эteksilat של Dabigatran

487 10 דקות קריאה

כאשר ATH:
B01AE07

פעולה תרופתית

תרופות נגד קרישת דם. מעכב תרומבין הישיר. etexilate של Dabigatran היא prodrug מולקולה קטנה, אין לי פעילות תרופתית. לאחר הצריכה של מהירות נספגה ועל ידי הידרוליזה, catalysed ידי esterases, להמרה של Dabigatran.

של Dabigatran הוא פעיל, תחרותי, יש מעכב תרומבין הישיר והפיך השפעה בעיקר בפלזמה.

טאק איך תרומבין (פרוטאז serinovaya) מתברר במפל הקרישה, פיברינוגן לפיברין, עיכוב פעילותו מונע היווצרות של קריש דם. תרומבין svobodnыy ingibiruet של Dabigatran, תרומבין fibrinsvyazыvayushtiy וvыznannuyu trombinom agregatsiyu trombotsitov.

In vivo לשעבר vivo במחקרים בבעלי חיים תוך שימוש במגוון של פקקת הפגין יעילות נוגדת קרישה ופעילות של של Dabigatran לאחר יישומי I / O ושל etexilate של Dabigatran לאחר מתן אוראלי.

הקשר ההדוק בין הריכוז של Dabigatran בפלזמה וחומרת ההשפעה נוגדת הקרישה. של Dabigatran udlinyaet aktivirovannoe משוא tromboplastinovoe Vremya (ACHTV).

פרמקוקינטיקה

קליטה

לאחר שלקח את תרופת הפרופיל הפרמקוקינטי של של Dabigatran בפלזמה של מתנדבים בריאים מתאפיינים בגידול מהיר בריכוז הפלזמה Cmax בתוך הישג דם 0.5-2 לא.

לאחר שהגיע לריכוזי הפלזמה Cmax של של Dabigatran מופחת אופן biexponential, T1 הסופי / 2 הוא על ממוצע 14-17 שעות באנשים צעירים ו 12-14 שעות בקשישים. T1 / 2 לא היו תלוי מינון. ערכי Cmax וAUC להשתנות באופן יחסי עם מינון. מזון אינו משפיע על הזמינות הביולוגית של etexilate של Dabigatran, אבל האטתי לTmax 2 לא.

הזמינות הביולוגית המוחלטת של של Dabigatran היא על 6.5%.

המחקר לחקר קליטה etexilate של Dabigatran על 1-3 שעות לאחר הניתוח הראו דיפו לעומת מתנדבים בריאים. גילה גידול חלק ללא המראה של AUC בפלזמת Cmax. Cmax נצפה ל 6 שעות לאחר מתן או 7-9 שעות לאחר ניתוח. זה ראוי לציון, גורמים כגון, כהרדמה, paresis עיכול, ופעולה כירורגית, ייתכן שיש להם ערך במחסן, ללא קשר לצורות מינון של התרופה. במחקר אחר, שהראה, כי איטי הקליטה או קליטת עיכוב בדרך כלל נצפתה רק ביום הניתוח. בימים שלאחר מכן קליטה של Dabigatran היא מהירה עם ההישג של Cmax ידי 2 שעות לאחר ממשל.

הפצה

קיבולת איטית (34-35%) כריכה של של Dabigatran לחלבוני פלזמה אנושיים, ללא קשר לריכוז של התרופה. של Dabigatran הוא תוכי 60-70 L וגדול יותר מההיקף כולל מים בגוף, המציין הפצת רקמה מתונה של של Dabigatran.

חילוף חומרים והפרשה

לאחר מתן אוראלי, etexilate של Dabigatran הוא במהירות ובאופן מוחלט להמרה לשל Dabigatran, זוהי הצורה הפעילה בפלזמה. המסלול העיקרי של חילוף חומרים של etexilate של Dabigatran הוא הידרוליזה, catalysed ידי esterases, זה מלווה על ידי מרתה להמטבוליט הפעיל של של Dabigatran.

כאשר צורות נטיה של Dabigatran 4 איזומרים atsilglyukuronidov פרמקולוגית aktivnыh: 1-אודות, 2-אודות, 3-אודות, 4-אודות, כל אחד מהם הוא פחות מ 10% התוכן הכולל של פלזמה של Dabigatran. עקבות של מטבוליטים אחרים נמצאו רק על ידי שימוש בשיטות אנליטיות רגישות מאוד.

חילוף חומרים והפרשה של של Dabigatran נחקרו במתנדבים בריאים (גברים) לאחר odnokpatnogo / בכותרתו של Dabigatran רדיואקטיבית. הנסיגה התרחשה בעיקר דרך הכליות (85%) בצורה ללא שינוי. הפרשה בצואה הייתה על 6% מהמינון מנוהל. במהלך 168 שעות לאחר מתן תרופת ההפרשה של רדיואקטיביות הכוללת היה 88-94% גודל המנה השימושית.

פרמקוקינטיקה במצבים קליניים מיוחדים

במתנדב עם ליקוי כלייתי קל (CC 30-50 מיליליטר / דקה) AUC של של Dabigatran לאחר הנטילה דרך הפה היה 2.7 לקפל עלייה בהשוואה למבחן עם תפקוד כלייתי תקין. באי ספיקת כליות, חמור (CC 10-30 מיליליטר / דקה) AUC של של Dabigatran וT1 / 2 עולה, בהתאמה, 6 ו 2 פעמים בהשוואה לחולים ללא אי ספיקת כליות.

בהשוואה לאנשים צעירים, חולי קשישים, וCmax AUC גדלו בהתאמה 40-60% ו 25%. במחקרי פרמקוקינטיקה האוכלוסייה עם חולי קשישים ל 88 ים נמצא, כי של Dabigatran קבלות פנים החוזרים ונשנים מוגבר התוכן והגוף שלה. השינויים שנצפו היו בקורלציה עם ירידה הקשורות לגיל בפינוי קריאטינין.

ב 12 חולים עם פגיעה בתפקוד כבד מתון (Class B לילדים-Pugh) לא היו שינויים בתוכן של של Dabigatran בהשוואה לשליטה.

במחקרי פרמקוקינטיקה אוכלוסייה, פרמטרים pharmacokinetic הוערכו בחולים עם משקל גוף של 48 ל 120 ק"ג. יש משקל גוף השפעה מועטת על אישור הפלזמה של של Dabigatran. התוכן שלה בגוף היה גבוה יותר בחולים עם משקל גוף נמוך. בחולים במשקל של יותר מ 120 קילוגרם ירד יעילות על 20%, ומשקל גוף 48 קילוגרם להגדיל כ 25% בהשוואה לחולים עם משקל גוף ממוצע.

במחקרים קליניים, 3 שלב, לא היה הבדל ביעילות ובטיחות של etexilate של Dabigatran בגברים ונשים. בנשים, ההשפעה של התרופה הייתה ב 40-50% גבוה יותר, בהשוואה לגברים, עם זאת, שינוי במינון לא נדרש.

מחקר השוואתי של הפרמקוקינטיקה של של Dabigatran באירופים והיפנים לאחר מתן יחיד וחוזר והנשנה של התרופה בקבוצות האתניות למדו הראה שינויים משמעותיים לא קליני. מחקרי פרמקוקינטיקה בשחורים חולים לא בוצעו.

עדות

מניעת תרומבואמבוליזם ורידים בחולים שעברה ניתוח אורתופדים.

משטר מינון

התרופה שנקבעה בתוך.

מבוגרים למניעת תרומבואמבוליזם ורידים (VT) בחולים שעבר ניתוח אורתופדי המינון המומלץ הוא 220 מ"ג / פעם.

בחולים עם אי ספיקת כלייתית בינונית נמצאים בסיכון מוגבר לדימום, המינון המומלץ הוא 150 מינון מ"ג.

כדי למנוע BT לאחר טיפול החלפת מפרק הברך צריך להיות נכתב על ידי 1-4 שעות לאחר פעילות המינון 110 מ"ג ואחרי הגדלת מינון עד 220 מ"ג / פעם ביום למשך הבא 10 ימים. אם עצירת הדימום לא הושגה, טיפול צריך להתעכב. אם הטיפול לא התחיל ביום של ניתוח, טיפול צריך להיות יזם במינון של 220 מינון מ"ג.

כדי למנוע BT לאחר טיפול ניתוח החלפת מפרק הירך צריך להיות נכתב על ידי 1-4 שעות לאחר פעילות המינון 110 מ"ג ואחרי הגדלת מינון עד 220 מ"ג / פעם ביום למשך הבא 28-35 ימים. אם עצירת הדימום לא הושגה, טיפול צריך להתעכב. אם הטיפול לא התחיל ביום של ניתוח, טיפול צריך להיות יזם במינון של 220 מינון מ"ג.

חולים עם פגיעה כבדית חמורה (Class B ו- C-Pugh הילדים) או מחלת כבד, ייתכן שיש להם השפעה על הישרדות, או להגדיל מעל 2 אנזימי כבד הפעמים ULN הוצאו מניסויים קליניים. בנוגע ל, שימוש etexilate של Dabigatran בחולים אלו אינו מומלץ.

לאחר ב/ ב 85% של Dabigatran בוטל דרך הכליות. בחולים עם אי ספיקת כלייתית בינונית (CC 30-50 מיליליטר / דקה) יש סיכון גבוה לדימום. בחולים אלו, המינון צריך להיות מופחת ל 150 מ"ג /

פינוי קריאטינין נקבע על ידי Cockcroft:

לגברים

CC (מיליליטר / דקה)=(140-גיל) משקל X (ק"ג)/72 x קריאטינין בדם (מ"ג / ד"ל)

לנשים 0.85 הערכים של QC לגברים.

אין נתונים על השימוש בתרופה בחולים עם תפקוד כלייתי קשות (CC פחות מ 30 מיליליטר / דקה). השימוש בetexilate של Dabigatran התרופה בחולים אלו אינו מומלץ.

הדיאליזה vыvoditsya של Dabigatran. מחקרים קליניים בחולים אלו לא היו.

ניסיון עם חולי קשישים בגילים 75 שנים מוגבלות. המינון המומלץ הוא 150 מ"ג / פעם. בעת ביצוע מחקרי פרמקוקינטיקה בחולי קשישים, שעם גיל יש ירידה בתפקוד הכלייתי, נמצא רמות גבוהות של תרופה בגוף. המינון צריך להיות מחושב כ, כמו גם לחולים עם הפרעות בתפקוד הכליתי.

המעבר מהטיפול בetexilate של Dabigatran לממשל parenteral של תרופות נגד קרישת דם צריך להתבצע 24 שעות לאחר המנה האחרונה של etexilate של Dabigatran.

מעבר מתרופות נגד קרישת דם parenteral על etexilate של Dabigatran: אין מידע, זה לא מומלץ להתחיל etexilate של Dabigatran טיפול לפני כניסתה המתוכננת של המנה הבאה של נוגד קרישה parenteral.

תופעות לוואי

במחקרים מבוקרים של התרופה לחולים שטופלו ב 150-220 מ"ג /, חלק – פחות 150 מ"ג /, חלק – יותר 220 מ"ג.

אולי יש דימום בכל אתר. דימום נרחב הוא נדיר. הפיתוח של תופעות לוואי היה דומה לתגובה במקרה של נתרן enoxaparin.

ממערכת hematopoietic: אנמיה, תרומבוציטופניה.

מקרישת הדם: שטף דם, פצעים מדממים, דימום מהאף, דימום במערכת העיכול, דימום מפי הטבעת, דימום מטחורים, תסמונת המורגי עורית, gemartroz, המטוריה.

ממערכת העיכול: תפקוד כבד לא תקין, עלייה בtransaminases כבד, giperʙiliruʙinemija.

מהפרמטרים המעבדה: ירידה של המוגלובין והמטוקריט

תגובות מקומיות: דימום מאתר ההזרקה, דימום מאתר קטטר.

סיבוכים, הקשורים לנהלים ולניתוחים: פריקת דמים מן הפצעים, חבורות לאחר ההליך, דימום לאחר ההליך, אנמיה posleoperatsionnaya, שטף דם פוסט-טראומטי, פריקת דמים לאחר ההליך, דימום מאתר החתך, ניקוז לאחר ההליך, ניקוז פצע.

התדירות של תופעות לוואי שנצפו כאשר etexilate של Dabigatran לוקח לא תעלה על הטווח של התדר של תגובות שליליות, פיתוח באמצעות enoksiparina נתרן.

התוויות נגד

אי-ספיקת כליות חמורה (CC פחות מ 30 מיליליטר / דקה);

הפרעות מדממת, diatyez gyemorragichyeskii, הפרעות עצירת דימום ספונטניות או מושרה פרמקולוגית;

דימום משמעותי מבחינה קלינית פעיל;

תפקוד כבד תקין ומחלות כבד, אשר עשוי להשפיע על הישרדות;

טיפול במקביל לquinidine;

התבוסה של האיברים כתוצאה מדימום משמעותי מבחינה קלינית, שבץ המורגי כולל בתוך הקודם 6 חודשים לפני הטיפול;

גיל פחות 18 שנים;

רגישות יתר ידוע etexilate של Dabigatran או של Dabigatran או כל חומרים בלתי הפעיל.

הריון והנקה

במחקרים בבעלי חיים רעילים רבייה זוהה. נתונים קליניים על השימוש בetexilate של Dabigatran בהריון אינו זמינים. הסיכון הפוטנציאלי לבני אדם הוא לא ידוע.

נשים בגיל פוריות צריכות להימנע מהריון במהלך הטיפול בetexilate של Dabigatran. בהריון, השימוש בetexilate של Dabigatran אינו מומלץ, מלבד, כאשר ההטבות הצפויות עולות על הסיכונים הפוטנציאליים.

במקרה של ההנקה etexilate של Dabigatran צריך להיות הופסק. נתונים קליניים על השימוש בתרופה במהלך ההנקה אינו זמינים.

בקשה לפרות של תפקוד כבד

בקשה לפרות של תפקוד הכלייתי

לאחר ב/ ב 85% של Dabigatran בוטל דרך הכליות בחולים עם אי ספיקת כלייתית בינונית (CC 30-50 מיליליטר / דקה) יש סיכון גבוה לדימום. בחולים אלו, המינון צריך להיות מופחת ל 150 מ"ג /

פינוי קריאטינין ניתן לקבוע באמצעות Cockcroft-גולט:

140 – גיל (בשנים)) x משקל גוף (ק"ג)

פינוי קריאטינין (מיליליטר / דקה)

גברים 72 x sыvorotochnыy קריאטינין (מ"ג / 100 מ"ל)

0.85 x (140 – גיל (בשנים)) x משקל גוף (ק"ג)

פינוי קריאטינין (מיליליטר / דקה)

נשים 72 x sыvorotochnыy קריאטינין (מ"ג / 100 מ"ל).

הדיאליזה vыvoditsya של Dabigatran. מחקרים קליניים בחולים אלו לא היו.

אזהרות

הפרין Unfractionated יכול להיות מועסק כדי לשמור על צנתר ורידים או עורקים המרכזיים מתפקד.

אין להשתמש בזה במקביל להפרין התרופה של Dabigatran etexilate unfractionated או נגזרותיו, nizkokomolekulyarnye heparins, נתרן fondaparinux, desirudin, סוכנים הטרומבוליטיות, יריבים הקולטן GPIIb / IIIa, קלופידוגרל, ticlopidine, dextran, יריבים K sulfinpyrazone וויטמין.

השימוש בשילוב של etexilate של Dabigatran במומלץ לטיפול בפקק ורידים עמוקים והמינון של חומצה אצטילסליצילית במינונים 75-320 מ"ג מגדיל את הסיכון לדימום. הנתונים, עדות לסיכון מוגבר לדימום, הקשורים של Dabigatran etexilate של Dabigatran כאשר לוקחים מינון המומלץ, חולה, תקבל מנה קטנה של אספירין למניעת מחלות לב וכלי דם, לא. אבל, מידע זמין מוגבל, כך היישום המשותף של חומצה אצטילסליצילית במינון נמוך של etexilate של Dabigatran והצורך לפקח על המטופל לצורך האבחון בזמן של דימום.

התבוננות זהירה (סימנים של דימום או אנמיה) יש לבצע במקרים, במידת האפשר סיכון מוגברת לסיבוכי דימום:

ביופסיה או טראומה האחרונה;

השימוש בסמים, להגדיל את הסיכון לסיבוכי דימום;

שילוב etexilate פרדקסה עם תרופות, תהליכים hemostasis או קרישת הדם הזה משפיע;

אנדוקרדיטיס חיידקים.

מינוי למשך NSAIDs זמן קצר בשילוב עם שימוש etexilate פרדקסה עם שיכוך כאבים לאחר ניתוח שרשרת אינו מגדיל את הסיכון לדימום. יש מידע מוגבל על ממשל מערכתי של NSAIDs T1 / 2 הוא פחות מ 12 שעות בשילוב עם etexilate פרדקסה, אישור על סיכון מוגבר לדימום חסרים.

בעת ביצוע מחקרי פרמקוקינטיקה הראה, בחולים עם תפקוד כלייתי מופחת, כולל. גיל-קשור, הוא ציין עלייה ביעילות תרופה. בחולים עם תפקוד כליות ירד במתינות (CC 30-50 מיליליטר / דקה) מומלץ להפחית את המינון היומי 150 etexilate / של Dabigatran מ"ג הוא התווית בחולים עם אי ספיקת כלייתית חמורה (CC <30 מיליליטר / דקה). עם התפתחותה של אי ספיקת כליות חריפה התרופה צריכה להיות הופסקה.

במקרה של ניקור מותני טראומטי או חוזר ונשנה ושימוש הממושך בקטטר אפידורל עלול להגביר את הסיכון לדימום שטף דם בעמוד השדרה או אפידורל. המנה הראשונה של etexilate של Dabigatran יש לנקוט לא לפני 2 שעות לאחר הסרת הקטטר. חולים אלו צריכים להיות במעקב לגילוי אפשרי של סימפטומים נוירולוגיים.

השפעות על יכולת נהיגה ברכב ומנגנוני ניהול

ההשפעות של etexilate של Dabigatran על היכולת לנהוג ומכונות שימוש לא נחקרו.

מנת יתר

אין תרופה לetexilate של Dabigatran או של Dabigatran.

שימוש במינונים, יותר מהמומלץ, זה מוביל לעלייה בסיכון לדימום. במקרה של דימום, טיפול צריך להיות עצר כדי לברר את הסיבות לדימום. בהתחשב בתוואי העיקרי של חיסול של Dabigatran דרך הכליות, מומלץ להבטיח תפוקת שתן הולמת. אם עצירת דימום צורך, ניתן כירורגית או עירוי פלזמה קפואים.

הדיאליזה udalyaetsya של Dabigatran, עם זאת, ניסיון קליני בשיטה זו, אין.

אינטראקציות סמים

השימוש בשילוב של תרופות, משפיע על תהליכי עצירת דימום או קרישה, יריבים הוויטמין K כוללים, יכול להגביר את הסיכון לדימום משמעותי.

эteksilat של Dabigatran ושל Dabigatran אינם metaboliziruyutsya עם uchastiem sistemы ציטוכרום P450 וvliyayut של במבחנה ציטוכרום P450 בfermentы לאדם. לכן, בשילוב עם השימוש בתגובות בין תרופתיות etexilate של Dabigatran לא צפויים.

בשילוב עם האינטראקציה atorvastatin לא נצפה.

ביישום משותף הפרמקוקינטיקה של etexilate של Dabigatran ודיקלופנק לא השתנתה, המציין אינטראקציה קטנה. יישום על NSAIDs זמן קצר להקלה על כאב לאחר ניתוח לא להגביר את הסיכון לדימום.

יש ניסיון מוגבל בשימוש בetexilate של Dabigatran בשיתוף עם NSAID לטווח ארוך שיטתי, ולכן הוא דורש ניטור זהיר של חולים.

האינטראקציה pharmacokinetic עם דיגוקסין לא חשפה.

במחקרים קליניים לא לחשוף את ההשפעה של השילוב של pantoprazole או מעכבי משאבת פרוטון אחרים וetexilate של Dabigatran לפיתוח תופעות דימום או תרופתי.

ביישום משותף עם מידת ranitidine של קליטה של Dabigatran לא השתנה.

ביישום משותף של etexilate של Dabigatran ושיעור amiodarone והקליטה של ההיווצרות האחרונה ושל dezetilamiodarona המטבוליט הפעיל שלה ללא שינוי המידה. AUC וCmax עלה ב 60% ו 50% בהתאמה. ביישום משותף של etexilate של Dabigatran וamiodarone יש צורך להפחית את המינון של etexilate של Dabigatran ל 150 מ"ג / בגלל T1 הארוך / 2 של amiodarone תגובות בין תרופתיות הפוטנציאליות עשויות להימשך מספר שבועות לאחר ההפסקה של amiodarone.

יש להיזהר בעת של Dabigatran etexilate יישום משותף עם המעכבים הפעילים של P-גליקופרוטאין (verapamil, clarithromycin).

ממשל חוזרים ונשנים של verapamil במשך כמה ימים גרם לעלייה בריכוז של של Dabigatran 50-60%. אפקט זה יכול להיות מופחת על ידי הקצאה בשל Dabigatran לפחות 2 שעות לפני verapamil הסמים.

ממשל זמני של etexilate של Dabigatran עם quinidine הוא התווית.

מעוררים פוטנציאליים, כגון תמצית ריפאמפיצין וHypericum של העשב, עשוי להפחית את ההשפעה של של Dabigatran. יש להיזהר בעת שימוש בשילוב עם תרופות של Dabigatran כזה.

ביישום משותף עם נוגדי חומצה ואמצעים של Dabigatran, הפרשת קיבה מדכאת, שינוי המינון של של Dabigatran לא נדרש.

לא היו אינטראקציות עם משככי כאבים אופיואידים של Dabigatran, תרופות משתנות, אקמול, NSAIDs (כולל. מעכבי COX-2), MMC-CoA reductase inhibitors, הכנות, הורדת כולסטרול / טריגליצרידים (שאינו קשור לסטטינים), השני חוסמי הקולטן לאנגיוטנסין, מעכבי ACE, חוסמי בטא, חוסמי תעלות סידן, prokinetiki, בנזודיאזפינים.

ולדימיר אנדרייביץ' דידנקו

487 10 דקות קריאה