Бортезомиб

כאשר ATH:
L01XX32

הסוכן אנטי-סרטנית, протеасомный ингибитор. Бортезомиб представляет собой модифицированную борную кислоту. Растворимость в воде 3,3–3,8 мг/мл в диапазоне pH 2–6,5. משקל מולקולרי 384,24.

פעולה תרופתית.
אנטי-סרטנית.

יישום.

Множественная миелома у пациентов, прошедших, לפחות, 2 טיפול, у которых наблюдается прогрессирование болезни после последнего курса.

ילדות (בטיחות ויעילות בילדים לא נקבעו).

ניתן לתת לנשים בהריון רק אם, אם את היתרונות של טיפול עולים על הסיכון הפוטנציאלי לעובר (מחקרים נאותים ומבוקרים היטב בנשים בהריון לא נערכו). לא ידוע, проходит ли бортезомиб через плаценту. במקרה של הריון או במהלך ההריון המתוכנן להודיע המטופל של הסיכון הפוטנציאלי לעובר. Женщинам детородного возраста во время терапии необходимо использовать эффективные методы контрацепции.

פעולות קטגוריה לגרום FDA - ד. (יש ראיות לסיכון של תופעות לוואי של תרופות על העובר האנושי, שהתקבל במחקר או בפועל, עם זאת, יתרונות הפוטנציאליים, הקשורים לתרופות בהריון, עשוי להצדיק את השימוש בו, למרות הסיכון האפשרי, אם יש צורך בתרופה במצבים מסכן חיים או מחלה קשה, כאשר לא אמורים לשמש סוכנים בטוחים יותר או אינם יעילים.)

Бортезомиб не проявлял тератогенных свойств в доклинических исследованиях токсичности у крыс и кроликов при наивысшей тестируемой дозе (0,075 מ"ג / קילוגרם; 0,5 מ"ג / מ '² у крыс и 0,05 מ"ג / קילוגרם; 0,6 מ"ג / מ '² בארנבים) при введении в период органогенеза. Эти дозы примерно эквивалентны 1/2 клинической дозы 1,3 מ"ג / מ '² בהתבסס על שטח גוף.

У беременных крольчих, получавших бортезомиб в период органогенеза в дозе 0,05 מ"ג / קילוגרם (0,6 מ"ג / מ '²), наблюдались значительные постимплантационные потери и снижение числа жизнеспособных детенышей при рождении. Детеныши из этих приплодов при рождении имели также сниженную массу тела.

לא ידוע, проникает ли бортезомиб в грудное молоко женщин. Поскольку многие ЛС экскретируются в грудное молоко и могут оказывать серьезное неблагоприятное воздействие на детей, יונק, на время терапии бортезомибом необходимо прекратить кормление грудью.

Представлены результаты двух исследований с участием 228 пациентов с множественной миеломой, получавших бортезомиб в дозе 1,3 מ"ג / מ '² дважды в неделю в течение 2 нед с 10-дневным перерывом (продолжительность цикла лечения — 21 יום) максимально в течение не более 8 מחזורים.

Наиболее частыми побочными эффектами были астенические состояния (включая повышенную утомляемость, חולשה כללית, חולי) (65%), בחילה (64%), שלשול (51%), ירידת בתיאבון (включая анорексию) (43%), עצירות (43%), תרומבוציטופניה (43%), נוירופתיה היקפית (включая периферическую сенсорную и обострение периферической нейропатии) (37%), חום (36%), הקאות (36%), אנמיה (32%). По крайней мере у 14% пациентов наблюдался как минимум один эпизод 4 степени токсичности, наиболее общими среди них были тромбоцитопения (3%) ונויטרופניה (3%).

В таблице представлены наиболее общие побочные эффекты, отмеченные в клинических испытаниях у пациентов, получавших бортезомиб. Все включенные в таблицу эффекты наблюдались у ≥10% пациентов. В нерандомизированном исследовании часто невозможно разграничить нежелательные явления, связанные с приемом лекарства и эффекты, обусловленные заболеванием.

תופעות לוואי, наблюдавшиеся в клинических испытаниях у пациентов при лечении бортезомибом (N=228)

Серьезные побочные эффекты. Серьезные побочные эффекты определяли как какой-либо случай, безотносительно причины, который имел результатом летальный исход, был угрожающим жизни, требовал госпитализации или продлевал текущую госпитализацию, приводя к значительной беспомощности или считающийся важным медицинским случаем.

Во время исследования серьезные побочные эффекты наблюдались у 113 (50%) מ 228 חולים. Наиболее общими серьезными побочными эффектами были лихорадка (7%), דלקת ריאות (7%), שלשול (6%), הקאות (5%), degidratatsiya (5%), בחילה (4%).

תופעות לוואי, отмеченные исследователями как обусловленные приемом лекарства и вызвавшие прекращение лечения, были отмечены у 18% חולים. Поводом к прекращению приема лекарства послужили периферическая нейропатия (5%), תרומבוציטופניה (4%), שלשול (2%), עייפות (2%).

Были зафиксированы два летальных исхода, которые рассматривались исследователями как предположительно связанные с исследованием лекарства: один случай остановки сердца вследствие сердечно-легочной недостаточности и один случай — из-за дыхательной недостаточности.

Астенические состояния (עייפות, חולשה כללית, חולי). Астения была отмечена у 65% пациентов и в основном имела 1 ו 2 степень выраженности. Первоначально повышенная утомляемость отмечалась наиболее часто в течение 1-го и 2-го циклов терапии. Asthenia 3 степени выраженности была отмечена у 18% חולים. Прекратили лечение из-за возникновения повышенной утомляемости 2% חולים.

Желудочно-кишечные эффекты, наблюдавшиеся у большинства пациентов — тошнота, שלשול, עצירות, הקאות. אפקטים 3 ו 4 степени выраженности отмечались у 21% и были определены как серьезные у 13% חולים. Рвота и диарея были тяжелыми и имели 3 степень выраженности у 7%, 4 степень — менее чем у 1% חולים. Прекратили лечение из-за расстройств ЖКТ 5% חולים. תיאבון ירד (אנורקסיה) была отмечена как побочный эффект у 43% חולים (3 степени выраженности — 3%).

תרומבוציטופניה при лечении бортезомибом наблюдалась у 43% חולים, она характеризовалась дозозависимым снижением числа тромбоцитов в период применения бортезомиба (מ 1 על ידי 11 יום) и возвращалась к исходному уровню в период перерыва (дни с 12 על ידי 21) в каждом цикле. Число тромбоцитов снижалось на 40% по сравнению с исходным. Значения числа тромбоцитов составляли менее 50 ה. תאים / מיליליטר או פחות 10 ה. клеток/мкл у 27 ו 3% חולים, בהתאמה. Прекратили лечение из-за тромбоцитопении вне зависимости от степени ее выраженности 4% חולים.

Периферическая сенсорная нейропатия. נוירופתיה, включая сенсорную и обострение периферической нейропатии, отмечалась в 37% מקרים. נוירופתיה היקפית 3 степени — у 14%, не было отмечено случаев нейропатии 4 מעלות. Начальные проявления или обострение предшествующей нейропатии отмечалось на протяжении цикла лечения. Нейропатия явилась причиной отмены препарата в 6% מקרים. יותר מ 80% חולים, участвовавших в исследовании, имелись признаки и симптомы периферической нейропатии по сравнению с исходным состоянием. Частота нейропатии 3 степени составила 5% (2 מ 41 חולה) у людей без предшествующей нейропатии. Симптомы могут улучшаться или возвращаться к исходному уровню у некоторых пациентов при отмене препарата. Полная оценка зависимости развития этого вида токсичности от времени не проведена.

קדחת (>38 מעלות צלזיוס) отмечалась как побочный эффект у 36% пациентов и имела 3 степень выраженности у 4% חולים.

נויטרופניה встречалась у 26% больных и имела 3 степень выраженности в 13% случаев и 4 степень — в 3%. Частота фебрильной нейтропении составила <1%.

Gipotenziya (включая сообщения об ортостатической гипотензии) צפיתי ב 12% חולים, большинство случаев были 1 ו 2 חומרה, ב 4% - 3 מעלות, ни у кого не было гипотензии 4 חומרה. חולים, у которых отмечалась ортостатическая гипотензия, не имели таковой в начале исследования, у половины больных была предшествующая гипертензия, ב 1/3 — периферическая нейропатия. Дозы антигипертензивных препаратов могут быть скорректированы у пациентов, получающих бортезомиб. ב 4% пациентов с гипотензией, включая ортостатическую, отмечались одновременно обморочные состояния.

Серьезные побочные эффекты במהלך ניסויים קליניים. כ 580 пациентов наблюдались следующие серьезные неблагоприятные эффекты (не описаны выше), рассматриваемые как возможно связанные с лечением и отмеченные по крайней мере у одного пациента, получавшего бортезомиб в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами. Эти исследования были проведены у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями и сóлидными опухолями.

Заболевания крови и лимфатической системы: диссеминированная внутрисосудистая коагуляция.

מחלת לב: приступы фибрилляции предсердий, רפרוף אוזן, сердечный амилоидоз, דום לב, אי ספיקת לב, איסכמיה לבבית, אוטם שריר לב, השתפכות קרום הלב, בצקת ריאות, טכיקרדיה חדרית.

מחלות של מערכת העיכול: מיימת, הַפרָעַת הַבְּלִיעָה, צוֹאָה, דלקת קיבה דימומית, gematemezis, pseudoileus, обструкция толстого кишечника, обструкция тонкого кишечника, прободение тостой кишки, stomatitis, קרקע, דלקת לבלב חריפה.

Гепатобилиарная система: giperʙiliruʙinemija, тромбоз портальной вены.

המערכת החיסונית: תגובות אנפילקטי, תגובות של רגישות יתר.

זיהומים ומכה: bacteraemia.

נזק, отравление, סיבוכים: שברים, המטומה תת-דורלית.

Метаболизм и обмен веществ: היפוקלצמיה, hyperuricemia, kaliopenia, giponatriemiya, תסמונת פירוק גידול.

מערכת עצבים: אטקסיה, תרדמת, סחרחורת, dysarthria, нарушение функций вегетативной нервной системы, паралич черепно-мозговых нервов, судорожные припадки типа grand mal, שבץ המורגי, הפרעות תנועה, דחיסת חוט השדרה, התקפת ishemicheskaya tranzitornaya.

פסיכיאטריה: ažitaciâ, בלבול, פסיכוזה, מחשבות אובדניות.

Почки и мочевыводящие пути: почечные камни, билатеральный гидронефроз, спазм мочевого пузыря, המטוריה, בריחת שתן, אצירת שתן, כשל כלייתי (острая и хроническая), клубочковый пролиферативный нефрит.

מערכת נשימה: תסמונת מצוקה נשימתית חריפה, atelectasis, החמרה של מחלת ריאות חסימתית כרונית, הַפרָעַת הַבְּלִיעָה, קוצר נשימה, קוצר נשימה במהלך פעילות גופנית, דימום האף, hemoptysis, gipoksiya, חדירה של הריאה, תפליט פלאורלי, דלקת ריאות, מצוקת respiratornыy, אי ספיקה נשימתית.

Сосудистые: הפרעות כלי דם במוח, פקקת ורידים עמוקים, периферическая эмболия, תסחיף ריאתי.

שיתוף פעולה.

לפי במבחנה исследованиях на микросомах печени человека показано, что бортезомиб является субстратом для изоферментов цитохрома Р450 CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP1A2. За состоянием пациентов, получающих одновременно бортезомиб и ЛС, являющиеся ингибиторами или индукторами CYP3A4, следует тщательно наблюдать ввиду возможности токсического действия или снижения эффективности терапии. Во время клинических испытаний сообщалось о гипогликемии и гипергликемии у пациентов с сахарным диабетом, принимавших пероральные гипогликемические средства. חולים, принимающих одновременно бортезомиб и пероральные гипогликемические ЛС, может потребоваться мониторинг уровня глюкозы в крови и корректировка дозы гипогликемического средства.

Бортезомиб является слабым ингибитором микросомальных печеночных изоферментов цитохрома Р450 — CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3А4 с IC₅₀ >30 μM (>11,5 UG / מיליליטר). Бортезомиб может ингибировать активность CYP2C19 (IC₅₀=18 μM; 6,9 UG / מיליליטר) и увеличивать экспозицию веществ, которые являются субстратом для этого фермента. Бортезомиб не индуцирует активность CYP3A4 и CYP1А2 в первичной культуре человеческих гепатоцитов.

מנת יתר.

Описан один случай передозировки бортезомиба (превышение рекомендуемой дозы более чем в 2 פעמים) у больного с сепсисом, закончившийся летальным исходом.

סימפטומים: острое развитие симптоматической гипотензии и тромбоцитопении.

טיפול: контроль показателей гемодинамики, שמירה על פונקציות חיוניות, טיפול simptomaticheskaya (כולל. טיפול infuzionnaya). תרופת Spetsificheskiy לא ידועה.

מינון ומנהל.

B /. המינון המומלץ 1,3 מ"ג / מ '² в виде болюса в течение 3–5 с дважды в неделю в течение 2 שמש (ב 1, 4, 8 ו 11 יום) после 10-дневного перерыва (дни 12–21). Для длительной терапии более 8 циклов можно вводить препарат по стандартной схеме или в поддерживающем режиме — 1 פעם בשבוע ל 4 שמש (ימים 1, 8, 15 ו 22) после 13-дневного перерыва (дни 23–35). Между введением последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 לא.

אמצעי זהירות.

Бортезомиб может назначаться только врачом, имеющим опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

נוירופתיה היקפית. При возникновении нейропатии (סנטימטר. "תופעות לוואי"), преимущественно сенсорной (хотя отмечались и другие случаи, כולל. смешанной сенсорно-моторной нейропатии), проводят поддерживающую терапию. У пациентов с предшествующими симптомами (нечувствительность, боль или жжение в руках или ногах) и/или признаками периферической нейропатии возможно обострение заболевания. Следует проводить наблюдение за пациентами для своевременного выявления таких симптомов, как ощущение жжения, giperesteziya, gipesteziya, paraesthesia, дискомфорт или нейропатическая боль. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима дозирования.

Gipotenziya. Поскольку терапия бортезомибом сопровождается развитием ортостатической гипотензии (סנטימטר. "תופעות לוואי"), которая может наблюдаться в ходе терапии, то следует соблюдать осторожность при лечении больных, имевших в анамнезе эпизоды потери сознания, получающих гипотензивные ЛС, а также у больных с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты.

При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся אי ספיקת לב, к которой может предрасполагать задержка жидкости.

До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов.

תרומבוציטופניה обычно максимально выражена на 11-й день цикла, уровень тромбоцитов восстанавливается до исходного значения к следующему циклу (סנטימטר. "תופעות לוואי"). При снижении числа тромбоцитов менее 25 тыс./мкл терапию следует приостановить, при восстановлении числа тромбоцитов — продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Имеются сообщения о гастроинтестинальных и интрацеребральных геморрагиях, ассоциированных с вызываемой бортезомибом тромбоцитопенией. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.

Для профилактики тошноты и рвоты применяют противорвотные препараты, при возникновении диареи — противодиарейные ЛС, для профилактики или лечения обезвоживания — регидратационную терапию и поддержание водно-электролитного баланса. В связи с возможным развитием непроходимости кишечника следует проводить динамическое наблюдение за больными с запорами.

В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для профилактики гиперурикемии — обильное питье, при необходимости — аллопуринол и подщелачивание мочи. При терапии больных с амилоидозом следует проявлять осторожность, tk. неизвестно влияние угнетения активности протеасомы при заболеваниях, сопровождающихся увеличением содержания белка.

При работе с препаратом следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.

Некоторые побочные эффекты (עייפות, סחרחורת, עם לחץ דם נמוך, ראייה מטושטשת), могут сказаться на способности управлять автомобилем и выполнять деятельность, требующую повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, поэтому следует соблюдать особую осторожность.