנטרוניסט אטרופין של קולטני M-cholinergic מעכב את פעולתו של אגוניסט האצטילכולין שלהם). שינויים, הקשורים ישירות לאינטראקציה של חומרים עם קולטנים ספציפיים, המונח "תגובה פרמקולוגית ראשונית", שיכולה להיות תחילתה של סדרת תגובות, מה שמוביל לגירוי או לעיכוב של פונקציות פיזיולוגיות מסוימות ".

שינויים בתפקודים של איברים או מערכות (למשל, שינויים בכוח ובדופק, טונוס של שרירים חלקים של איברים פנימיים, הפרשת בלוטות, BP ואחרים.), הנגרמת על ידי תרופות, מסומן כ השפעות פרמקולוגיות של חומר זה. אז, עבור גליקוזידים לבביים, התגובה הפרמקולוגית העיקרית היא עיכוב פעילות התחבורה Na +, יסודות K-ATP של סיבי שריר הלב, הנחשב לקולטן ספציפי אפשרי לגליקוזידים לבביים. בהקשר זה, הפרעה של כניסת K + לסיבי שריר והיציאה מסיבי Na +., התוכן של Ca2 + בציטופלזמה עולה, המקדם את האינטראקציה של אקטין ומיוזין. התוצאה של שינויים אלה היא עלייה בדופק, מהי ההשפעה הפרמקולוגית העיקרית של גליקוזידים לבביים.

חשיפה ממושכת של קולטנים ספציפיים לאגוניסטים מלווה לרוב בירידה ברגישות שלהם.. האחרון עשוי להיות קשור לשינוי בקולטנים., צמצום מספרם (צפיפות) או הפרעה בתהליכים, העוקבים אחר גירוי הקולטנים. במקביל, ההשפעות הפרמקולוגיות של אגוניסטים נעשות פחות בולטות.

כך, ההשפעות הפרמקולוגיות של מרבית התרופות קשורות להשפעותיהם על הקולטנים הספציפיים המתאימים.

חומרים בעלי זיקה גבוהה לביור קולטנים ופעילות פנימית נמוכה נקראים אנטגוניסטים., או חוסמים, מאז שהם, מבלי לגרום לשינויים בתצורת הביורוספטור, לעכב את האינטראקציה של ליגנדים אגוניסטים אנדוגניים ו / או אקסוגניים איתו. ישנם גם מה שמכונה "קולטני משנה או אילם, עמה נקשרים חומרים רפואיים, אך אין להם השפעה פרמקולוגית. קולטנים "שקטים" כאלה קיימים לרוב בחלבונים ובפלסמת הדם (אבל ניתן למצוא ברקמות). חיבור עם קולטנים "אילמים" מוביל לירידה בריכוז החומר התרופתי החופשי, ולכן להפחתת האפקט הטיפולי.

תיאוריות מודרניות רבות, הסבר על המנגנון של אינטראקציה ליגנד-קולטן, מצב הקולטנים עצמם, חוסר מידתיות בין מספר הקולטנים הכבושים לתגובה הסופית, שינוי ביעילות העברת האות ובקיומם של קולטני מילואים ואגוניסטים חלקיים, ו- t. ד. היוו את הבסיס לרעיונות לגבי מנגנון הפעולה של נציגי קבוצות תרופות שונות. אינטראקציות אלה מחולקות לאינטראקציות קולטנים ואינטראקציות כימיות..

מנגנון האינטראקציה של תרופות עם ביו-קולטור ניתן לייצג בתרשים הבא: כל ליגנד (חומר תרופתי או מצע פיזיולוגי) נקשרת לאתר ספציפי בקולטן ספציפי. קולטנים מופעלים מווסתים באופן ישיר או עקיף שטף יונים. (1) ו / או תהליכים תוך-תאיים אחרים (הפרשה או כיווץ שרירים) או מפעיל את מערכת החלבון המחייב את הגואנין נוקלאוטיד (חלבון G), מה, בתמורה, משפר את ההפעלה של מערכת מתווך האנזים השני. כמה מתווכים שניים שונים מתפקדים בציטופלזמה, הפעלת חלבוני יעד שונים, למשל חלבון- קינאז. האחרונים פועלים על מצעים ספציפיים ומתווכים את ההשפעה הפרמקולוגית.

מהתיאור המוצג זה נראה, שפעולת התרופות מתבצעת על ידי המנגנונים הבאים:

• פונקציות פיזיולוגיות של רקמות (למשל, התכווצות, הפרשה) ניתן לווסת על ידי מספר קולטנים, ולכן, וליגנדים שונים;
• יכולים להיות מספר שלבי ביניים בין אינטראקציה של חומר תרופתי עם קולטן לתגובה של רקמה או איבר, בפרט, הפעלת מערכות מתווך שני הקשור לקולטנים;
• יעילות המנגנון, אחראי על רצף התגובה, כמו כן צפיפות הקולטן יכולה להשתנות מרקמה לרקמה.

ההשפעה הטיפולית של תרופות מסוימות נובעת ישירות מהן (לא קשור לקולטנים ספציפיים) אינטראקציה כימית עם תרכובות אנדוגניות או מנגנונים אחרים של אינטראקציה (osmolality, ספיחה). אז עבור משתן אוסמוטי - מניטול, אוריאה - אין קולטנים ספציפיים. חומרים אלה מגבירים את הלחץ האוסמוטי בצינורות הכליות, כתוצאה מכך, הספיגה המחודשת של מים מופרעת והגזים מתרבים. פעולת החומרים הסופגים אינה קשורה לקולטנים ספציפיים., משתנים המרכיבים חומצה.

נוגדי חומצה (למשל, הידרוקסיד אלומיניום או מגנזיום) מגיבים עם חומצה הידרוכלורית ויוצרים מוצרים בעלי תכונות חומציות קלות. סוכני צ'לטציה, יצירת קשר עם מתכות מסוימות, יוצרים קומפלקסים כימיים לא פעילים.

עם העמקת הידע אודות מבנה הקולטנים ומנגנון האינטראקציה הפרמקודינמית האפשרית של תרופות ברמה התאית, התאפשר ליצור אותן בכוונה., וכן הסבר, מדוע לתרופות יכולה להיות השפעה דומה, נבדלים זה מזה, במבט ראשון, המבנה שלה. דוגמא לתופעה כזו היא אסטרדיול והטרנסיסומר של דיהילסטילבסטרול, אנלוגיה סינתטית של איבר המין הנשי. המולקולות המבניות שלהם שונות, אך מכילים קבוצות הידרוקסי פונקציונליות עם אותם מאפיינים וגדלים זהים, ממוקם באופן דומה ומכוון בחלל, שבגללו המולקולות של חומרים אלה יכולים לתקשר עם אותו קולטן ולהשפעה פרמקולוגית דומה.

דרכים, באמצעותה חומרים רפואיים גורמים להשפעות פרמקולוגיות מסוימות, שמכונה המונח "מנגנוני פעולה". מושג זה משמש כדי להסביר את השפעות התרופות על המולקולרית, רמות איברים ומערכת. לדוגמה, מנגנון הפעולה של חומרים אנטיכולינסטראז ברמה המולקולרית מופחת למצור של אצטילכולינסטרז על ידי אינטראקציה עם מרכזי האוניון והאסטרז שלו.. באותו הזמן, הסבר על מנגנון ההשפעה ההיפוטטיבית של תרופות אנטיכולינסטראז, מצביעים על ברדיקרדיה והשתלת דם כגורם לתופעה זו, לא. זה. שקול את המנגנון של השפעה זו ברמת האיבר.

מחקרים על מנגנוני הפעולה של תרופות נמשכים, יתר על כן, הרעיון של מנגנון הפעולה של חומר תרופתי ככל שמתקבל נתונים חדשים אינו יכול רק להיות מפורט יותר, אך גם משתנים באופן משמעותי.