АРАВА
חומר פעיל: לפלונומיד
כאשר ATH: L04AA13
CCF: Базисный противоревматический препарат
ICD-10 קודים (עדות): M05, M07
כאשר CSF: 05.02
יצרן: SANOFI-AVENTIS Deutschland GmbH (גרמניה)
תרופות טופס, הרכב ואריזות
גלולות, סרט מצופה לבן או כמעט לבן, סיבוב, כותרת “ZBN” מצד אחד.
| 1 כרטיסייה. | |
| לפלונומיד | 10 מ"ג |
Excipients: מונוהידראט קטוז, עמילן תירס, povidone (polyvidone K25), דו תחמוצת צורן colloidal, stearate מגנזיום, krospovydon.
ההרכב של הפגז: gipromelloza, macrogol 8000, טיטניום דו - חמצני (E171), טַלק.
30 מחשב. – בקבוקי פלסטיק (1) – חבילות קרטון.
100 מחשב. – בקבוקי פלסטיק (1) – חבילות קרטון.
גלולות, סרט מצופה от бледно-желтого до бледно-коричневого цвета, מְשּוּלָשׁ, עדשה, כותרת “ZBO” מצד אחד.
| 1 כרטיסייה. | |
| לפלונומיד | 20 מ"ג |
Excipients: מונוהידראט קטוז, עמילן תירס, povidone (polyvidone K25), דו תחמוצת צורן colloidal, stearate מגנזיום, krospovydon.
ההרכב של הפגז: gipromelloza, macrogol 8000, טיטניום דו - חמצני (E171), תחמוצת ברזל צהובה (E172), טַלק.
30 מחשב. – בקבוקי פלסטיק (1) – חבילות קרטון.
100 מחשב. – בקבוקי פלסטיק (1) – חבילות קרטון.
גלולות, סרט מצופה לבן או כמעט לבן, סיבוב, כותרת “ZBP” מצד אחד.
| 1 כרטיסייה. | |
| לפלונומיד | 100 מ"ג |
Excipients: מונוהידראט קטוז, עמילן תירס, povidone (polyvidone K25), טַלק, דו תחמוצת צורן colloidal, stearate מגנזיום, krospovydon.
ההרכב של הפגז: gipromelloza, macrogol 8000, טיטניום דו - חמצני (E171), טַלק.
3 מחשב. – planimetric אריזה הווליום (1) – חבילות קרטון.
פעולה תרופתית
Базисный противоревматический препарат. Оказывает антипролиферативное, המערכת החיסונית (иммуносупрессивное) и противовоспалительное действие. Активный метаболит лефлуномида А771726 ингибирует фермент дегидрооротат-дегидрогеназу и оказывает антипролиферативное действие. А771726 in vitro тормозит вызванную митогенами пролиферацию и синтез ДНК Т-лимфоцитов. Антипролиферативная активность А771726 проявляется, כנראה, на уровне биосинтеза пиримидина, поскольку добавление в клеточную культуру уридина устраняет тормозящее действие метаболита А771726. С использованием радиоизотопных лигандов показано, что А771726 избирательно связывается с ферментом дегидрооротат дегидрогеназой, чем объясняется его свойство ингибировать этот фермент и пролиферацию лимфоцитов на стадии G1. Пролиферация лимфоцитов является одним из ключевых этапов развития ревматоидного артрита.
Одновременно А771726 тормозит экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 (CB-25) и антигенов ядра Ki-67 и PCNA, связанных с клеточным циклом.
Терапевтическое действие лефлуномида было показано на нескольких экспериментальных моделях аутоиммунных заболеваний, כולל דלקת מפרקים שגרונית.
Лефлуномид уменьшает симптомы и замедляет прогрессирование поражения суставов при активной форме ревматоидного артрита.
Терапевтический эффект обычно проявляется через 4-6 недель и может нарастать в дальнейшем на протяжении 4-6 חודשים.
פרמקוקינטיקה
קליטה והפצה
После приема внутрь абсорбируется из ЖКТ на 82-95%. Прием пищи не влияет на абсорбцию лефлуномида. Лефлуномид быстро метаболизируется с образованием активного метаболита А771726. גמקסימום метаболита А771726 определяется в течение 1-24 ч после однократно принятой дозы. В плазме А771726 быстро связывается с альбумином. Несвязанная фракция А771726 составляет 0.62%. Связывание А771726 более вариабельно и несколько снижается у больных ревматоидным артритом или при хронической почечной недостаточности.
Из-за длительного T1/2 А771726 использовалась нагрузочная доза 100 מ"ג ל 3 ימים. Это позволило быстро достигнуть Css А771726. Фармакокинетические параметры А771726 имеют линейную зависимость при дозах от 5 מ"ג 25 מ"ג. В этих исследованиях клинический эффект тесно связан с плазменной концентрацией А771726 и суточной дозой лефлуномида. במינון של 20 мг/сут средняя Css А771726 составляла 35 UG / מיליליטר.
חילוף חומרים
Лефлуномид быстро метаболизируется в кишечной стенке и печени до одного главного (А771726) метаболита и нескольких второстепенных метаболитов, включая 4-трифлуорометилаланин. Биотрансформация лефлуномида в А771726 и последующий метаболизм самого А771726 контролируются несколькими ферментами.
ניכוי
В плазме, моче и кале определяются следовые количества лефлуномида. Выведение А771726 медленное, клиренс составляет 31 מיליליטר / שעה. ט1/2 – על 2 שבועות.
פרמקוקינטיקה במצבים קליניים מיוחדים
חולים, המודיאליזה, наблюдается более быстрое выведение, что связано с вытеснением А771726 из его связи с белками. Хотя клиренс А771726 увеличивается приблизительно в 2 פעמים, конечный его T1/2 является подобным таковому у здоровых лиц, tk. одновременно увеличивается объем распределения.
Данные о фармакокинетике препарата у больных с печеночной недостаточностью отсутствуют.
Фармакокинетика у лиц младше 18 שנים לא למדו.
חולי קשישים (65 ומעלה) фармакокинетические данные примерно соответствуют средней возрастной группе.
עדות
— в качестве базисного препарата для лечения взрослых больных с активной формой ревматоидного артрита с целью уменьшения симптомов заболевания и задержки развития структурных повреждений суставов;
— активная форма псориатического артрита.
משטר מינון
Применение препарата должно начинаться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ревматоидного и псориатического артритов.
Лечение начинают с назначения в ударной дозе 100 מ"ג ליום ל 3 ימים. В качестве поддерживающей дозы при revmatoidnom ARTHRO рекомендуют прием в дозе от 10 ל 20 מ"ג 1 זמן / יום; ב псориатическом артрите – 20 מ"ג 1 זמן / יום.
Терапевтический эффект проявляется через 4-6 недель от начала приема и может нарастать в течение 4-6 חודשים.
Таблетки следует глотать целиком, שתייה מרובה של נוזלים, ללא קשר לארוחה.
Не требуется коррекции дозы для חולים מבוגרים 65 лет и у пациентов с почечной недостаточностью легкой степени.
תופעות לוואי
Классификация предполагаемой частоты побочных эффектов: טיפוסי – 1-10%, לא אופייני – 0.1-1%, כמה – 0.01-0.1%, נדיר מאוד – 0.01% פחות.
מערכת לב וכלי דם: טיפוסי – умеренное повышение АД; כמה – выраженное повышение АД; נדיר מאוד – כלי דם (из-за наличия основного заболевания причинная связь с приемом лефлуномида не могла быть установлена).
ממערכת העיכול: טיפוסי – שלשול, בחילה, הקאות, אנורקסיה, поражения слизистой оболочки полости рта (טֶרֶד, изъязвление губ), боли в брюшной полости, עלייה בtransaminases כבד (במיוחד ALT), לעתים רחוקות – GGT, phosphatase אלקליין, giperʙiliruʙinemija; כמה – צהבת, צהבת, cholestasis; נדיר מאוד – פגיעה בכבד חמורה (אי ספיקת כבד, острый некроз печени, שיכול לגרום למוות), דלקת לבלב.
מערכת הנשימה: נדיר מאוד – интерстициальный легочный процесс (включая интерстициальную пневмонию) אשר עלול להיות קטלני.
חילוף חומרים: טיפוסי – ירידה במשקל, asthenia; לא אופייני – kaliopenia.
ממערכת העצבים המרכזית והיקפית: טיפוסי – כאב ראש, סחרחורת, астении, paresthesia; לא אופייני – הפרעת טעם, חרדה; נדיר מאוד – נוירופתיה perifericheskaya.
על החלק ממערכת השלד והשרירים: טיפוסי – דַלֶקֶת הַגִיד; לא אופייני – קרע בגיד.
תגובות לדרמטולוגיה: טיפוסי – נשירת שיער מוגברת, אקזמה, יוֹבֶשׁ; נדיר מאוד – multiforme אריתמה.
תגובות אלרגיות: טיפוסי – легкие аллергические реакции, פריחה (כולל. קולרים-papular), גירוד; לא אופייני – כוורות; נדיר מאוד – תסמונת סטיבנס-ג'ונסון, התסמונת של ליאל.
ממערכת hematopoietic: טיפוסי – לויקופניה (לויקוציטים >2000/l); לא אופייני – אנמיה, תרומבוציטופניה (טסיות דם <100 000/l); כמה – eozinofilija, לויקופניה (לויקוציטים <2000/l), pancytopenia; נדיר מאוד – אגרנולוציטוזיס. Риск развития гематологических нарушений возрастает при недавнем, сопутствующем и последующем применении миелотоксических препаратов.
אחר: נדיר מאוד – развитие тяжелых инфекций (включая оппортунистические) и сепсиса; возможно увеличение частоты возникновения возможных инфекций (coryza, бронхита и пневмонии).
Риск возникновения злокачественных, особенно лимфопролиферативных заболеваний, увеличивается при использовании некоторых иммунодепрессивных препаратов.
Может наблюдаться легкая гиперлипидемия. Уровень мочевой кислоты обычно снижается. Лабораторные данные (не подтвержденные клинически) свидетельствуют о небольшом повышении ЛДГ, CPK. Нетипичным является гипофосфатемия.
Нельзя исключить возможность обратимого уменьшения концентрации спермы, общего количества сперматозоидов и их подвижности.
התוויות נגד
- תפקוד כבד לא תקין;
— тяжелые иммунодефицитные состояния (כולל. איידס);
— выраженные нарушения костномозгового кроветворения или анемия, לויקופניה, тромбоцитопения в результате других причин (кроме ревматоидного артрита);
-כבד, неконтролируемые инфекции;
— умеренная или тяжелая почечная недостаточность (из-за незначительного опыта клинических наблюдений);
— тяжелая гипопротеинемия (כולל. תסמונת nefroticescom);
- הריון;
- הנקה (הנקה);
— повышенная чувствительность к лефлуномиду или любому другому компоненту препарата.
Препарат противопоказан женщинам детородного возраста, не использующим надежные средства контрацепции в период лечения лефлуномидом и затем до тех пор, пока плазменный уровень активного метаболита остается выше 0.02 מ"ג / ליטר. Беременность должна быть исключена перед началом лечения лефлуномидом.
גברים, получающие лечение лефлуномидом, должны быть предупреждены о возможном фетотоксическом действии препарата (связанном с его возможным влиянием на сперматозоиды отца) и о необходимости использовать надежные средства контрацепции.
Не рекомендуется применять препарат у детей и подростков в возрасте до 18 שנים, tk. данные об эффективности и безопасности в этой группе пациентов отсутствуют.
הריון והנקה
Препарат нельзя назначать при беременности и женщинам детородного возраста, которые не используют надежные противозачаточные средства (контрацепция необходима до тех пор, пока концентрация активного метаболита в плазме остается >20 UG / ליטר). Необходимо убедиться в отсутствии беременности до начала лечения.
Пациенток следует проинформировать о том, что при подозрении на беременность следует немедленно обратиться к врачу и сделать тест на беременность. Если тест положительный, то врач должен информировать пациентку о возможном риске для плода.
נשים, которые принимают лефлуномид и хотят забеременеть (или уже при наступившей беременности), рекомендуется проводить הליך “отмывания” מוצר, которая позволит быстро снизить уровень содержания активного метаболита в плазме крови (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 ז 3 פעמים / יום ל 11 ימים או 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 פעמים / יום ל 11 ימים).
Далее необходимо определить концентрацию метаболита А771726 2 פעמים במרווח של 14 ימים. С момента, когда концентрация препарата впервые будет зафиксирована <20 UG / ליטר, до момента оплодотворения должно пройти 1.5 חודשים.
יש להביא בחשבון, что без процедуры “отмывания” препарата снижение концентрации метаболита <20 мкг/л происходит через 2 שנה.
Колестирамин и активированный уголь могут влиять на абсорбцию эстрогена и прогестерона таким образом, что надежные пероральные противозачаточные средства не гарантируют необходимой контрацепции в период выведения препарата. Рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции.
מחקרים בבעלי חיים הראו, что лефлуномид или его метаболиты выделяются с грудным молоком. Поэтому при необходимости назначения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.
אזהרות
Препарат Арава® может назначаться только после тщательного медицинского обследования.
Перед началом лечения препаратом Арава® необходимо помнить о возможном увеличении числа побочных эффектов у пациентов, получавших ранее другие базисные средства для лечения ревматоидного артрита, которые обладают гепато- и гематотоксическим действием.
Активный метаболит лефлуномида А771726 характеризуется длительным T1/2 (מ 1 ל 4 שבועות), поэтому серьезные побочные эффекты могут возникать или сохраняться даже после прекращения лечения препаратом. При возникновении подобных случаев токсичности или при переходе к приему другого базисного препарата после лечения лефлуномидом следует проводить процедуру “отмывания” (после прекращения лечения лефлуномидом назначают колестирамин в дозе 8 ז 3 פעמים / יום ל 11 ימים או 50 г активированного угля, измельченного в порошок, 4 פעמים / יום ל 11 ימים). Процедуру “отмывания” можно проводить также по клиническим показаниям. При подозрении на тяжелые аллергические/иммунопатологические реакции (синдром Стивенса-Джонсона или синдром Лайелла) проведение процедуры “отмывания” обязательно.
Реакции cо стороны печени
שלא לצורך. активный метаболит лефлуномида связывается с белками плазмы, метаболизируется в печени и выводится с желчью, היא הניחה, что уровень А771726 в плазме крови может повышаться у пациентов с гипопротеинемией или с нарушениями функции печени.
Сообщалось о редких случаях развития тяжелого поражения печени, в отдельных случаях со смертельным исходом. Большинство этих случаев наблюдалось в течение первых 6 חודשים של טיפול. Точная причинно-следственная связь этих нежелательных явлений с приемом лефлуномида не установлена, в большинстве случаев имелось несколько дополнительных факторов. Необходимо определять уровень АЛТ до начала терапии Аравой®, כל 2 недели в течение первых 6 мес лечения и затем 1 פעמים כל 6-8 שבועות. При подтвержденном 2-3-кратном превышении верхней границы нормы АЛТ следует провести снижение дозы с 20 מ"ג 10 мг сутки, что может позволить продолжить прием Аравы при условии тщательного контроля за этим показателем. Если при этом повышение активности АЛТ в 2-3 раза выше ВГН сохраняется или если АЛТ превышает ВГН более чем в 3 פעמים, лефлуномид следует отменить и начать процедуру “отмывания”.
На фоне применения препарата Арава® не следует употреблять алкоголь из-за возможного дополнительного гепатотоксического действия.
Реакции со стороны системы кроветворения
Полный клинический анализ крови (включая определение лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов) следует проводить до начала терапии лефлуномидом, כל 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения и затем каждые 6-8 שבועות. Риск развития гематологических реакций повышается у пациентов, имеющих в анамнезе анемию, лейкопению и/или тромбоцитопению, у пациентов с нарушениями костномозгового кроветворения или с повышенным риском его развития. При развитии серьезных гематологических реакций (включая панцитопению) препарат Арава® следует отменить и начать процедуру “отмывания”.
Совместное применение с другими видами лечения
Комбинация препарата Арава® с другими препаратами для базисной терапии (chloroquine, гидроксихлорохин, препараты золота, D-penicillamine, азатиоприни другими иммунодепрессивными средствами, за исключением метотрексата) לא מומלץ, tk. данных о клиническом применении нет и неизвестен риск, связанный с применением (особенно длительным) таких комбинаций.
Переход на другие виды лечения
Переход на применение другого препарата базисной терапии без соответствующего проведения процедуры “отмывания” может увеличить риск развития токсических реакций даже спустя длительное время после перехода (למשל, кинетическое взаимодействие, органотоксичность). Вопрос о назначении препарата Арава® חולים, недавно получавшим базисную терапию другими лекарственными средствами с гепатотоксическим или гематотоксическим действием, решается только после тщательной оценки предполагаемой пользы и потенциального риска такой терапии.
תגובות לדרמטולוגיה
При развитии язвенного стоматита препарат следует отменить.
Сообщалось об очень редких случаях возникновения синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла у пациентов, получавших лефлуномид. При возникновении дерматологических реакций препарат Арава® и любой другой связанный с ним препарат следует отменить и провести процедуру “отмывания”. Необходимо достичь полного выведения препарата из организма. В подобных случаях повторное назначение препарата противопоказано.
סיבוכי זיהומיות
ידוע, כי תרופות, подобные лефлуномиду и обладающие иммуносупрессивными свойствами делают больных более чувствительными к различного рода инфекциям (включая оппортунистические грибковые инфекции). Возникшие инфекционные заболевания протекают, בדרך כלל, тяжело и требуют раннего и интенсивного лечения. При развитии тяжелого инфекционного процесса может потребоваться отмена препарата и проведение процедуры “отмывания”.
Необходимо наблюдать за пациентами с туберкулиновой реактивностью из-за риска активации туберкулеза.
Реакции со стороны дыхательной системы
При терапии ленфлуномидом были отмечены редкие случаи интерстициального легочного процесса. Такие симптомы как кашель и диспноэ могут служить причиной прекращения терапии.
לחץ דם
Перед началом терапии и периодически во время лечения следует контролировать АД.
Рекомендации для мужчин
В настоящее время отсутствует информация, подтверждающая связь между приемом препарата Арава® у мужчин и фетотоксическим действием препарата. Экспериментальные исследования в этом направлении не проводились. Для максимального уменьшения риска мужчинам при планировании появления ребенка необходимо прекратить прием лефлуномида и использовать колестирамин по 8 מ"ג 3 פעמים / יום ל 11 ימים או 50 г измельченного в порошок активированного угля 4 פעמים / יום ל 11 ימים.
מנת יתר
סימפטומים: имелись сообщения о хронической передозировке препарата у пациентов, получавших лефлуномид в дозе до 5 раз превышающей рекомендуемую суточную дозу, а также сообщения об острой передозировке у взрослых и детей. В большинстве случаев не сообщалось о развитии нежелательных явлений. Возникающие нежелательные явления были сопоставимы с профилем безопасности лефлуномида. Наиболее часто отмечались диарея, כאב בטן, לויקופניה, אנמיה, повышение показателей функционального состояния печени.
טיפול: в случае передозировки или токсичности рекомендуется применение колестирамина или измельченного в порошок активированного угля. כולסטיראמין, принимаемый тремя здоровыми добровольцами перорально по 8 מ"ג 3 раза в течение суток, снизил уровень содержания А771726 в плазме крови примерно на 40% דרך 24 ч и на 49-65% דרך 48 לא.
מציג, что введение активированного угля перорально или через желудочный зонд (50 ז כל 6 h במהלך היום) уменьшило концентрацию активного метаболита А771726 в плазме на 37% דרך 24 ч и на 48% דרך 48 לא.
Возможно повторение процедуры “отмывания” סימנים קליניים.
Исследования с гемодиализом и хроническим амбулаторным перитонеальным диализом указывают, что главный метаболит А771726 не выводится при диализе.
אינטראקציות סמים
Усиление побочных реакций может иметь место в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксических или гематотоксических и иммуносупрессивных препаратов или когда прием этих препаратов начинают после лечения лефлуномидом без процедуры “отмывания”.
Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между лефлуномидом (10-20 מ"ג / יום) и метотрексатом (10-25 מ"ג בשבוע).
Одновременное применение лефлуномида с колестирамином или активированным углем приводит к быстрому и значительному снижению концентрации А771726 в плазме крови. מאמינים ש, что это обусловлено нарушением рециркуляции А771726 в печени и тонкой кишке и/или нарушением его желудочно-кишечного диализа.
Если пациент уже принимает НПВС и ГКС, то совместное применение можно продолжить.
אנזימים, участвующие в метаболизме лефлуномида и его метаболитов, לא ידוע. Исследование in vivo его взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома P450) показало отсутствие существенного взаимодействия. После сопутствующего введения однократной дозы лефлуномида субъектам, получавшим многократные дозы рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома P450), גמקסימום А771726 выросли примерно на 40%, тогда как AUC существенно не изменилась. Механизм данного эффекта не ясен.
מחקרים במבחנה הראו, что А771726 угнетает активность CYP2C9. В клинических испытаниях не наблюдалось никаких проблем при совместном введении лефлуномида и НПВС (метаболизирующихся CYP2C9). С особой осторожностью следует давать Араву® עם תרופות אחרות, метаболизирующимися CYP2C9 (פניטואין, קומדין, tolbutamid). Сообщалось об увеличении протромбинового времени при одновременном применении лефлуномида с варфарином.
במחקר, в котором лефлуномид давали здоровым добровольцам женского пола совместно с трехфазными пероральными контрацептивами, מכיל 30 мкг этиниэстрадиола, никакого снижения контрацептивного эффекта не отмечено, а фармакокинетика А771726 полностью укладывалась в предусмотренный диапазон.
В настоящее время нет данных по совместному применению лефлуномида с противомалярийными препаратами, используемыми в ревматологии (хлорохин и гидроксихлорохин), препаратами золота (в/м или перорально), D-пеницилламином, азатиоприном и другими иммунодепрессивными лекарственными средствами (за исключением метотрексата). Неизвестен риск, связанный с проведением комплексной терапии, особенно при длительном лечении. שלא לצורך. такого рода терапия может привести к развитию дополнительной или даже синергичной токсичности (מַתלוּל- или гемотоксичности), комбинации данного препарата с другими базисными препаратами (למשל, metotreksatom) нежелательны. Недавнее сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксичных средств может быть связано с большей степенью риска гематологических реакций. Иммунодепрессанты повышают риск развития инфекций, а также злокачественных, особенно лимфопролиферативных заболеваний.
חיסון
Нет никаких данных относительно эффективности и безопасности вакцинации в условиях терапии лефлуномидом. עם זאת, не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами. При планировании вакцинации живыми вакцинами после отмены препарата Арава® следует учитывать длительный период полувыведения лефлуномида.
תנאי אספקה של בתי מרקחת
התרופה משוחררת תחת המרשם.
תנאים ותנאים
התרופה צריכה להיות מאוחסנת בטמפרטורות שאינם עולה על 25 מעלות צלזיוס. חיי מדף – 3 שנה.
