ATRIANS
חומר פעיל: nelarabïn
כאשר ATH: L01BB07
CCF: תרופה נגד הסרטן. Antimetaʙolit
ICD-10 קודים (עדות): C91.0
כאשר CSF: 22.02.02
יצרן: GlaxoSmithKline חברת הסחר (רוסיה)
תרופות טופס, הרכב ואריזות
פתרון לעירוי ברור, חסר צבע, אין זיהומים מכני ברור.
| 1 מיליליטר | 1 fl. | |
| nelarabïn | 5 מ"ג | 250 מ"ג |
Excipients: נתרן כלורי, מֵימָן כְּלוֹרִי, נתרן הידרוקסידי, ד מים / ו.
50 מיליליטר – בקבוקים (6) – חבילות קרטון.
פעולה תרופתית
תרופה נגד הסרטן. Antimetaʙolit. Неларабин является пролекарством 9-β-D-арабинофуранозилгуанина (ара-Г), аналога дезоксигуанозина. Под действием аденозиндезаминазы неларабин быстро трансформируется в ара-Г, ולאחר מכן, в результате фосфорилирования образуется его 5-монофосфат и далее – ара-гуанозинтрифосфат (ара-ГТФ). В результате накопления ара-ГТФ в бластных клетках при лейкозе он конкурентно встраивается в цепь ДНК, что вызывает подавление синтеза ДНК и, כתוצאה מכך, гибель клетки. במבחנה זה הוצג, что T-клетки более чувствительны к цитотоксическим эффектам неларабина по сравнению с В-клетками.
פרמקוקינטיקה
קליטה
גמקסימום ара-Г в плазме крови достигается по окончанию инфузий неларабина и в среднем выше, מ Cמקסימום неларабина, что предполагает быструю и интенсивную трансформацию пролекарства в лекарство. После двухчасовой инфузий неларабина в дозе 1500 מ"ג / מ '2 взрослым больным средние значения Cמקסימום неларабина и ара-Г составляли 13.9 мкмоль и 115 mmol, בהתאמה.
AUC неларабина и ара-Г составляли 13.5 мкмоль/ч и 571 мкмоль/ч, בהתאמה, после инфузии 1500 מ"ג / מ '2. Внутриклеточная Cמקסימום для ара-ГТФ достигается через 3-25 ч на первые сутки курсового лечения. Средние внутриклеточные значения Cמקסימום и AUC ара-ГТФ составляли 95.6 мкмоль и 2214 мкмоль/ч для указанной дозы.
הפצה
Неларабин и ара-Г характеризуются большим Vד. Vד в равновесном состоянии у взрослых и детей составлял, בהתאמה, 115 l/m2 ו 89.4 l/m2. בКажущийсяד ара-Г составляет 44.8 l/m2 ו 32.1 l/m2 במבוגרים וילדים, בהתאמה.
Связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови незначительно и составляет менее 25%, для обоих компонентов оно не зависит от концентрации в диапазоне до 600 mmol. Не отмечено кумуляции ни неларабина, ни ара-Г, כולל. при схеме введения “1, 3, 5 יום”.
Внутриклеточные концентрации ара-ГТФ в лимфобластах определялись в течение продолжительного периода после инфузии неларабина. Отмечена кумуляция ара-ГТФ внутри клеток при повторных инфузиях неларабина по схеме “1, 3, 5” с увеличением значений Cמקסימום ו AUC(0-t) на третий день лечения на 50% ו 30%, בהתאמה, по сравнению с аналогичными показателями для первого дня курса.
חילוף חומרים
Основным путем биотрансформации неларабина является О-деметилирование аденозиндезаминазой с образованием ара-Г, далее метаболизирующегося до гуанина. חוץ מזה, неларабин частично гидролизуется до метилгуанина, который затем подвергается О-деметилированию с образованием гуанина. На следующем этапе происходит N-дезаминирование гуанина с образованием ксантина и его окислением до мочевой кислоты.
ניכוי
Неларабин и ара-Г быстро выводятся из плазмы крови, ט1/2 הוא, בהתאמה, 30 מוקשים ו 3 ч после инфузии в дозе 1500 מ"ג / מ '2.
Средний клиренс неларабина при введении в дозах от 104 ל 2900 мг/ м2 у взрослых и детей составлял, בהתאמה, 138 l/p/m2 ו 125 l/p/m2 ביום 1. Кажущийся клиренс ара-Г сравним в обеих возрастных группах и составляет 9.5 l/p/m2 מבוגרים ו 10.8 l/p/m2 у детей в день 1.
Неларабин и ара-Г выводятся частично почками. Среднее количество, выводимое почками, составляет для неларабина и ара-Г, בהתאמה, 5.3% ו 23.2% от введенной дозы в течение 24 ч после инфузий неларабина в день 1. Почечный клиренс составляет в среднем 16.4 л/ч для неларабина и 4.9 l / – для ара-Г.
פרמקוקינטיקה במצבים קליניים מיוחדים
Основные фармакокинетические параметры у детей сходны с таковыми у взрослых.
Нет отличий в основных фармакокинетических параметрах у пожилых пациентов.
В клинические исследования включались пациенты с КК более 80 מיליליטר / דקה, с нарушением функции почек легкой степени (CC 50-80 מיליליטר / דקה) и умеренной степени (CC פחות מ 50 מיליליטר / דקה) степеней. Средний кажущийся клиренс ара-Г на 7% ниже у пациентов с умеренными нарушениями функции почек. Различий в эффективности и безопасности препарата не отмечено.
Для пациентов с нарушением функции печени нет данных.
Клиническая эффективность и безопасность
Неларабин показал клиническую эффективность в рекомендованной взрослой и детской дозе у пациентов в двух независимых клинических исследованиях – CALGB 19801 и COG Р9673. У взрослых с острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции монотерапия неларабином привела к полной ремиссии (ПР) ב 18% מקרים (DI 95%: 6-37%) при продолжительности полной ремиссии от 15 ל 195+ שבועות; выживаемость через 1 год составила 29%, что подтверждает клиническую эффективность препарата в этой группе пациентов, которым ранее проводилось интенсивное лечение. Близкие показатели были получены у детей и пациентов не старше 21 года с рецидивирующим или рефрактерным острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции (קְבוּצָה 02): монотерапия неларабином вызывала полную ремиссию в 13% מקרים (DI 95%: 4-27%) при продолжительности ПР от 4.7 ל 36.4 שבועות; выживаемость через 1 год составила 14%.
У некоторых пациентов после двух и более курсов неэффективной индукции, в период достигнутой на фоне монотерапии неларабином полной ремиссии была произведена трансплантация стволовых клеток крови. На момент трансплантации продолжительность полной ремиссии составляла 1.6-9.3 недели у детей и 6.3-195.4+ недель у взрослых. В исследовании PGAA2001 данные о восстановлении гематологических показателей были получены у 21 מ 27 חולים, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Из них у 20 חולים (95%) было подтверждено восстановление уровня нейтрофилов. В исследовании PGAA2002 данные о восстановлении гематологических показателей получены у 6 מ 7 חולים, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. ב 3 שלהם (50%) отмечено восстановление уровня нейтрофилов.
У рефрактерных пациентов, после неэффективного курса индукции, терапия неларабином обеспечила впечатляющую частоту полной ремиссии – 18% у взрослых и детей после двух и более предшествовавших курсов индукции и 44% у детей после одного предшествовавшего курса индукции. Помимо пациентов, достигших полной ремиссии, у одного взрослого пациента и у трех детей с рефрактерным течением заболевания была достигнута полная ремиссия при необязательной нормализации гематологических параметров.
עדות
У пациентов с рефрактерным к химиотерапии или рецидивирующим заболеванием:
— Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз;
— Т-клеточная лимфобластная лимфома.
משטר מינון
Курс лечения неларабином может проводиться только специалистом, имеющим опыт в применении противоопухолевых препаратов.
Препарат предназначен для в/в инфузий в неразведенном виде.
ל למבוגרים בלבד (16 ומעלה) המינון המומלץ הוא 1500 מ"ג / מ '2 אני /, במהלך 2 לא, в дни 1, 3 ו 5 כל 21 יום.
ל ילדים (ל 16 שנים) המינון המומלץ הוא 650 מ"ג / מ '2, אני /, במהלך 1 לא, последовательно 5 ימים (ימים 1-5) כל 21 יום.
Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования при הפרות תפקוד הכלייתי (CC פחות מ 50 מיליליטר / דקה). Учитывая частичное выведение почками, требуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.
Недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования для חולים עם תפקוד כבד לקוי.
Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака. Увеличение интервалов между дозированием может рассматриваться в качестве альтернативы при развитии других токсических проявлений, включая гематологическую токсичность.
תופעות לוואי
Безопасность неларабина оценивалась для общей популяции пациентов, включенных в клинические исследования. Общая оценка безопасности проводилась для 103 מבוגרים, 84 ילדים, включенных в контролируемые клинические исследования. Наиболее частные нежелательные явления: fatiguability, הפרעות במערכת העיכול, הפרה של hematopoiesis, расстройства дыхательной системы и повышение температуры тела. Нейротоксичность дозозависима.
Частота возникновения нежелательных явлений классифицировалась следующим образом: לעתים קרובות (≥1 / 10), לעתים קרובות (≥ 1/100, <1/10), לפעמים (≥1 / 1000, <1/100), לעתים רחוקות (≥1 / 10 000, <1 /1000), לעתים רחוקות (<1/10 000), כולל מקרים בודדים.
זיהומים ומכה: לעתים קרובות – זיהום, אלח דם כולל, бактериемию, דלקת ריאות, זיהומים פטרייתיים. Имеются отдельные сообщения о развитии фатальных оппортунистических инфекций. Зарегистрирован один случай развития у взрослого прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, подтвержденной биопсией.
שאתות (доброкачественные и злокачественные, включая кисты и полипы): часто у взрослых – תסמונת פירוק גידול.
חילוף חומרים: לעתים קרובות – kaliopenia (ילדים); לעתים קרובות – kaliopenia (מבוגרים), היפוקלצמיה, gipomagniemiya, gipoglikemiâ (ילדים), אנורקסיה (מבוגרים), увеличение концентрации креатинина в крови.
ממערכת hematopoietic: לעתים קרובות – febrilьnaя neйtropeniя (מבוגרים), נויטרופניה, לויקופניה (ילדים), תרומבוציטופניה, אנמיה; לעתים קרובות – febrilьnaя neйtropeniя (ילדים), לויקופניה (מבוגרים).
מערכת לב וכלי דם: часто у взрослых – ירידה בלחץ דם.
מערכת הנשימה: очень часто у взрослых – נשימה, שיעול; לעתים קרובות – תפליט פלאורלי, свистящие хрипы
ממערכת העיכול: очень часто у взрослых – שלשול, בחילה, הקאות, עצירות; часто у взрослых – stomatitis, כאב בטן, ילדים – שלשול, stomatitis, בחילה, הקאות, עצירות.
מהצד של הכבד ודרכי המרה: очень часто у детей – עלייה בtransaminases כבד; לעתים קרובות – giperʙiliruʙinemija, מבוגרים – הגדלת הריכוז של AST.
על החלק ממערכת השלד והשרירים: очень часто у взрослых – כאבי שרירים; часто у взрослых – חולשת שרירים, כאבי גב, כאבי מפרקים, כאב בגפיים, ילדים – כאבי מפרקים, כאב בגפיים.
מהגוף כולו: очень часто у взрослых – נפיחות, בצקת היקפית, חום, כאב, fatiguability, asthenia; часто у взрослых – הפרעה בהליכה, ילדים – חום, כאב, fatiguability, asthenia.
של איברים של חזון: часто у взрослых – ראייה מטושטשת.
ממערכת העצבים: очень часто у взрослых – סחרחורת, הפחתת רגישות, paresthesia, נמנום, периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), כאב ראש, ילדים – периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), כאב ראש; часто у взрослых – בלבול, אמנזיה, dysgeusia, нарушение контроля равновесия тела, ראייה מטושטשת, פרכוסים (включая конвульсии, סטטוס אפילפטיקוס, большой эпилептический приступ), אטקסיה, רעד, ילדים – נמנום, הפחתת רגישות, paresthesia, פרכוסים (включая конвульсии, סטטוס אפילפטיקוס, большой эпилептический приступ), רעד, אטקסיה, בלבול; לעתים רחוקות – демиелинизация, восходящая периферическая невропатия, сходная по проявлениям с синдромом Гийена-Барре. Зарегистрирован один случай фатального эпилептического статуса у пациента детского возраста
התוויות נגד
- רגישות יתר לאחד ממרכיבי התרופה.
הריון והנקה
Данных о применении препарата при беременности и в период лактации (הנקה) לא.
Неларабин оказывает генотоксическое действие на клетки млекопитающих.
Женщинам и мужчинам во время терапии неларабином и как минимум в течение 3-х мес после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.
אזהרות
Неларабин является активным цитостатиком. Применение препарата возможно только под контролем врача, имеющего опыт работы с цитостатиками.
Необходим строгий мониторинг состояния пациента из-за риска развития нейротоксических реакций. Нейротоксичность является дозолимитирующим фактором. Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности 2 степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака.
К группе риска развития нейротоксических реакций могут относится пациенты, получающие или ранее получавшие химиотерапию интратекально или краниоспинальное облучение.
Недостаточно данных о применении неларабина у пожилых пациентов (65 ומעלה). אולי, חולים 65 лет и старше также относятся к группе повышенного риска по развитию нейротоксических эффектов препарата.
У пациентов с риском лизиса опухоли рекомендуется проведение в/в регидратации в соответствии с принятыми стандартами для предотвращения гиперурикемии. Следует рассмотреть необходимость одновременного назначения аллопуринола.
Не рекомендуется иммунизация живыми вакцинами у пациентов со сниженным иммунным статусом из-за опасности развития инфекции.
Требуется постоянный мониторинг формулы крови, включая содержание тромбоцитов, из-за возможной гематологической токсичности препарата.
השפעות על יכולת נהיגה ברכב ומנגנוני ניהול
Поскольку неларабин вызывает сонливость, продолжающуюся в течение нескольких дней после инфузий, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей быстроты реакции.
מנת יתר
Не существует специфического антидота.
סימפטומים: предположительно передозировка препарата сопровождается симптомами тяжелой нейротоксичности, миелосупрессией и может иметь фатальные последствия.
טיפול: טיפול סימפטומטי. המודיאליזה אינה יעילה.
אינטראקציות סמים
30-минутная инфузия 30 מ"ג / מ '2 флударабина за 4 ч до введения неларабина не влияла на фармакокинетику неларабина, ара-Г и ара-ГТФ.
Неларабин и ара-Г не являются субстратами или ингибиторами гликопротеина Р и не подавляют активность изоферментов CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. חוץ מזה, связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови человека является слабым (פחות 25%) и не зависит от концентрации. כך, этот механизм не может в достаточной мере обеспечивать возможные лекарственные взаимодействия.
Пентостатин (дезоксикоформицин) является мощным ингибитором аденозиндезаминазы (АДА). В исследованиях цитотоксичности in vitro было выявлено повышение концентрации неларабина, подавляющей рост клеток (IC50), пропорционально увеличению концентрации ингибиторов АДА. Изученные ингибиторы АДА не влияли на значение IC50 ара-Г. Согласно результатам исследований in vitro с использованием других ингибиторов АДА, эффективность неларабина может снижаться в присутствии пентостатина. Одновременное применение неларабина и ингибиторов АДА не рекомендуется.
תנאי אספקה של בתי מרקחת
התרופה משוחררת תחת המרשם.
תנאים ותנאים
Препарат следует хранить в недоступном от детей месте при температуре не выше 30°С. חיי מדף – 3 שנה.
При температуре выше 30°С раствор стабилен в течение 8 לא.
