Imatinib

כאשר ATH:
L01XX28

מאפיין.

הסוכן אנטי-סרטנית, ингибитор протеинтирозинкиназы (Bcr-Abl тирозинкиназы) — аномального фермента, продуцируемого филадельфийской хромосомой при хроническом לוקמיה מיאלואידית.

Иматиниба мезилат — белый или почти белый с коричневатым или желтоватым оттенком кристаллический порошок. Растворим в водных буферных растворах при pH≤5,5; растворим очень незначительно или нерастворим в нейтральных/щелочных водных растворах. Растворимость в неводных растворителях варьирует от неограниченной до очень незначительной в диметилсульфоксиде, מתנול ואתנול; нерастворим в n-октаноле, ацетоне и ацетонитриле. משקל מולקולרי 589,7.

פעולה תרופתית.
אנטי-סרטנית.

יישום.

לוקמיה מיאלואידית כרונית (משבר blastnыy, фаза обострения и хроническая фаза) при неудаче предшествующего лечения интерфероном альфа.

גיל ל 18 שנים (בטיחות ויעילות לא נקבעו).

ניתן לתת לנשים בהריון רק אם, אם את היתרונות של טיפול עולים על הסיכון הפוטנציאלי לעובר (адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводили). במקרה של הריון או במהלך ההריון המתוכנן להודיע המטופל של הסיכון הפוטנציאלי לעובר. Женщинам детородного возраста во время терапии необходимо использовать эффективные методы контрацепции.

פעולות קטגוריה לגרום FDA - ד. (יש ראיות לסיכון של תופעות לוואי של תרופות על העובר האנושי, שהתקבל במחקר או בפועל, עם זאת, יתרונות הפוטנציאליים, הקשורים לתרופות בהריון, עשוי להצדיק את השימוש בו, למרות הסיכון האפשרי, אם יש צורך בתרופה במצבים מסכן חיים או מחלה קשה, כאשר לא אמורים לשמש סוכנים בטוחים יותר או אינם יעילים.)

Иматиниба мезилат оказывает тератогенное действие у крыс при дозах ≥100 мг/кг (примерно эквивалентно максимальной клинической дозе 800 מ"ג / יום, בהתבסס על שטח גוף). Тератогенные эффекты включали следующие: экзенцефалия или энцефалоцеле, отсутствие/уменьшение фронтальных и отсутствие париетальных костей. У самок крыс при дозах ≥45 мг/кг (על 1/2 МРДЧ — 800 מ"ג / יום, בהתבסס על שטח גוף) также наблюдались значительные постимплантационные потери (либо ранняя резорбция плода, либо мертворождение), рождение нежизнеспособных детенышей, ранняя смерть детенышей, в период 0–4 день после родов. במינונים מעל 100 мг/кг фетальные потери были отмечены у всех животных, тогда как при дозах <30 מ"ג / קילוגרם (על 1/3 МРДЧ — 800 מ"ג / יום) они не наблюдались.

Самки и самцы крыс были подвергнуты воздействию иматиниба мезилата в дозе 45 мг/кг в период внутриутробного развития, начиная с 6-го дня беременности и до окончания периода лактации. Затем эти животные не получали иматиниб около 2 חודשים. У этих крыс была снижена масса тела при рождении и до окончания наблюдений. Хотя нарушений фертильности у животных не наблюдалось, отмечались фетальные потери после спаривания этих самцов и самок.

В экспериментах на животных показано, что иматиниба мезилат и его метаболиты проникают в грудное молоко крыс. אז, при введении лактирующим самкам крыс в дозе 100 мг/кг иматиниб и его метаболиты экстенсивно экскретировались в грудное молоко. Концентрация в молоке была примерно в 3 גבוה פי, מאשר בפלזמה. הוקם, מה בנוגע 1,5% материнской дозы экскретировалось в молоко, что эквивалентно дозе для младенца, של שוויון 30% материнской дозы, בהתבסס על שטח גוף. לא ידוע, выделяется ли иматиниба мезилат и/или его метаболиты с грудным молоком у женщин. Однако с учетом возможности развития потенциально серьезных побочных реакций у ребенка в случае попадания ЛС в организм, иматиниба мезилат не следует назначать кормящим матерям.

У пациентов с хроническим миелолейкозом в большинстве случаев наблюдались побочные эффекты от легкой до умеренной степени выраженности. Однако отмена иматиниба мезилата в связи с развитием нежелательных эффектов, связанных с приемом ЛС, была проведена у 4% пациентов с хронической фазой заболевания, ב 5% пациентов в фазе обострения и у 5% больных при бластном кризе.

תופעות לוואי הנפוצות ביותר, связанными с терапией иматинибом, были отеки, בחילה והקאות, עווית כאבי שרירים ושרירים, שלשול, פריחה. Периферические отеки отмечались преимущественно в периорбитальной области и на нижних конечностях, они проходили при терапии диуретиками или при уменьшении дозы иматиниба мезилата. Выраженные периферические отеки наблюдались с частотой 0,9–6%. תופעות לוואי, связанные с задержкой жидкости, включая плевральный выпот, מיימת, отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них, были дозозависимыми, более часто отмечались в исследованиях при бластном кризе и в фазе обострения (у пациентов в этих исследованиях доза составляла 600 מ"ג / יום), и у пожилых пациентов. Эти неблагоприятные эффекты также обычно устранялись после прекращения приема ЛС, при приеме диуретиков. Однако в некоторых случаях эти осложнения могут быть серьезными или угрожающими жизни. Зафиксирован один случай летального исхода у пациента с бластным кризом и появлением плеврального выпота, застойной сердечной недостаточности и почечной недостаточности.

הטבלה הבאה מציגה תופעות לוואי, отмеченные в клинических испытаниях у пациентов, получавших иматиниба мезилат, и наблюдавшиеся у ≥10% пациентов.

תופעות לוואי, наблюдавшиеся при проведении клинических испытаний у пациентов с хроническим лимфолейкозом

* תופעות אחרות, связанные с задержкой жидкости, включают плевральный выпот, מיימת, בצקת ריאות, השתפכות קרום הלב, распространенный отек подкожной клетчатки (анасарка), отягощенные отеки, неспецифическую задержку жидкости

Гематологическая токсичность. Цитопения, нейтропения и тромбоцитопения постоянно наблюдались во всех исследованиях, с большей частотой — при назначении в высоких (≥750 мг) מינונים (исследование Фазы I). Однако развитие цитопении у пациентов с ХМЛ зависело также от стадии заболевания. У пациентов с недавно диагностированным ХМЛ цитопения наблюдалась менее часто, יותר חולים אחרים. Частота нейтропении 3–4 степени (3 מידת: число нейтрофилов ≥0,5–1,0·10⁹/l, 4 מידת: число нейтрофилов <0,5·10⁹/l) ותרומבוציטופניה (3 מידת: число тромбоцитов ≥10–50·10⁹/l, 4 מידת: מספר טסיות הדם <10·10⁹/l) была в 2–3 раза выше при бластном кризе и в фазе обострения по сравнению с хронической фазой ХМЛ. Медиана продолжительности эпизодов нейтропении и тромбоцитопении варьировала от 2 ל 3 нед и от 3 ל 4 нед соответственно. הפחתת מינון, либо временное прекращение лечения приводили к уменьшению проявлений гематотоксичности.

Gepatotoksichnostь. Выраженное повышение уровня трансаминаз или билирубина наблюдалось в 3–6% случаев и обычно контролировалось снижением дозы или временным прекращением лечения (медиана продолжительности таких эпизодов была около 1 שמש). Лечение было отменено в связи с изменением лабораторных показателей функции печени менее чем у 1% חולים. Однако зафиксирован один случай летального исхода — один больной в фазе обострения, принимавший регулярно парацетамол в связи с лихорадкой, умер от острой печеночной недостаточности.

Побочные эффекты у детей. תופעות לוואי, наблюдавшиеся у 39 ילדים, получавших иматиниба мезилат, были аналогичны зафиксированным у взрослых пациентов, за исключением костно-мышечных болей, наблюдавшихся реже (20,5%); также не было отмечено периферических отеков.

Побочные эффекты в других популяциях пациентов. У больных ≥65 лет, не было отличий в частоте и выраженности неблагоприятных эффектов, за исключением отеков, которые наблюдались более часто. У женщин чаще наблюдалась нейтропения, а также периферические отеки, כאב ראש, בחילה, צְמַרמוֹרֶת, הקאות, פריחה, עייפות. Не было обнаружено расовых различий, но выборка была очень небольшой.

שיתוף פעולה.

Иматиниб повышает концентрацию субстратов изоферментов CYP3A4 (включая триазолобензодиазепины, БКК дигидропиридинового ряда, некоторые ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, כולל. סימבסטטין, ציקלוספורין, pimozid), CYP2C9 (варфарин и др.), CYP2D6, CYP3A5.

מעכבי Izofermenta CYP3A4 (כולל. ketoconazole, itraconazole, אריתרומיצין, clarithromycin) увеличивают концентрацию иматиниба в плазме. מציג, что у здоровых добровольцев при совместном приеме иматиниба и однократной дозы кетоконазола значения C_{מקסימום} и AUC увеличивались на 26 ו 40% בהתאמה. CYP3A4 изофермента Индукторы (כולל. פניטואין, Dexamethasone, קרבמזפין, ריפאמפיצין, phenobarbital) снижают концентрацию иматиниба в плазме.

מחקרים במבחנה מופעים, что иматиниб ингибирует активность изофермента CYP2D6 цитохрома Р450 в тех же концентрациях, в которых он оказывает действие на активность CYP3A4. В связи с этим возможно усиление системного воздействия препаратов-субстратов CYP2D6 при совместном применении с иматинибом; специальных исследований не проведено, יש להיזהר.

במבחנה иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию парацетамола (ק_אני=58,5 мкМ) при терапевтических уровнях. Системное воздействие парацетамола при совместном применении с иматинибом может возрастать; специальных исследований не проведено, יש להיזהר.

מנת יתר.

Опыт применения иматиниба в дозах свыше 800 мг ограничен. В случае передозировки необходимо наблюдение за пациентом и проведение соответствующей симптоматической терапии.

Имеется сообщение о повышении уровня сывороточного креатинина (חומרה 1), развитии асцита и повышении уровня печеночных трансаминаз (חומרה 2), повышении уровня билирубина (חומרה 3) у пациента с миелоидным бластным кризом, получавшего иматиниб в дозе 1200 מ"ג ל 6 ימים. Терапия была временно приостановлена и все эти показатели полностью вернулись к исходным значениям в течение 1 שמש. Лечение было возобновлено в ежедневной дозе 400 מ"ג, при этом повторного повышения этих показателей не отмечалось.

Также имеется сообщение о развитии сильных мышечных судорог после приема иматиниба в дозе 1600 מ"ג / יום ל 6 ימים. После временного прекращения терапии иматинибом судороги прекратились.

מינון ומנהל.

בתוך (בזמן אכילה, עם כוס מים מלאה), 1 פעם ביום.

מבוגרים, рекомендуемая суточная доза в стадии ремиссии — 400 מ"ג, в стадии обострения и при бластном кризе — 600 מ"ג. При прогрессировании заболевания, недостаточном гематологическом эффекте в течение 3 мес терапии и отсутствии серьезных побочных эффектов возможно увеличение дозы: в стадии ремиссии — до 600 מ"ג / יום, в стадии обострения и при бластном кризе — до 800 מ"ג / יום (על ידי 400 מ"ג 2 פעם ביום). Лечение — длительное, с целью достижения и поддержания клинической и гематологической ремиссии.

В случае появления нейтропении и тромбоцитопении тактика лечения зависит от стадии заболевания. В стадии ремиссии при снижении числа нейтрофилов до 1,0·10⁹/l, тромбоцитов — до 50·10⁹/л лечение прекращают до нормализации показателей (нейтрофилов — не менее 1,5·10⁹/l, тромбоцитов — не менее 75·10⁹/l), затем лечение возобновляют в прежнем режиме (400 מ"ג / יום); если вновь происходит снижение показателей ниже границы допустимых значений, лечение возобновляют после перерыва (необходимого для восстановления показателей крови) в сниженной дозе — 300 מ"ג / יום. При бластном кризе и в стадии обострения (режим дозирования — 600 מ"ג / יום) в случае снижения числа нейтрофилов менее 0,5·10⁹/л и/или числа тромбоцитов — менее 10·10⁹/л лечение прекращают. Для дифференцирования причины, вызвавшей цитопению, проводят биопсию костного мозга; если цитопения не связана с лейкемией, дозу иматиниба мезилата снижают до 400 מ"ג; если цитопения сохраняется в течение последующих 2 שמש, дозу уменьшают до 300 מ"ג; если цитопения продолжается до 4 שמש, лечение прекращают до восстановления показателей крови (нейтрофилов — не менее 1,0·10⁹/l, тромбоцитов — не менее 20,0·10⁹/l), а затем возобновляют в сниженной дозе — 300 מ"ג / יום.

אם בכלל של הכבד (увеличение концентрации билирубина в 3 לקפל לעומת הגבול העליון של הנורמה, активности печеночных трансаминаз — в 5 לעומת החוקים העליון) טיפול יש להפסיק, пока значения показателей не снизятся до <1,5 ו <2,5 בהתאמה. В этом случае лечение возобновляют, снижая дозы с 400 ל 300 мг и с 600 ל 400 מ"ג.

Расчет дозы для детей проводится исходя из площади поверхности тела (מ"ג / מ '²). Общая суточная доза для детей не должна превышать эквивалентные дозировки для взрослых (400 ו 600 מ"ג).

אמצעי זהירות.

Применение возможно только под наблюдением онколога или гематолога, יש לו ניסיון של טיפול כזה.

Задержка жидкости и отеки. Иматиниба мезилат часто вызывает отеки и задержку жидкости в организме (סנטימטר. "תופעות לוואי"). В связи с этим пациентам необходимо регулярно следить за массой тела и признаками/симптомами задержки жидкости. При внезапном увеличении массы тела необходимо внимательно исследовать причину и назначить соответствующую терапию. חולים מבוגרים 65 лет вероятность развития отеков увеличивается и возрастает риск возникновения плеврального и перикардиального выпота, отека легких. Выраженные поверхностные отеки были отмечены в 0,9% случаев у пациентов с недавно диагностированным ХМЛ, получавших иматиниба мезилат, и у 2–6% других взрослых пациентов, находившихся на терапии иматиниба мезилатом. Отеки исчезают при снижении дозы и назначении диуретиков или отмене препарата.

דימום. В клинических испытаниях у 0,7% пациентов с недавно диагностированным ХМЛ наблюдалось кровотечение 3/4 חומרה.

Гематологическая токсичность. Лечение иматиниба мезилатом ассоциировано с развитием анемии, נויטרופניה, תרומבוציטופניה. Во время терапии необходимо контролировать картину периферической крови еженедельно в течение первого месяца, 1 אחת ל 2 нед в течение второго месяца и каждые 2–3 мес — в последующий период. При ХМЛ риск развития цитопении зависит от стадии заболевания — увеличивается при бластном кризе и в фазе обострения.

Gepatotoksichnostь. Gepatotoksichnostь, иногда выраженная, наблюдается при лечении иматиниба мезилатом (סנטימטר. «Побочные эффекты»). Во избежание развития печеночной недостаточности до начала лечения, ежемесячно или при наличии клинических признаков во время лечения следует контролировать функцию печени (активность печеночных трансаминаз и ЩФ, содержание билирубина в крови). У пациентов с печеночной недостаточностью показан тщательный контроль концентрации препарата в плазме во избежание интоксикации.

Токсичность при длительном лечении. זה יהיה מוערך, что при длительной терапии иматиниба мезилатом существует потенциальный риск возникновения токсичности, в особенности в отношении печени и почек, а также оппортунистических инфекций (как следствие иммуносупрессии), поскольку эти эффекты были отмечены у животных. אז, у собак, получавших ЛС в течение 2 שמש, наблюдалась выраженная гепатотоксичность, проявлявшаяся в повышении уровня печеночных ферментов, гепатоцеллюлярном некрозе, некрозе или гиперплазии желчного протока. Нефротоксичность была отмечена у обезьян, получавших ЛС в течение 2 שמש; она проявлялась очаговой минерализацией и дилатацией почечных канальцев и нефрозом. У нескольких из этих животных наблюдалось повышение мочевинного азота крови и креатинина. Повышение частоты оппортунистических инфекций при постоянном приеме иматиниба было отмечено в исследованиях на лабораторных животных. В 39-недельном исследовании у обезьян прием иматиниба приводил к усугублению эффективно подавляемой малярийной инфекции у этих животных. Лимфопения наблюдалась у животных (как и у людей).

В случае развития тяжелых негематологических осложнений (таких как гепатотоксичность или задержка жидкости) необходимо отменить прием препарата до исчезновения этих побочных эффектов (סנטימטר. «Способ применения и дозы»).

Иматиниб может вызывать раздражение ЖКТ, поэтому его рекомендуется принимать вместе с пищей и запивать полным стаканом воды.