Decitabin

כאשר ATH:
L01b

פעולה תרופתית.

הסוכן אנטי-סרטנית, Antimetabolite, תחליף טבעי של nucleoside 2′-deoksicitidina, является ингибитором фермента ДНК-метилтрансферазы. מתילציה и деметилирование связано с контролем генной экспрессии. Метилирование промоторного участка гена или близкого к нему участка ингибирует транскрипцию. ה-DNA demethylation משחזר את ג'ין. Активация гена децитабином, יכול להתבטא על אינדוקציה של בידול, желаемом эффекте в терапии миелодиспластических синдромов и др. злокачественных новообразований крови, активации генов опухолевой супрессии и др. генов, чей эффект распространяется на многие типы опухолей. Комплексы фермент ДНК-метилтрансферазы и 5-аза-деоксицитидина могут вызывать апоптоз, כאשר תא היציאות הלולאה של סינתזה של דנ א, מחזור התא הנגרמת על ידי בידוד ולנעול mitotic. Результатом эффектов децитабина могут быть преодоление лекарственной резистентности, ההנחיה של תגובות חיסוניות, אינדוקציה של אפופטוזיס. Decitabin פועלת S-בשלב של מחזור התא. התאים עצמם אמורים להגיע לשלב S, אפקט decitabina ביטא את עצמו כמה שיותר.

פרמקוקינטיקה

При инфузии 100 мг/кв.м в течение 1 לא, концентрация в плазме во время инфузии увеличивается, затем снижается двухфазно; Сmax — 0,359–0,559 мкг/мл, AUC — 320–496 нг х ч/мл. חולים, получающих 72-часовую инфузию в дозе 20, 25 או 30 мг/кв.м/сут, AUC — 385–701, 645–841, 619–867 нг х ч/мл соответственно. היקף ההפצה (при Css) — 3,17–6,01 л/кг. Связь с белками — менее 1%. Основной путь метаболизма — дезаминирование цитидин-дезаминазой, присутствующей в печени, в гранулоцитах, эпителии кишечника, פלזמה. Исследования in vitro позволяют предположить, что децитабин не является субстратом ферментов цитохрома Р450 печени человека. При инфузии 100 мг/кв.м в течение 1 ч общий клиренс 104–147 мл/мин/кг (превышает печеночный кровоток), что свидетельствует о наличии внепеченочного метаболизма децитабина . Конечный T1/2 — 30–40 мин. Выводится с мочой в основном в виде метаболитов, פחות 1% -ללא שינוי.

עדות

Миелодиспластический синдром всех типов.

התוויות נגד

רגישות יתר, הריון, הנקה.

זהירות.

Почечная/печеночная недостаточность.

מינון

Первый цикл: в/в непрерывно 15 мг/кв.м в течение 3 ч каждые 8 ч в течение 3-х дней (премедикация противорвотными ЛС в стандартных дозах).

Циклы через 6 שמש (מינימום 4 שמש) можно продолжать настолько долго, עד כמה נשמרת האפקט הטיפולי. Коррекция дозы или отсрочка очередного введения проводится по результатам общего анализа крови.

אם כדי לשחזר את הדם אינדיקטורים (нейтрофилов до 1000/мкл и более, тромбоцитов до 50000/мкл и более) требуется более 6 שבועות, то следующий цикл откладывают, дозу временно снижают по следующему алгоритму: если для восстановления требуется 6–8 нед, введение откладывают до 2 שמש, להפחית את המינון 11 мг/кв.м каждые 8 לא (33 мг/кв.м/сут, на курс — 99 mg/sq ft); если для восстановления требуется 8–10 нед, и в случае, если заболевание не прогрессирует (проводят обследование), введение откладывают еще на 2 שמש; תזריק מנה 11 мг/кв.м каждые 8 לא (33 мг/кв.м в сут, на курс — 99 mg/sq ft).

В следующих циклах дозу можно сохранить или увеличить, סומך על ראיות קליניות.

При концентрации креатинина более 177 mmol / L, показателя АЛТ и общего билирубина, превышающих в 2 раза верхнюю границу нормы, острой инфекции, обострения хронической инфекций, неконтролируемого инфекционного процесса, лечение возобновляют после их устранения.

תופעות לוואי

ממערכת העצבים: כאב ראש, סחרחורת, giperesteziya, נדודי שינה, בלבול.

מערכת הנשימה: שיעול, דַלֶקֶת הַלוֹעַ, хрипы в легких, gipoksiya.

מהצד של hematopoiesis: נויטרופניה, תרומבוציטופניה, אנמיה, febrilьnaя neйtropeniя, לויקופניה.

ממערכת העיכול: בחילה, עצירות, שלשול, הקאות, כאבי בטן, сыпь на слизистой оболочке полости рта, stomatitis, הַפרָעַת הָעִקוּל, מיימת.

על החלק ממערכת השלד והשרירים: כאבי מפרקים, כאב בגפיים, גב תחתון.

לעור: שטפי דם תת-, פריחה, эritema, кожные поражения неуточненные, גירוד, דימום נקודה, חִוְרוּת.

תגובות מקומיות: כאב באתר ההזרקה.

אחר: אנורקסיה, חום, בצקת היקפית, רעד, отек неуточненный, боль неуточненная, בלוטות הלימפה, עייפות, דלקת ריאות, צלוליטיס, кандидоз неуточненный, הרפס סימפלקס.

ממצאי מעבדה: giperglikemiâ, hypoalbuminemia, gipomagniemiya, kaliopenia, היפרקלמיה, повышение мочевины в крови.

מנת יתר.

סימפטומים: myelosuppression החמור, включая отсроченную нейтропению, תרומבוציטופניה, гиперкреатининемию.

טיפול: סימפטומטי.

אינטראקציות סמים

Децитабин метаболизируется цитидин-дезаминазой, עם זאת, возможность взаимодействия с др. субстратами фермента мала, tk. Кт (קבוע מיכאליס) децитабина относительно велика (250 M). Связь с белками плазмы менее 1%, поэтому взаимодействие, обусловленное вытеснением ЛС из мест связывания с белками, ничтожно мало.

Вызываемая децитабином миелосупрессия может усиливаться др. אנטי הגידול HP.

Монотерапия тамоксифеном сопровождается тромбоцитопенией (тромбоцитов менее 100000/мкл) וסיבוכים trombojembolicheskimi (усиливаются при одновременном применении др. противоопухолевых ЛС). Следует сопоставлять риск и пользу комбинированного применения децитабина и тамоксифена. Необходимо наблюдать за больными для выявления кровотечения и симптомов тромбоэмболии.

אזהרות.

Применение препарата сопровождается развитием нейтропении и тромбоцитопении, поэтому для последующих циклов лечения следует корректировать дозу и время начала цикла. Необходимо учитывать раннее применения факторов роста и/или антибактериальных, противогрибковых, противовирусных ЛС для лечения предполагаемой инфекции. Миелосупрессия и усиление нейтропении в 1 ו 2 циклах не обязательно свидетельствуют о прогрессировании миелодиспластического синдрома. Общий клинический анализ крови проводят с частотой, הצורך לניטור השפעות טיפוליות רעיל (по возможности перед каждым циклом лечения).

Перед началом лечения оценивают функцию печени и концентрацию креатинина в крови.

Во время лечения и 2 мес после, мужчинам и женщинам рекомендуется использование надежной контрацепции. В доклинических исследованиях отмечалось снижение веса, нарушение гистологии яичек, ירידה משמעותית ספירת זרע, снижение частоты беременности и увеличение частоты потери оплодотворенной яйцеклетки.

Женщинам репродуктивного возраста необходимо воздержаться от беременности, то же относится к партнершам мужчин, получающих лечение. При лечении во время беременности, следует проинформировать пациентку о вреде для плода.

לא ידוע, выводится ли децитабин и его метаболиты с грудным молоком (из-за возможного развития серьезных побочных эффектов у грудных детей, следует обсудить возможность прекращения грудного вскармливания, учитывая необходимость лечения матери).