Jefavirenz
כאשר ATH:
J05AG03
מאפיין.
אבקת גבישי לבן עד ורוד מעט צבע, כמעט בלתי מסיס במים (< 10 UG / מיליליטר). משקל מולקולרי 315,68.
פעולה תרופתית.
אנטי, עיכוב טרנסקריפטאז HIV.
יישום.
ВИЧ−1 инфекция (טיפול משולב).
התוויות נגד.
רגישות יתר.
הגבלות חלות.
Нельзя назначать одновременно с терфенадином, astemizolom, cizapridom, мидазоламом или триазоламом и алкалоидами спорыньи (конкуренция эфавиренза за CYP3A4 может привести к торможению метаболизма этих препаратов и создать возможность проявления серьезных и/или опасных для жизни нежелательных явлений в т.ч. сердечных аритмий, пролонгирования седативного эффекта или угнетения дыхания).
הריון והנקה.
Беременность должна быть исключена у женщин, получающих эфавиренз (в экспериментах на приматах эфавиренз проходил через плаценту и оказывал тератогенное действие). Перед началом лечения женщины детородного возраста должны пройти тестирование на беременность и во время лечения всегда использовать методы барьерной контрацепции в сочетании с другими методами (למשל, пероральные или другие гормональные контрацептивы).
В случае беременности применение эфавиренза допустимо только в тех случаях, когда его возможная польза оправдывает потенциальный риск для плода (אין מחקרים נאותים ומבוקרים בנשים בהריון).
Грудное вскармливание не рекомендуется из-за потенциального риска передачи вируса и, хотя не известно, выделяется ли эфавиренз с молоком у человека, возможных тяжелых побочных эффектов эфавиренза у младенцев. מחקרים בעכברים הראו, что эфавиренз экскретируется с молоком.
תופעות לוואי.
Эфавиренц изучался более чем на 2000 больных и обычно в ходе клинических испытаний хорошо переносился. В контролируемых клинических испытаниях в подгруппе из 413 חולים, קבלה 600 мг/сут эфавиренза в комбинации с ингибиторами протеаз и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, наиболее часто отмечавшимися нежелательными явлениями, לפחות, בינוני, связанными с лечением, היינו:
ממערכת העצבים ואברי חישה: סחרחורת (9,2%), כאב ראש (6,3%), נדודי שינה (6,1%), fatiguability (5,6%), ריכוז עני (5,3%).
בין המחקרים הקליניים המבוקרים, в которых эфавиренз (600 מ"ג) назначался совместно с другими антиретровирусными препаратами, неврологические симптомы средней и сильной степени интенсивности отмечались у 22,8% больных по сравнению с 10,1% בקבוצת הביקורת. Тяжелые неврологические симптомы отмечались у 2,9% חולים, получавших эфавиренз (600 מ"ג / יום), ו 1,3% больных в контрольной группе, ב 2,7% больных в связи с неврологическими симптомами лечение было отменено. Эти симптомы обычно возникали в течение первых 1–2 дней лечения и, בדרך כלל, проходили через 2–4 нед.
Сообщается о серьезных психиатрических побочных действиях у пациентов, принимавших эфавиренз. В контролируемых испытаниях частота серьезных психиатрических симптомов у пациентов, получавших эфавиренз, и в контрольной группе составила соответственно: тяжелая депрессия — 1,6 ו 0,6%, суицидальные мысли — 0,6 ו 0,3%, нефатальные попытки суицида — 0,4 ו 0%, агрессивное поведение — 0,4 ו 0,3%, параноидные реакции — 0,4 ו 0,3%, маниакальные реакции — 0,1 ו 0%. חוץ מזה, בתדירות של יותר מ 2% חולים, леченных эфавирензом, и в контрольной группе встречались: דיכאון – 15,8 ו 13,1%, тревога — 11,1 ו 7,6%, нервозность — 6,3 ו 2%.
ממערכת העיכול: בחילה (10,4%), שלשול (6,8%), редко — диспепсия, כאבי בטן.
לעור: פריחה (в виде легких или умеренных макулопапулезных кожных высыпаний, которые появлялись в течение первых 2 שבועות לאחר טיפול; у большинства больных сыпь проходила при продолжении лечения в течение 1 חודשים, в клинических испытаниях на больных, получавших по 600 мг эфавиренза, тяжелая сыпь развилась у 0,7% חולים, ב 1,7% в связи с сыпью лечение было отменено); многоформная эритема или синдром Стивенса — Джонсона (0,14% среди более чем 2000 חולים).
שיתוף פעולה.
При одновременном применении эфавиренза, являющегося индуктором CYP3A4 לחיות, может снижаться концентрация в плазме других соединений, являющихся субстратами CYP3A4.
Уменьшается AUC и Сמקסימום indinavir (доза индинавира составляла 800 מ"ג כל 8 לא) על 31 ו 16% בהתאמה (в связи с этим дозу индинавира повышают с 800 ל 1000 מ"ג כל 8 לא, при этом коррекция дозы эфавиренза не требуется; индинавир в дозе 1200 מ"ג כל 12 ч назначался лишь ограниченному числу больных).
Комбинированное применение с ритонавиром (ритонавир — 500 מ"ג כל 12 לא, эфавиренз — 600 מ"ג 1 פעם ביום לפני שינה) у неинфицированных добровольцев плохо переносилось и приводило к увеличению частоты нежелательных клинических явлений (например головокружение, בחילה, paraesthesia) и отклонений лабораторных показателей (עלייה באנזימי כבד).
Уменьшается Cמקסימום и AUC саквинавира (1200 מ"ג 3 раза в сутки в виде мягкого желе) на 45–50 и 62% בהתאמה.
Одновременный прием эфавиренза (400 מ"ג 1 פעם ביום) и кларитромицина (500 מ"ג כל 12 לא) במהלך 7 дней приводило к значительному изменению фармакокинетики кларитромицина: גמקסימום и AUC кларитромицина уменьшались на 26 ו 39% בהתאמה, א Cמקסימום и AUC гидроксиметаболита кларитромицина увеличивались на 49 ו 34% בהתאמה. Клиническая значимость этих изменений не установлена. Среди неинфицированных добровольцев у 46% при приеме эфавиренза и кларитромицина появилась сыпь. При назначении эфавиренза вместе с кларитромицином коррекции дозы эфавиренза не требуется. Следует рассмотреть альтернативу применению кларитромицина.
Эфавиренз увеличивает AUC этинилэстрадиола на 37% (изучался только этинилэстрадиоловый компонент пероральных контрацептивов), достоверных изменений Сמקסימום этинилэстрадиола не отмечено. Клиническое значение этих эффектов не известно. Влияния разовой дозы этинилэстрадиола на Сמקסימום или AUC эфавиренза не наблюдалось.
Не связывается с каннабиноидными рецепторами. У неинфицированных больных, получавших эфавиренз, отмечались ложноположительные результаты анализа мочи на каннабиноиды (только при использовании теста CEDIA DAU Multi-Level THC, который применяется для скрининга, но не тестов, которые применяются для подтверждения положительных результатов).
השימוש בו זמני של תרופות, метаболизирующимися в основном изоферментами 2С9, 2С19 и 3А4, может привести к изменению плазменных концентраций совместно применяемых лекарств. В связи с этим может потребоваться соответствующая корректировка дозы этих лекарственных средств.
הכנות, индуцирующие активность CYP3A4 (כגון phenobarbital, рифамицин, рифабутин и др.), могут увеличивать клиренс эфавиренза, что приводит к понижению плазменной концентрации.
Уменьшается Cמקסימום ו- AUC של ריפאבוטין (300 מ"ג, эфавиренз — 600 מ"ג / יום, במהלך 14 ימים) ב 32 ו 38%, בהתאמה.
Повышается Cמקסימום и AUC нелфинавира (нелфинавир — 750 מ"ג כל 8 לא, эфавиренз — 600 מ"ג, במהלך 7 ימים) על 21 ו 20%.
Rifamiцin (600 מ"ג / יום ל 7 ימים) уменьшает Сמקסימום и AUC эфавиренза (600 מ"ג / יום) ב 20 ו 26% בהתאמה.
Может увеличивать, или снижать плазменную концентрацию и эффект варфарина.
При совместном применение с итраконазолом и кетоконазолом может снижать их плазменную концентрацию.
Hypericum perforatum (зверобой продырявленный) или препараты его содержащие могут значительно снизить плазменный уровень эфавиренза (השימוש בו זמנית, לא מומלץ).
מנת יתר.
Сообщалось об усилении неврологических симптомов у больных при случайном приеме дозы 600 מ"ג 2 פעם ביום. У одного больного отмечались непроизвольные мышечные сокращения.
טיפול: общие поддерживающие меры, включая мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием больного. Для ускорения удаления не абсорбировавшегося препарата можно применить активированный уголь. Spetsificheskiy אין תרופה ידועה. Эффективность диализа маловероятна (эфавиренз активно связывается с белками).
מינון ומנהל.
בתוך, ללא קשר לארוחה, в сочетании с ингибиторами протеаз и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.
מבוגרים - 600 מ"ג 1 פעם ביום. מתבגרים (גילאים 17 שנים) и детям (בכיר 3 лет или массой тела ≥ 13 ק"ג) дозу назначают в зависимости от массы тела: 13–15 кг — 200 מ"ג; 15–20 кг — 250 מ"ג, 20–25 кг — 300 מ"ג, 25–32,5 кг — 350 מ"ג, 32,5–40 кг — 400 מ"ג 1 פעם ביום. Детям массой тела более 40 קילוגרם - 600 מ"ג 1 פעם ביום. Эфавиренз в капсулах назначают только детям, которые способны легко глотать капсулы.
אמצעי זהירות.
У больных с тяжелой сыпью, сопровождающейся образованием волдырей, десквамацией, вовлечением слизистых оболочек или лихорадкой, эфавиренз нужно отменять. При повторном назначении эфавиренза рекомендуется применение соответствующих антигистаминных препаратов и/или кортикостероидов. При отмене лечения эфавирензом следует также рассмотреть возможность отмены всех других антиретровирусных препаратов, чтобы избежать появления резистентных вирусов. После исчезновения симптомов непереносимости прием этих антиретровирусных препаратов следует начинать одновременно. Периодическая монотерапия и последовательное повторное назначение антиретровирусных препаратов не рекомендуются в связи с увеличением вероятности появления мутантных вирусов, устойчивых к этим препаратам.
Для улучшения переносимости побочных эффектов со стороны нервной системы в течение первых 2–4 нед лечения, а также больным, продолжающим в дальнейшем испытывать эти симптомы, рекомендуется принимать препарат перед сном.
У детей перед началом лечения следует рассмотреть возможность профилактики сыпи соответствующими антигистаминными препаратами.
С осторожностью назначают больным с печеночной недостаточностью (в связи с интенсивным метаболизмом эфавиренза, опосредованным цитохромом P450, и ограниченным опытом его применения у больных с хроническими заболеваниями печени).
Рекомендуется вести постоянное наблюдение за активностью печеночных ферментов у больных с известной или подозреваемой инфекцией гепатитом В или С в анамнезе и у больных, получающих другие лекарства, которые могут оказывать гепатотоксическое действие. При назначении эфавиренза вместе с ритонавиром рекомендуется вести постоянное наблюдение за активностью ферментов печени.
В случае стойкого повышения сывороточных трансаминаз до уровня, יותר מ 5 раз превышающего верхнюю границу нормы, следует сопоставить преимущества продолжения лечения с неизвестным риском значительного гепатотоксического действия.
Во время лечения рекомендуется постоянный контроль за уровнем холестерина.
Поскольку возможное взаимодействие эфавиренза с пероральными контрацептивами полностью не изучено, в дополнение к пероральным противозачаточным средствам следует применять надежный метод барьерной контрацепции.
Применение эфавиренза в комбинации с саквинавиром в качестве единственного ингибитора протеаз не рекомендуется.
חולים, имевшие психические нарушения в анамнезе, подвержены большему риску серьезных психиатрических побочных эффектов, таких как маниакальные реакции, тяжелая депрессия и суицидальные мысли. При возникновении серьезных психиатрических побочных эффектов пациента необходимо обследовать на наличие связи этих эффектов с применением эфавиренза и, если эта связь установлена, то оценить соотношение пользы и риска дальнейшей терапии.
אזהרות.
Нельзя применять в качестве единственного средства для лечения ВИЧ или добавлять в качестве единственного средства при неэффективности других средств. При монотерапии эфавирензем быстро развивается устойчивость вируса. Лечение эфавирензом всегда следует начинать в комбинации с одним или несколькими новыми антиретровирусными препаратами, которых больной ранее не получал. При подборе новых антиретровирусных препаратов для применения их в сочетании с эфавирензом следует учитывать возможность перекрестной устойчивости вируса.
לא מוצג, что снижение или дробление суточной дозы оказывает благоприятное действие, поэтому не рекомендуется.
Пациентов необходимо информировать о возможных неврологических и психиатрических реакциях, а также о потенциальном аддитивном эффекте на ЦНС при одновременном приеме с алкоголем или психотропными препаратами.
