אקטמרה: הוראות לשימוש בתרופה, מבנה, התוויות נגד

חומר פעיל: tocilizumab
כאשר ATH: L04AC07
CCF: תרופה מדכאת חיסון ספציפית. אנטגוניסט לקולטן Interleukin-6
ICD-10 קודים (עדות): M05
כאשר CSF: 05.02.01
יצרן: F.Hoffmann-La Roche Ltd. (שווייץ)

אקטמרה: צורת מינון, הרכב ואריזה

להתרכז לפתרון לעירוי כנוזל שקוף או אטום חסר צבע או צהוב בהיר.

Excipients: polysorbate 80, סוכרוז, dodecahydrate פוספט מימן נתרן, dihydrate פוספט dihydrogen נתרן, ד מים / ו.

4 מיליליטר – צלוחיות זכוכית חסרות צבע (1) – חבילות קרטון.
4 מיליליטר – צלוחיות זכוכית חסרות צבע (4) – חבילות קרטון.

להתרכז לפתרון לעירוי כנוזל שקוף או אטום חסר צבע או צהוב בהיר.

Excipients: polysorbate 80, סוכרוז, dodecahydrate פוספט מימן נתרן, dihydrate פוספט dihydrogen נתרן, ד מים / ו.

10 מיליליטר – צלוחיות זכוכית חסרות צבע (1) – חבילות קרטון.
10 מיליליטר – צלוחיות זכוכית חסרות צבע (4) – חבילות קרטון.

להתרכז לפתרון לעירוי כנוזל שקוף או אטום חסר צבע או צהוב בהיר.

Excipients: polysorbate 80, סוכרוז, dodecahydrate פוספט מימן נתרן, dihydrate פוספט dihydrogen נתרן, ד מים / ו.

20 מיליליטר – צלוחיות זכוכית חסרות צבע (1) – חבילות קרטון.
20 מיליליטר – צלוחיות זכוכית חסרות צבע (4) – חבילות קרטון.

אקטמרה: השפעה פרמקולוגית

Tocilizumab – נוגדנים מונושבטיים רקומביננטיים לקולטן אינטרלוקין-6 אנושי (IL-6) מתת-המעמד של אימונוגלובולינים IgG₁. Tocilizumab קושר באופן סלקטיבי ומעכב את שניהם מסיסים, וקולטני ממברנה ל-IL-6 (sIL-6R ו-mIL-6R). IL-6 הוא ציטוקין רב תפקודי, מיוצר על ידי סוגים שונים של תאים, מעורב ברגולציה פראקרינית, תהליכים פיזיולוגיים ופתולוגיים מערכתיים, כגון גירוי של הפרשת Ig, הפעלת תאי T, גירוי של ייצור חלבוני פאזה אקוטי בכבד וגירוי של hematopoiesis. IL-6 מעורב בפתוגנזה של מחלות שונות, כולל. מחלות דלקתיות, אוסטאופורוזיס וניאופלזמות.

יעילות קלינית בדלקת מפרקים שגרונית

ההשפעה הקלינית 20%, 50% ו 70% לפי הקריטריונים של הקולג' האמריקאי לראומטולוגיה (ACR) דרך 6 חודש נצפה לעתים קרובות יותר במהלך הטיפול ב-tocilizumab, מאשר פלצבו, ללא קשר לנוכחות או היעדר גורם שגרוני, גיל, מין, מרוץ, מספר הטיפולים הקודמים או שלב המחלה. התגובה לטיפול הייתה מהירה (כבר בשבוע השני), גדל לאורך כל מהלך הטיפול ונמשך יותר 18 חודשים.

חולים, מטופל ב-tocilizumab, שיפורים משמעותיים נרשמו עבור כל קריטריוני ACR (מספר מפרקים כואבים ונפוחים, שיפור ההערכה הכוללת של יעילות הטיפול לפי הרופא והמטופל, מידת הפגיעה התפקודית לפי שאלון HAQ, הערכת חומרת תסמונת הכאב, אינדיקטורים של חלבון C-reactive) בהשוואה לחולים, פלצבו + מטוטרקסט (MT)/תרופות אנטי דלקתיות בסיסיות (DMARDs).

חולים, מטופל ב-tocilizumab, הפחית משמעותית את מדד פעילות המחלה לפי סולם DAS28 (סולם פעילות מחלות) בהשוואה לחולים, פלצבו + DMARDs. תגובה טובה או מתונה בהתאם לקריטריונים של EULAR נצפתה במספר גדול יותר משמעותית של חולים., מטופל ב-tocilizumab, מאשר אלה שקיבלו פלצבו + DMARDs.

חולים, מטופל ב-tocilizumab (מונותרפיה או שילוב עם DMARDs), בהשוואה לאלו, שקיבלו MT/DMARDs, היו שיפורים משמעותיים מבחינה קלינית בדרגת הפגיעה התפקודית (HAQ-DI), עייף (Face-F, הערכה תפקודית של עייפות במחלות כרוניות), כמו גם שיפור כאינדיקטורים פיזיים, ומדדי בריאות הנפש על פי שאלון SF-36.

K 24 שיעור שבוע של חולים, שהיה לו שיפור משמעותי מבחינה קלינית ב-HAQ-DI (מוגדר כירידה אינדיבידואלית בציון הכולל ב- > 0.25), במהלך הטיפול ב-tocilizumab היה גבוה יותר באופן משמעותי, מאשר טיפול פלצבו + MT/BPVP.

Tocilizumab כמונותרפיה, ובשילוב עם DMARDs/MT, מובהקות סטטיסטית (עמ '<0.0001), מוביל לעלייה בהמוגלובין 24 שבוע. העלייה הגדולה ביותר נצפתה בחולים עם אנמיה כרונית., קשור לדלקת מפרקים שגרונית. ההמוגלובין הממוצע עלה ל 2 שבוע ונשאר בטווח התקין לכולם 24 שבועות.

לאחר כניסת tocilizumab, חלה ירידה מהירה בערכים הממוצעים של פרמטרים של שלב חריף., C-reactive protein, ESR ועמילואיד A בסרום, כמו גם ירידה במספר הטסיות בתוך ערכים נורמליים.

אקטמרה: פרמקוקינטיקה

פרמטרים פרמקוקינטיים של tocilizumab אינם משתנים עם הזמן. העלייה הגדולה ביותר תלוית מינון ב-AUC ו-Cmax_דקות ציין עבור מינונים 4 ו 8 מ"ג/ק"ג כל ארבעה שבועות. ג_{מקסימום} עולה ביחס ישר לעלייה במינון. במצב יציב, AUC ו-C מחושבים_דקות היו ב 2.7 ו 6.5 פעמים גבוה יותר במינון 8 מ"ג/ק"ג לעומת מינון 4 מ"ג / קילוגרם, בהתאמה.

עבור tocilizumab במינון 8 מ"ג / קילוגרם כל 4 השבוע, האינדיקטורים הבאים אופייניים: ממוצע מוערך (± סטיית תקן) AUC במצב יציב - 35000 ± 15500 h x mcg / ml, ג_דקות ו-C_{מקסימום} – 9.74±10.5 מיקרוגרם/מ"ל ו-183±85.6 מיקרוגרם/מ"ל, בהתאמה. מקדמים מצטברים עבור AUC ו-C_{מקסימום} מחרוזות: 1.22 ו 1.06, בהתאמה. גורם ההצטברות היה גבוה יותר עבור C_דקות (2.35), מה שהיה צפוי עקב פינוי לא ליניארי בריכוזים נמוכים. מצב שיווי המשקל הושג לאחר ההזרקה הראשונה ולאחריה 8 ו 20 שבועות עבור C_{מקסימום}, AUC ו-C_דקות, בהתאמה.

הפצה

לאחר מתן תוך ורידי, סילוק של tocilizumab מהמחזור המערכתי הוא דו-פאזי.. בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית, מרכזי V_ד הוא 3.5 l, היקפי - 2.91 l, ו- (V)_ד בשיווי משקל הוא 6.41 l.

ניכוי

הפינוי הכולל של tocilizumab תלוי בריכוז והוא סכום הפינוי ליניארי ולא ליניארי. מרווח ליניארי הוא 12.5 מיליליטר / שעה. מרווח לא ליניארי, תלוי ריכוז, חשוב ביותר בריכוז נמוך של tocilizumab. בריכוז גבוה יותר של tocilizumab, פינוי ליניארי שולט עקב רוויה של מסלול הפינוי הלא ליניארי. ט_1/2 תלוי בריכוז. בשיווי משקל, ה-T האפקטיבי_1/2 עבור tolicizumab במינון 8 מ"ג/ק"ג פעם ביום 4 שבועות ירד עם ירידה בריכוז במרווחים בין מתן מ 14 ל 8 ימים.

פרמקוקינטיקה במצבים קליניים מיוחדים

הפרמקוקינטיקה של tocilizumab לא נחקרה בחולים עם פגיעה בכבד..

הפרמקוקינטיקה של tocilizumab לא נחקרה בחולים עם אי ספיקת כליות.. ברוב החולים, נלקח בחשבון בניתוח הפרמקוקינטי של האוכלוסייה, היו בעלי תפקוד כליות תקין או ליקוי קל בכליות (CC לפי נוסחאות קוקקרופט-גולטה < 80 מ"ל/דקה ו-≥ 50 מיליליטר / דקה), מה שלא השפיע על הפרמקוקינטיקה של tocilizumab.

התאמת מינון של tocilizumab אינה נדרשת בחולים מבוגרים, כמו גם מגדר וגזע.

אקטמרה: עדות

• דלקת מפרקים שגרונית עם פעילות בינונית או חמורה במבוגרים כמונותרפיה, ובשילוב עם מתוטרקסט ו/או תרופות נוגדות דלקת בסיסיות אחרות.

אקטמרה: משטר המינון

התרופה ניתנת תוך ורידי במינון 8 מ"ג/ק"ג לפחות 1 לא, 1 אחת ל 4 השבוע.

אקטמרו^® גדל ל 100 ml סטרילי 0.9 % תמיסת נתרן כלוריד בתנאים אספטיים.

הבטיחות והיעילות של tocilizumab ב ילדים לא מוכן.

התאמות מינון עבור הקשישים לא דרוש.

התאמות מינון עבור חולים אִי סְפִיקַת כְּלָיוֹת לא דרוש.

הבטיחות והיעילות של tocilizumab ב חולים עם אי ספיקת כבד אני לא נחקר.

כללים של פתרון הכנה ואחסון

הכמות הנדרשת של התרופה מהחישוב 0.4 מיליליטר 1 קילוגרם משקל גוף (0.4 מיליליטר / קילוגרם) נאסף בתנאים אספטיים ומדולל לריכוז המחושב בבקבוק העירוי (חבילה) מ 0.9 % תמיסת נתרן כלורי להזרקה (התמיסה חייבת להיות סטרילית ולא פירוגנית). עבור בחישה בעדינות להפוך את הבקבוקון (חבילה) למנוע הקצפה. לפני כניסתה של הפתרון חייב להיבדק על העדר עניין או שינוי צבע זרים.

תמיסת עירוי מוכנה של Actemra^® יציב פיזית וכימית ג 0.9 % תמיסת נתרן כלורי עבור 24 שעה ב-30 מעלות צלזיוס.

מנקודת מבט מיקרוביולוגית, יש להשתמש בתמיסה המוכנה מיד..

אם התרופה לא משמש באופן מיידי, הזמן ותנאי האחסון של התמיסה המוכנה הם באחריות המשתמש ואין לחרוג ממנו 24 h בטמפרטורה של 2°C עד 8°C ורק אם, אם הכנת התמיסה בוצעה בתנאים אספטיים מבוקרים ומאומתים.

אקטמרה: תופעות לוואי

קביעת התדירות של תופעות לוואי: לעתים קרובות (≥ 1/10), לעתים קרובות (≥ 1/100 ו < 1/10), לעתים רחוקות (≥ 1/1000 ו < 1/100).

זיהום: לעתים קרובות – דלקת בדרכי נשימה עליונה; לעתים קרובות - flegmona, זיהום, נגרמת על ידי סוג הרפס סימפלקס 1 и הרפס זוסטר; לעתים רחוקות - דיברטיקוליטיס. מחלות זיהומיות חמורות תועדו במהלך מעקב ארוך טווח., כולל. דלקת ריאות, flegmona, זיהום, נגרם על ידי הרפס זוסטר, דַלֶקֶת הַקֵבָה וְהַמֵעַיִם, דיברטיקוליטיס, אֶלַח, דלקת מפרקים חיידקית, הפעלה מחדש של זיהומים סמויים, כולל. mycobacterial.

בחלק של מערכת העיכול: לעתים קרובות - כיבים בפה, דַלֶקֶת הַקֵבָה; לעתים רחוקות - stomatitis.

מערכת העצבים המרכזית: לעתים קרובות - כאב ראש, סחרחורת.

מערכת לב וכלי דם: לעתים קרובות - עלייה בלחץ דם.

תגובות לדרמטולוגיה: לעתים קרובות - פריחה, גירוד; לעתים רחוקות - כוורות.

תגובות אלרגיות: תגובות של רגישות יתר - לעתים רחוקות, כולל. תגובות אנפילקטי (ב 0.3 % חולים).

מהפרמטרים המעבדה: לעתים קרובות - לויקופניה, נויטרופניה, היפרכולסטרולמיה, עלייה בtransaminases כבד; לעתים רחוקות – hypertriglyceridemia, עלייה בסך הבילירובין.

אקטמרה: התוויות נגד

• מחלות זיהומיות פעילות (כולל. שחפת);
• הריון;
• הנקה (הנקה);
• רגישות יתר ל-tocilizumab או למרכיבים אחרים של התרופה.

מ זהירות יש להשתמש בתרופה לזיהומים חוזרים בהיסטוריה, מחלות נלוות, נטייה לזיהומים (כולל. דיברטיקוליטיס, סוכרת), עם מחלת כבד בשלב הפעיל או עם אי ספיקת כבד, עם נויטרופניה.

אקטמרה: הריון והנקה

בטיחות ויעילות של Actemra^® במהלך ההריון אינם מובנים היטב..

לפי מחקרי ניסויים ניהול בעלי חיים של Actemra^® במינונים גבוהים מגביר את הסיכון להפלות ספונטניות / מוות עוברי-עובר. הסיכון הפוטנציאלי לבני אדם אינו ידוע..

לא ידוע, האם tocilizumab מופרש בחלב אם?. למרות הפרשת IgG אנדוגני בחלב אם, ספיגה מערכתית של התרופה במהלך ההנקה אינה סבירה בגלל הפירוק הפרוטאוליטי המהיר של חלבונים כאלה במערכת העיכול.

אקטמרה: הוראות מיוחדות

אין להתחיל טיפול באקטמרה^® חולים עם מחלות זיהומיות פעילות. עם התפתחות של זיהומים חמורים, טיפול עם Actemra^® חייב להיות מופרע עד לניקוי הזיהום. יש לנקוט זהירות בעת השימוש באקטמרה^® בחולים עם היסטוריה של מחלות זיהומיות חוזרות, כמו גם מחלות נלוות, נטייה לזיהומים (למשל, בדיברטיקולה, סוכרת).

כאשר מטופלים באקטמרה^® סיכון מוגבר לפתח מחלות זיהומיות קשות (דלקת ריאות, flegmona, הרפס זוסטר, דַלֶקֶת הַקֵבָה וְהַמֵעַיִם, דיברטיקוליטיס, אֶלַח, דלקת מפרקים חיידקית). במקרים נדירים, זיהומים חמורים היו קטלניים. נרשמו מקרים בודדים של זיהומים אופורטוניסטיים, רגיש לטיפול (דלקת ריאות, נגרם על ידי Pneumocystis jirovecii ו-Mycobacterium avium).

יש להקפיד במיוחד על גילוי מוקדם של זיהומים חמורים בחולים עם דלקת מפרקים שגרונית., קבלת תרופות ביולוגיות, שכן סימנים או תסמינים של דלקת חריפה עלולים להיות מטושטשים, עקב דיכוי תגובת הפאזה החריפה. יש להנחות את המטופלים לפנות לטיפול רפואי מיידי עבור כל סימפטום., המעיד על זיהום, לצורך אבחון בזמן וקביעת הטיפול הדרוש.

אין לבצע חיסון עם חיסונים חיים וחי מוחלשים במקביל לטיפול באקטמרה.^®, כיוון שהבטיחות של שילוב כזה לא הוכחה. אין נתונים על העברה משנית של זיהום מחולים, קבלת חיסונים חיים, לחולים, מקבל tocilizumab.

עם כניסת התרופה במקרים מסוימים, תגובות עירוי נצפות. (תופעות בודדות, המתרחש במהלך עירוי או במהלך 24 h ואז). במהלך העירוי היו בעיקר אפיזודות של עלייה בלחץ הדם, ול 24 h - תגובות עור (פריחה, כוורות). תופעות אלו לא הגבילו את אפשרות הטיפול..

במהלך העירוי השני עד החמישי של Actemra^® תגובות אנפילקטיות ותגובות רגישות יתר חמורות נצפו (ב 0.3% חולים). תרופות הנחוצות לטיפול בתגובות אנפילקטיות צריכות להיות זמינות לשימוש מיידי במהלך השימוש באקטמרה.^®.

יש לנקוט משנה זהירות בחולים עם מחלת כבד פעילה או אי ספיקת כבד, מאז הטיפול באקטמרה^®, במיוחד במקביל ל-methotrexate, עשוי להיות קשור לפעילות מוגברת של טרנסמינאזות בכבד.

עלייה חולפת בפעילות ALT/AST ביותר מ 3 פעמים ביחס ל-ULN נצפו ב 2.1% חולים, מטופל ב-tocilizumab 8 מ"ג / קילוגרם, ו 6.5 % חולים, מטופל ב-tocilizumab 8 מ"ג/ק"ג בשילוב עם DMARDs. תוספת של תרופות שעלולות להיות רעילות לכבד (מטוטרקסט) tocilizumab הוביל לעלייה בתדירות של פעילות מוגברת של האנזים. עלייה בפעילות ALT/AST ביותר מ 5 פעמים ביחס ל-ULN נצפו ב 0.7% חולים, מטופל ב-tocilizumab כמונותרפיה, ו 1.4% חולים, מטופל עם tocilizumab בשילוב עם DMARDs, רוב החולים הפסיקו את הטיפול. שינויים אלו לא היו קשורים לעלייה משמעותית מבחינה קלינית ברמות הבילירובין הישירות., סימנים קליניים של הפטיטיס או אי ספיקת כבד.

יש להשתמש באקטמרה בזהירות^® חולים עם נויטרופניה. הפחתת מספר נויטרופילים למטה 1.0 x 10⁹/ml ציין ב 3.4%, ונמוך יותר 0.5 x 10⁹/ml - u 0.3 % חולים, מטופל באקטמרה^® לְמַנֵן 8 מ"ג/ק"ג בשילוב עם DMARDs, אין קשר ברור להתפתחות של זיהומים חמורים. עם ספירת נויטרופילים מוחלטת < 0.5 איקס 10⁹/l טיפול באקטמרה^® לא מומלץ.

יש עלייה בחילוף החומרים של השומנים (כולסטרול כללי, HDL, LDL, טריגליצרידים). ברוב החולים, האינדקס האטרוגני לא עלה., ועלייה ברמת הכולסטרול הכולל תוקנה ביעילות על ידי תרופות להורדת שומנים בדם.

ב 1.4% לחולים היו נוגדנים ל-tocilizumab, 0.2% מתוכם היו תגובות אלרגיות. ב 1% חולים, שיש להם נוגדנים מנטרלים, הפחתת יעילות הטיפול באקטמרה^® במהלך כל הקורס בן 96 השבועות לא נצפה.

השפעות על יכולת נהיגה ברכב ומנגנוני ניהול

לא נערכו מחקרים לחקר השפעת התרופה על היכולת לנהוג במכונית ולעבוד עם מנגנונים.. מבוסס על מנגנון של פרופיל פעולה וביטחון, אקטמרה^® יש אין פעולה כזו.

אקטמרה: מנת יתר

נתונים זמינים על מנת יתר של Actemra^® מוגבל. במקרה אחד של מנת יתר לא מכוונת של התרופה במינון 40 מ"ג/ק"ג בחולה עם מיאלומה נפוצה, לא צוינו תגובות שליליות. גם אצל מתנדבים בריאים לא היו תגובות לוואי חמורות., שקיבל מנה בודדת של אקטמרה^® במינון של 28 מ"ג / קילוגרם, למרות שנצפתה נויטרופניה, משפיע על הפחתת המינון.

אקטמרה: אינטראקציה בין תרופתית

שימוש במקביל בתרופות לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית, כגון מתוטרקסט, כלורוקין ונגזרותיו, מערכת חיסון (אימורן, לפלונומיד), GCS (פרדניזולון ונגזרות), חומצה פולית ונגזרותיה, NSAIDs (דיקלופנק, איבופרופן, נפרוקסן, meloxicam, celecoxib ומעכבי COX-2 אחרים), משככי כאבים (אקמול, קודאין ונגזרותיו, טרמדול), אינו משפיע על הפרמקוקינטיקה של tocilizumab.

מחקרים על השימוש המשולב של tocilizumab עם DMARDs ביולוגיים אחרים לא נערכו..

יצירת אנזימים של מערכת CYP450 מעוכבת על ידי ציטוקינים, מגרה דלקת כרונית. לכן, זה צפוי, כי כל תרופה, עם השפעה אנטי דלקתית בולטת, כגון tocilizumab, עשוי לנרמל את פעילות האנזים CYP450. יש לזה רלוונטיות קלינית עבור מצעי CYP450 עם אינדקס טיפולי צר., עבור אילו מינונים נבחרים בנפרד. בתחילת מהלך הטיפול באקטמרה^® חולים, מקבל תרופות דומות, יש לעקוב בקפידה אחר ההשפעה הטיפולית (למשל, עבור וורפרין) או ריכוז תרופות (למשל, עבור ציקלוספורין) ו, אם נחוץ, להתאים את המינון בנפרד.

אקטמרה: תנאי הנפקה מבתי המרקחת

התרופה משוחררת תחת המרשם.

אקטמרה: תנאי האחסון

התרופה צריכה להיות מאוחסנת מחוץ להישג ידם של הילדים, מקום חשוך בטמפרטורה של 2 מעלות עד 8 מעלות צלזיוס; אין להקפיא. חיי מדף – 2 שנה 6 חודשים.