Aliskiren

כאשר ATH:
C09XA02

פעולה תרופתית

Антигипертензивное средство, מעכב רנין, מבנה nepeptidnoj סלקטיבית. הפרשת רנין כליות והפעלה של RAAS מתרחשת כאשר הפחתת את עותק מוסתר и почечного кровотока по механизму обратной связи. Ренин воздействует на ангиотензиноген, в результате этого образуется неактивный декапептид – ангиотензин I (ATI), который с помощью АПФ и, באופן חלקי, без его участия, преобразуется в активный октапептид ангиотензин II (АТII). АТII является мощным вазоконстриктором, стимулирует высвобождение катехоламинов из мозгового слоя надпочечников и пресинаптических нервных окончаний, а также усиливает секрецию альдостерона и реабсорбцию натрия, מה, בסופו של דבר,, приводит к повышению АД.

Длительное повышение концентрации АТII стимулирует выработку медиаторов воспаления и фиброза, что приводит к поражению органов-мишеней.

АТII уменьшает секрецию ренина по механизму отрицательной обратной связи. הכנות, ингибирующие РААС (включая ингибиторы ренина), подавляют отрицательную обратную связь, приводя к компенсаторному повышению концентрации ренина в плазме крови. При лечении ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II также повышается активность ренина плазмы, что напрямую связано с повышением риска сердечно-сосудистых заболеваний как у пациентов с нормальным АД, так и у больных артериальной гипертензией. При применении алискирена в качестве средства монотерапии и в комбинации с другими антигипертензивными средствами нейтрализуется подавление отрицательной обратной связи, в результате снижается активность ренина плазмы крови (у больных с артериальной гипертензией в среднем на 50-80%), а также уровней ATI и АТII.

После первого приема не наблюдается гипотензивной реакции (השפעת המנה הראשונה) и рефлекторного увеличения ЧСС в ответ на вазодилатацию.

פרמקוקינטיקה

После приема внутрь время достижения Cmax алискирена в плазме крови составляет 1-3 לא, абсолютная биодоступность – 2.6%. Одновременный прием пищи снижает Cmax и AUC алискирена, однако это не оказывает существенного влияния на фармакодинамику препарата. Поэтому алискирен можно применять независимо от приема пищи.

Увеличение Cmax и AUC алискирена имеет линейную зависимость от дозы препарата в интервале от 75 ל 600 מ"ג.

Css алискирена в плазме крови достигается между 5 ו 7 днем при ежедневном приеме 1 раз/ и остается постоянной при двукратном увеличении начальной дозы.

После приема внутрь алискирен равномерно распределяется в организме. После в/в введения средний Vd в равновесном состоянии составляет около 135 l, что свидетельствует о значительном внесосудистом распределении алискирена. Алискирен умеренно связывается с белками плазмы крови (47-51%), независимо от концентрации.

Средний T1/2 алискирена составляет 40 לא (זה משתנה בין 34 ל 41 לא).

Выводится главным образом в неизмененном виде через кишечник (91%). אודות 1.4% принятой внутрь дозы метаболизируется с участием изофермента CYP3A4. לאחר צריכת אודות 0.6% алискирена выводится почками. После в/в введения средний плазменный клиренс составляет около 9 l /.

При применении алискирена у пациентов старше 65 лет коррекции дозы препарата не требуется.

Фармакокинетика алискирена изучена у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести. Показатели AUC и Cmax алискирена у пациентов с почечной недостаточностью после однократного применения и после достижения Css увеличивались в 0.8-2 раза в сравнении со здоровыми лицами. Однако корреляции между вышеуказанными изменениями и степенью нарушения почечной функции не выявлено.

Фармакокинетика алискирена существенно не изменяется у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени (5-9 מצביע על הילד-Pugh).

עדות

יתר לחץ דם עורקים.

משטר מינון

המינון ההתחלתי המומלץ הוא 150 מ"ג 1 раз/ При недостаточном контроле АД через 2 недели доза может быть увеличена до 300 מ"ג 1 זמן /

תופעות לוואי

ממערכת העיכול: לעתים קרובות – שלשול.

תגובות לדרמטולוגיה: לפעמים – פריחה בעור.

מהפרמטרים המעבדה: לעתים רחוקות – незначительное снижение концентрации гемоглобина и гематокрита (בממוצע 0.05 ммоль/л и 0.16% בהתאמה), не требовавшее отмены лечения, незначительное повышение концентрации калия в сыворотке крови (0.9% בהשוואה ל 0.6% בעת קבלת הפלצבו).

תגובות אלרגיות: בחלק ממקרים – אנגיואדמה.

התוויות נגד

הילדות וההתבגרות עד 18 שנים, הריון, הנקה (הנקה), повышенная чувствительность к алискирену.

הריון והנקה

התווית לשימוש בהריון והנקה (הנקה).

אזהרות

С осторожностью следует применять алисикирен у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки, סוכרת, сниженным ОЦК, היפונתרמיה, гиперкалиемией или пациентам после трансплантации почки.

Эффективность и безопасность применения алискирена не установлены: у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (קריאטינין בדם >150 мкмоль/л для женщин и >177 мкмоль/л для мужчин и/или скорость клубочковой фильтрации менее 30 מיליליטר / דקה), с нефротическим синдромом, реноваскулярной гипертензией и при проведении регулярной процедуры гемодиализа, а также у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (יותר 9 מצביע על הילד-Pugh), у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки.

У пациентов с сахарным диабетом на фоне терапии алискиреном в комбинации с ингибитором АПФ отмечалось повышение частоты гиперкалиемии (5.5%). При применении алискирена и других препаратов, המשפיעים על RAAS, חולים, סוכרת, необходимо регулярно контролировать электролитный состав плазмы крови и функцию почек.

Прием препарата следует немедленно прекратить при признаках аллергических реакций (למשל, при затруднении дыхания или глотания, отеках лица, גפיים, שפתיים, שפה).

На фоне терапии алискиреном возможно повышение концентрации калия, קריאטינין, חנקן אוריאה בדם, характерное для препаратов, המשפיעים על RAAS.

В начале лечения алискиреном у пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией (כולל. רקע של מינונים גבוהים של חומרים מעוררי השתנה) возможна симптоматическая артериальная гипотензия. Перед применением следует провести коррекцию нарушений водно-солевого баланса. У пациентов со сниженным ОЦК и/или гипонатриемией лечение следует проводить под тщательным медицинским наблюдением.

אינטראקציות סמים

Вероятность взаимодействия алискирена с другими лекарственными средствами низкая.

При применении алискирена с одним из указанных ниже препаратов возможно изменение его Cmax или AUC: valsartan (снижение на 28%), מטפורמין (снижение на 28%), amlodipine (להגדיל ב 29%), סימטידין (להגדיל ב 19%).

Поскольку в экспериментальных исследованиях было установлено, что Р-гликопротеин (мембранный переносчик молекул) играет важную роль в регуляции абсорбции и распределения алискирена, возможно изменение фармакокинетики последнего при одновременном применении с веществами, ингибирующими P-гликопротеин (в зависимости от степени ингибирования). Не установлено значимого взаимодействия алискирена со слабо или умеренно активными ингибиторами P-гликопротеина, כגון, כמו אטנולול, דיגוקסין, амлодипин и циметидин.

При одновременном применении с активным ингибитором P-гликопротеина аторвастатином (לְמַנֵן 80 מ"ג /) в равновесном состоянии отмечается повышение AUC и Cmax алискирена (לְמַנֵן 300 מ"ג /) ב 50%.

При одновременном приеме активного ингибитора P-гликопротеина кетоконазола (200 מ"ג) и алискирена(300 מ"ג) наблюдается повышение Cmax последнего на 80%. В экспериментальных исследованиях одновременный прием алискирена с кетоконазолом приводил к повышению абсорбции последнего из ЖКТ и снижению его выведения с желчью. Изменения плазменной концентрации алискирена в плазме при одновременном применении с кетоконазолом или аторвастатином ожидаются в диапазоне концентраций, определяемых при увеличении дозы алискирена в 2 פעמים. В контролируемых клинических исследованиях была продемонстрирована безопасность алискирена в дозе 600 мг и увеличения максимальной рекомендуемой терапевтической дозы в 2 פעמים. При применении алискирена вместе с кетоконазолом или аторвастатином коррекции дозы алискирена не требуется.

При применении с таким высоко активным ингибитором P-гликопротеина, как циклоспорин (200 ו 600 מ"ג), у здоровых лиц отмечалось увеличение Cmax и AUC алискирена (75 מ"ג) ב 2.5 ו 5 פעמים בהתאמה (не рекомендуется применять алискирен одновременно с циклоспорином).

При одновременном применении алискирена с фуросемидом отмечается снижение AUC и Cmax фуросемида на 28% ו 49% בהתאמה. Для предотвращения возможной задержки жидкости при назначении алискирена вместе с фуросемидом в начале и в процессе лечения необходимо корректировать дозу фуросемида в зависимости от клинического эффекта.

С осторожностью следует применять алискирен одновременно с солями калия, kalisberegatmi dioretikami, калийсодержащими заменителями пищевой соли или любыми другими лекарственными средствами, которые способны повышать концентрацию калия в крови.