Aprepitant

כאשר ATH:
A04AD12

מאפיין.

נגד בחילה. Белое или почти белое твердое вещество, למעשה לא מסיס במים, труднорастворимое в этаноле и изопропилацетате и малорастворимое в ацетонитриле. משקל מולקולרי 534,43.

פעולה תרופתית.
נגד בחילה.

יישום.

Для предупреждения острой и отсроченной тошноты и рвоты, вызываемых высоко- или умеренноэметогенными противоопухолевыми препаратами (в комбинации с другими противорвотными препаратами).

התוויות נגד.

רגישות יתר, אי ספיקת כבד חמורה (>9 מצביע על הילד-Pugh); одновременное применение с пимозидом, terfenadine, astemizole, וcisapride (סנטימטר. "אינטראקציה").

הגבלות חלות.

ילדות (безопасность и эффективность применения апрепитанта у детей не изучалась).

הריון והנקה.

השפעות טרטוגניות. teratogenicity מחקר, проведенные у крыс при использовании пероральных доз до 1000 мг/кг дважды в сутки (плазменная AUC_{0–24 ч} — примерно 1,6 экспозиции у человека при рекомендуемой дозе) и у кроликов при пероральных дозах до 25 מ"ג / קילוגרם / יום (плазменная AUC_{0–24 ч} — примерно 1,4 экспозиции у человека при рекомендуемой дозе) не выявили нарушений фертильности или пороков развития у плодов. Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения при беременности не проводилось, поэтому назначение при беременности не рекомендуется.

פעולות קטגוריה לגרום FDA - B. (המחקר של רבייה בבעלי חיים עולה כי אין סיכון להשפעות שליליות על העובר, ומחקרים נאותים ומבוקרים היטב בנשים בהריון לא עשו.)

Апрепитант экскретируется в молоко крыс. לא ידוע, выделяется ли апрепитант с грудным молоком у человека. При необходимости применения препарата в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания в связи с риском нежелательного влияния апрепитанта на грудного ребенка (потенциально канцерогенен, что показано в исследованиях у грызунов).

תופעות לוואי.

В двух строго контролируемых клинических испытаниях у пациентов, получавших высокоэметогенную противоопухолевую терапию, 544 пациента получали апрепитант в 1 цикле химиотерапии. Апрепитант назначали в комбинации с ондансетроном и дексаметазоном. В большинстве случаев побочные эффекты, выявленные в ходе исследований, были слабо или умеренно выраженными. В цикле 1 побочные эффекты были отмечены примерно у 69% חולים, получавших апрепитант, בהשוואה ל 68% חולים, находящихся на стандартной терапии. הטבלה הבאה מציגה תופעות לוואי, наблюдавшиеся с частотой ≥3%.

שולחן

תופעות לוואי, отмеченные при проведении высокоэметогенной терапии в цикле 1 во время клинических испытаний апрепитанта

חוץ מזה, отмечались следующие клинически выраженные побочные эффекты (תדירות ההופעה >0,5% וגבוה יותר, чем при стандартной терапии) вне зависимости от причинной связи с приемом апрепитанта:

גוף כולו: הזעה מוגברת, נפיחות, גאות ושפל, חולי, злокачественная опухоль, כאבי אגן, הלם septicheskiy, דלקת בדרכי נשימה עליונה.

מערכת לב וכלי דם: פקקת ורידים עמוקים, יתר לחץ דם / תת לחץ דם, אוטם שריר לב, תסחיף ריאתי, טכיקרדיה, אנמיה, febrilьnaя neйtropeniя, תרומבוציטופניה.

מערכת עיכול: חומצה, הפרעת בליעה, dysgeusia, הַפרָעַת הָעִקוּל, הַפרָעַת הַבְּלִיעָה, נְפִיחָנוּת, עצירות, повышение слюноотделения, הפרעת טעם, תיאבון מוגבר, עלייה בtransaminases כבד (GOLD, הוא).

מערכת העצבים ואיברי החישה: נוירופתיה היקפית, сенсорная нейропатия, חרדה, חוסר התמצאות, דיכאון.

מערכת נשימה: назальная секреция, דַלֶקֶת הַלוֹעַ, расстройство голоса, שיעול, קוצר נשימה, זיהומים בדרכי נשימה תחתונה, סרטן ריאות שאינם קטנים התא, דלקת ריאות, אי ספיקה נשימתית.

אחר: kaliopenia, סוכרת, ירידה במשקל, חולשת שרירים, כאבי שרירים, כאבי שרירים, התקרחות, פריחה, dizurija, כשל כלייתי.

חוץ מזה, в отдельных случаях были отмечены следующие серьезные побочные реакции безотносительно причины их возникновения — брадикардия, חוסר התמצאות, перфоративная язва двенадцатиперстной кишки.

שיתוף פעולה.

Апрепитант является субстратом, умеренным ингибитором (дозозависимым) и индуктором изофермента CYP3A4, а также индуктором изофермента CYP2C9. При одновременном применении апрепитант (в дозе более 40 мг или при повторных дозах) может клинически значимо повышать концентрации в плазме ЛС, метаболизм которых происходит при участии CYP3A4.

Апрепитант не следует применять одновременно с пимозидом, terfenadine, astemizole, וcisapride (סנטימטר. "התוויות נגד"), поскольку дозозависимое ингибирование изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 под влиянием апрепитанта может привести к повышению концентраций этих ЛС в плазме и к потенциально серьезным и опасным для жизни реакциям.

Апрепитант индуцирует метаболизм S(-)-варфарина и толбутамида. Одновременное назначение апрепитанта с этими или другими препаратами, которые метаболизируются CYP2C9 (например с фенитоином), может привести к снижению их концентрации в плазме. Не отмечено влияния апрепитанта на AUC R(+)- или S(-)-varfarina, однако при совместном применении наблюдалось снижение минимальной концентрации S(-)-varfarina, которое сопровождалось снижением МНО на 14% דרך 5 дней после окончания приема апрепитанта.

Взаимодействие с препаратами, являющимися субстратами переносчика P-гликопротеина, לא סביר (в клиническом исследовании показано отсутствие взаимодействия с дигоксином). Апрепитант не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики антагонистов 5-HT₃-рецепторов — ондансетрона, гранисетрона и гидродоласетрона (активного метаболита доласетрона).

При одновременном приеме апрепитанта и глюкокортикоидов отмечено увеличение AUC для дексаметазона (בליעה) ב 2,2 פעמים, для метилпреднизолона, קלט / ב, - ב 1,3 раза и метилпреднизолона, принимаемого внутрь — в 2,5 פעמים. В связи с этим для достижения необходимого эффекта стандартную дозу дексаметазона при его приеме внутрь в комбинации с апрепитантом снижают на 50%, метилпреднизолона при в/в введении уменьшают приблизительно на 25%, при назначении внутрь — на 50%.

При применении апрепитанта совместно с химиотерапевтическими препаратами, метаболизм которых главным образом или частично происходит при участии CYP3A4 (אטופוזיד, винорелбин, доцетаксел и паклитаксел), дозы этих препаратов можно не корректировать. Однако рекомендуется соблюдать осторожность при применении у пациентов, получающих данные препараты, и обеспечить дополнительное наблюдение. Влияние апрепитанта на фармакокинетику доцетаксела не выявлено.

Эффективность пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол/норэтидрон в период приема и в течение 28 дней после окончания приема апрепитанта может быть снижена (во время лечения апрепитантом и в течение 1 мес после приема последней дозы апрепитанта следует применять альтернативные или резервные методы контрацепции).

При одновременном пероральном приеме мидазолама и апрепитанта отмечено увеличение AUC мидазолама. Возможное повышение концентрации в плазме крови мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется при участии CYP3A4 (alprazolam, triazolam), следует принимать во внимание при одновременном назначении этих препаратов.

Совместное применение апрепитанта с ЛС, которые ингибируют активность CYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме крови, поэтому необходимо с осторожностью назначать апрепитант в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4 (например с кетоконазолом). Однако одновременный прием апрепитанта с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например с дилтиаземом) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме крови. Одновременный прием апрепитанта с препаратами, которые являются сильными индукторами CYP3A4 (например с рифампином), может привести к уменьшению концентрации апрепитанта в плазме крови и, כך, к снижению его эффективности.

У пациентов с легкой и умеренной степенью артериальной гипертензии прием 1 שולחן. апрепитанта, содержащей дозу, сопоставимую с 230 мг препарата в капсулах, в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 מ"ג 3 פעמיים ביום ל 5 дней приводил к увеличению AUC апрепитанта в 2 раза и одновременному увеличению AUC дилтиазема в 1,7 פעמים. Эти фармакокинетические эффекты не вызывали клинически значимых изменений на ЭКГ, ЧСС или АД по сравнению с изменениями данных показателей при приеме только дилтиазема.

Одновременный прием апрепитанта 1 раз в сутки в форме таблеток в дозе, сопоставимой с 85 או 170 мг препарата в капсулах, и пароксетина в дозе 20 מ"ג 1 раз в сутки приводил к уменьшению AUC приблизительно на 25% ו-C_{מקסימום} כ 20% как для апрепитанта, так и для пароксетина.

מנת יתר.

סימפטומים: имеющиеся данные по применению апрепитанта в высоких дозах без химиотерапии (однократно до 600 מ"ג או 375 מ"ג ליום ל 42 ימים) свидетельствуют о его хорошей переносимости. ב 1 חולה, принявшего 1440 мг апрепитанта, наблюдались сонливость и головная боль.

טיפול: הפסקת התרופה, контроль за состоянием пациента; במידת הצורך, טיפול סימפטומטי. В связи с противорвотным действием апрепитанта ЛС, вызывающие рвоту, скорее всего не будут эффективны. Антидот неизвестен. המודיאליזה אינה יעילה.

מינון ומנהל.

בתוך (ללא קשר לארוחה), במהלך 3 дней в комбинации с глюкокортикоидами и антагонистами серотониновых 5-HT₃-קולטנים. המינון המומלץ: 125 מ"ג ל 1 ч до приема химиотерапевтических препаратов в 1-й день и 80 מ"ג 1 раз в сутки утром во 2- и 3-й дни. Прием препаратов зависит от степени эметогенности противоопухолевой терапии.

אמצעי זהירות.

C осторожностью следует применять у пациентов, одновременно получающих ЛС, которые метаболизируются главным образом при участии изофермента CYP3A4 (כולל. некоторые химиотерапевтические препараты), tk. ингибирование CYP3A4 апрепитантом может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови. Одновременное назначение с варфарином может привести к клинически значимому снижению МНО. חולים, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно мониторировать значение МНО в течение 2 нед при каждом цикле химиотерапии и особенно через 7–10 дней после начала приема апрепитанта по 3-дневной схеме. Эффективность гормональных контрацептивов может снизиться во время и в течение 28 дней после лечения апрепитантом. Во время лечения апрепитантом и в течение 1 мес после приема последней дозы следует использовать альтернативные и резервные методы контрацепции.

У пациентов с легкой или умеренной степенью печеночной недостаточности (מ 5 ל 9 מצביע על הילד-Pugh) התאמת מינון נדרש. חולים עם אי-ספיקת כליות חמורה (פינוי קריאטינין <30 מיליליטר / דקה), а также у пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, המודיאליזה, התאמת מינון נדרש. חולי קשישים (65 ומעלה) התאמת מינון נדרש. Коррекции дозы в зависимости от пола и расовой принадлежности не требуется.