אגרנוקס: הוראות לשימוש בתרופה, מבנה, התוויות נגד

חומר פעיל: חומצה אצטילסליצילית
כאשר ATH: B01AC
CCF: נוגד טסיות
ICD-10 קודים (עדות): G45, I63
יצרן: BOEHRINGER INGELHEIM הבינלאומי GmbH (גרמניה)

אגרנוקס: צורת מינון, הרכב ואריזה

כמוסה בשחרור השתנה ג'לטין הקשה, גודל 0, אטום, עם כיפה אדומה-חום וגוף שנהב.

ההרכב של כמוסות הפגז: ג'לטין, טיטניום דו - חמצני, תחמוצת ברזל צהובה (צבע), אדום תחמוצת ברזל (צבע).

1 הקפסולה מכילה:

טבלית חומצה אצטילסליצילית לבן, סיבוב, דו קמור, אניה מצופה, עם קצוות חלקים.

Excipients: מונוהידראט קטוז, תאית מייקרו, עמילן תירס מיובש, דו תחמוצת צורן colloidal, סטיארט אלומיניום, סוכרוז, מסטיק שיטה, טיטניום דו - חמצני, טַלק.

גְלוּלָה דיפירידמול צבע צהוב.

Excipients: חומצה טרטרית (כַּדוּרִי), חומצה טרטרית (אבקה), povidone (קולידון 25), קופולימר של חומצה מתאקרילית ומתיל מתאקרילט, hypromellosis phthalate HP 55, gipromelloza, triacetate גליצרול (טריאצטין), Dimethicone 350, חומצת סטארית, טַלק, שִׁטָה, מים מטוהרים (נעלמת), isopropanol (נעלמת), אתנול 96% (נעלמת).

30 מחשב. – צינור פלסטיק (1) – חבילות קרטון.
60 מחשב. – צינור פלסטיק (1) – חבילות קרטון.

אגרנוקס: השפעה פרמקולוגית

נוגד טסיות. חומצה אצטילסליצילית משביתה את האנזים COX בטסיות הדם, ובכך מונע היווצרות של תרומבוקסן A₂ – גורם חזק של צבירת טסיות וכיווץ כלי דם.

דיפירידמול מעכב את ספיגת האדנוזין באריתרוציטים, טסיות דם ותאי אנדותל in vivo ו-in vitro; העיכוב מגיע למקסימום 80% ובריכוזים טיפוליים (0.5-2 UG / מיליליטר) תלוי במינון. כתוצאה מכך, יש עלייה מקומית בריכוז האדנוזין, אשר פועל על א₂-קולטני טסיות דם, על ידי גירוי טסיות אדנילט ציקלאז, ו, כך, מגביר את רמות cAMP בטסיות הדם.

Dipyridamol מעכב PDE ברקמות שונות. עד, בעוד שעיכוב cAMP-PDE חלש, ריכוזים טיפוליים מעכבים c-GMP-PDE, ו, כתוצאה מכך, לתרום לעלייה ב-c-GMP תחת פעולת RFVE (גורם מרגיע, מופרש מהאנדותל, מזוהה כ-NO).

לאדנוזין יש אפקט מרחיב כלי דם, שהוא אחד המנגנונים, עקב כך דיפירידמול גורם להרחבת כלי הדם.

דיפירידמול ממריץ את הביוסינתזה ושחרור פרוסטציקלין על ידי האנדותל.

Dipyridamole מפחית תרומבוגניות של מבנים תת-אנדותליאליים, הגדלת ריכוז הנוירוטרנסמיטר המגן 13-YEAR (13-חומצה הידרוקסיאוקטדקדדיאנואית).

כך, בתגובה לחומרים ממריצים שונים, למשל, ת, קולגן ו-ADP, עיכוב הצטברות טסיות דם. ירידה בהצטברות הטסיות מובילה לנורמליזציה של צריכת אדנוזין על ידי טסיות דם.

אם חומצה אצטילסליצילית רק מעכבת את הצטברות הטסיות, אז דיפירידמול מעכב בנוסף את ההפעלה וההיצמדות של טסיות דם. לכן, ניתן לצפות להשפעה נוספת מהשילוב של שתי התרופות הללו..

אגרנוקס: פרמקוקינטיקה

אין אינטראקציה פרמקוקינטית משמעותית בין כדורי דיפירידמול בשחרור מושהה לבין חומצה אצטילסליצילית.. לכן, הפרמקוקינטיקה של התרופה מאופיינת בפרמקוקינטיקה של רכיבים בודדים.

Dipiridamol

רוב הנתונים הפרמקוקינטיים מגיעים ממחקרים על מתנדבים בריאים..

Dipyridamole מאופיין בתלות ליניארית של פרמקוקינטיקה במינון המיושם..

קפסולות בשחרור שונה פותחו לטיפול ארוך טווח בדיפירידמול., המכילים כדורים. התלות של מסיסות דיפירידמול ב-pH, מניעת פירוק דיפירידמול במערכת העיכול התחתונה (כאשר תכשירי שחרור מושהה עדיין צריכים לשחרר את החומר הפעיל), התגבר על ידי השילוב שלו עם חומצה טרטרית. שחרור ממושך מושג באמצעות שימוש בממברנת דיפוזיה, אשר מרוסס על כדורים.

מחקרים קינטיים שונים במצב יציב הראו, כי לפי פרמטרים פרמקוקינטיים, אפיון תרופות עם שחרור שונה, קפסולות דיפירידמול בשחרור שונה, שמקבלים 2 פעמים / יום, או שווה ערך, או עבור אינדיקטורים מסוימים, עדיפות על טבליות דיפירידמול, שמקבלים 3-4 פעמים / יום. זמינות ביולוגית מעט גבוהה יותר, הריכוזים המרביים זהים, הריכוזים בין המנות גבוהים משמעותית, תנודות בריכוזי השיא בין המינונים מצטמצמות.

אגרנוקס: קליטה

הזמינות הביולוגית המוחלטת של כ 70%. מאז ב “מעבר ראשוני” הוסר בערך 1/3 של המינון מנוהל, ניתן להניח כי ספיגה כמעט או מלאה של דיפירידמול לאחר נטילת התרופה.

ג_{מקסימום} דיפירידמול בפלזמה לאחר מנה יומית 400 מ"ג (על ידי 200 מ"ג 2 פעמים / יום) נצפתה דרך 2-3 שעות לאחר מינון. אמצעי ג_{מקסימום} במצב שיווי משקל נמצאים 1.98 UG / מיליליטר (טווח 1.01-3.99 UG / מיליליטר) והריכוזים בין המינונים הם 0.53 UG / מיליליטר (טווח 0.18-1.01 UG / מיליליטר).

אכילה אינה משפיעה על הפרמקוקינטיקה של דיפירידמול.

אגרנוקס: הפצה

בשל הליפופיליות הגבוהה שלו, יומן Р 3.92 (n-אוקטנול / 0.1n, NaOH), דיפירידמול מופץ באיברים רבים.

בבעלי חיים, דיפירידמול מופץ בעיקר בכבד., כמו גם בריאות, כליות, טחול ולב.

שלב הפצה מהיר, נצפה עם / במבוא, לא ניתן לקבוע במתן דרך הפה.

בКажущийся_ד בתא המרכזי (V_ג) הוא על 5 l (דומה לנפח הפלזמה). בКажущийся_ד בשיווי משקל הוא בערך 100 l, משקף חלוקה בתאים שונים.

התרופה אינה חודרת ל-BBB בכמות משמעותית.

חדירת התרופה דרך מחסום השליה נמוכה מאוד.

באחד המקרים נמצאה התרופה בחלב אם בכמות, רְכִיב 1/17 חלק מריכוז הפלזמה שלו.

קשירת חלבון של דיפירידמול היא בערך 97-99%, הוא נקשר בעיקר ל-α₁-חומצה גליקופרוטאין ואלבומין.

עם מנות מרובות של הצטברות ניכרת של התרופה לא נצפה.

אגרנוקס: חילוף חומרים

חילוף חומרים של דיפירידמול מתרחש בכבד. דיפירידמול עובר חילוף חומרים בעיקר על ידי צימוד עם חומצה גלוקורונית ליצירת, בעיקר, מונוגלוקורוניד ורק כמויות קטנות של דיגלוקורוניד. בפלזמה, בערך 80% מסך ההווה בצורה של תרכובת האם, ו 20% מהכמות הכוללת בצורה של מונוגלוקורוניד. הפעילות הפרמקודינמית של דיפירידמול גלוקורונידים נמוכה משמעותית, מאשר הפעילות של דיפירידמול.

אגרנוקס: ניכוי

ט_1/2 שלב ראשוני כאשר נלקח דרך הפה, כמו ב / בהקדמה, הוא על 40 מ '.

הפרשת התרופה בצורה ללא שינוי דרך הכליות אינה משמעותית (<0.5%). הפרשת מטבוליט גלוקורוניד בשתן נמוכה (5%), מטבוליטים הם בעיקר (על 95%) מופרש דרך מרה עם צואה, עם מחזור אנטרוהפטי. מרווח קרקע מלא הוא כ. 250 מיליליטר / דקה, זמן שהייה ממוצע בגוף הוא כ. 11 לא, נקבע על בסיס זמן השהייה הממוצע של האדם עצמו בגוף של כ 6.4 h וזמן ספיגה ממוצע 4.6 לא.

כמו ב-/ במבוא, יש T ארוך_1/2 שלב אחרון, מהווים בערך 13 לא. שלב זה קטן יחסית., מכיוון שהוא חלק קטן מה-AUC, מה שמאושר על ידי העובדה, כי בעת נטילת כמוסות בשחרור שונה 2 פעמים/יום, מצב שיווי המשקל מושג בתוכו 2 ימים.

אגרנוקס: פרמקוקינטיקה במצבים קליניים מיוחדים

ריכוזי דיפירידמול בפלזמה (נקבע על ידי AUC) בחולים מבוגרים מבוגרים יותר 65 שנים היו בערך 50% גבוה יותר עם טיפול בטבליות ובערך 30% גבוה יותר בעת נטילת כמוסות Agrenox בשחרור שונה^®, מאשר בצעיר (צעיר 55 שנים) נושאים. הבדל זה נובע בעיקר מהפינוי המופחת, כי התברר, שהשאיבה הייתה זהה.

עקב הפרשה כלייתית נמוכה (5%) ניתן להניח כי אין שינוי בפרמקוקינטיקה במקרה של אי ספיקת כליות. במחקר ESPS2 בחולים עם CC מ 15 מ"ל/דקה ומעלה >100 שינויים במ"ל/דקה בפרמקוקינטיקה של דיפירידמול או המטבוליט שלו – דיפירידמול גלוקורוניד – לא נצפה כאשר הנתונים תוקנו עבור הבדלי גיל.

בחולים עם אי ספיקת כבד, לא נצפו שינויים בריכוזי דיפירידמול בפלזמה., אך הייתה עלייה בריכוז הגלוקורונידים, עם פעילות פרמקודינמית נמוכה. לכן, התאמת מינון של dipyridamole נחוצה רק במקרה של אי פיצוי קליני של תפקוד הכבד..

חומצה אצטילסליצילית

קליטה

חומצה אצטילסליצילית נספגת במהירות ובשלמות. ג_{מקסימום} בפלזמה לאחר מנה יומית 50 מ"ג חומצה אצטילסליצילית כחלק מהתרופה (על ידי 25 מ"ג 2 פעמים / יום) נצפה דרך 30 מ ', ו-C_{מקסימום} בפלזמה בשיווי משקל הוא 319 ng / ml (טווח 175-463 ng / ml). ג_{מקסימום} חומצה סליצילית בפלזמה מושגת באמצעות 60-90 מ '.

30-40% מנות של חומצה אצטילסליצילית עוברות חילוף חומרים ראשוני עם ביקוע לחומצה סליצילית, מהו המסלול המטבולי העיקרי.

פרמקודינמיקה של חומצה אצטילסליצילית (כחלק מהתרופה Agrenox^®) אינו תלוי בצריכת מזון.

הפצה

חומצה אצטילסליצילית נקשרת בצורה גרועה לחלבוני פלזמה, וה-V לכאורה שלה_ד קטן (10 l). מטבוליט של חומצה אצטילסליצילית – חומצה סליצילית – קשור מאוד לחלבוני פלזמה, אבל הקישור תלוי בריכוז (לֹא קָוִי). בריכוזים נמוכים (<100 UG / מיליליטר) על 90% חומצה סליצילית הקשורה לאלבומין. חומצה סליצילית מופצת היטב בכל הרקמות ונוזלי הגוף., כולל מערכת העצבים המרכזית, חלב אם ורקמות עובריות.

חילוף חומרים

חומצה אצטילסליצילית עוברת חילוף חומרים מהיר על ידי אסטראזות לא ספציפיות בכבד., ובמידה פחותה בבטן, לחומצה סליצילית, ואחריה היווצרות חומצה הידרוקסי-היפורית כתוצאה מתגובה עם גליצין.

ניכוי

ט_1/2 חומצה אצטילסליצילית היא 15-20 מ '; ט_1/2 המטבוליט osnovnogo (חומצה סליצילית) רכיב 2-3 לא, עשוי להגדיל ל 5-18 ח במינונים גבוהים (>3 ז) עקב רוויה של האנזים.

אודות 90% חומצה אצטילסליצילית מופרשת בצורה של מטבוליטים דרך הכליות.

פרמקוקינטיקה במצבים קליניים מיוחדים

לבעיות בתפקוד כליות חמורות (קצב סינון גלומרולרי של פחות מ 10 מיליליטר / דקה) אין לרשום חומצה אצטילסליצילית.

עלייה במשך T_1/2 ב 2-3 פעמים בחולים עם מחלת כליות.

באי ספיקת כבד חמורה, אין לרשום חומצה אצטילסליצילית..

אגרנוקס: עדות

- מניעה משנית של שבץ איסכמי (לפי מנגנון הפקקת) והתקפים איסכמיים חולפים.

אגרנוקס: משטר המינון

מינון מומלץ – על ידי 1 כמוסה 2 פעמים / יום.

בדרך כלל מקובל 1 כמוסה בבוקר ו 1 כמוסה בערב עם או בלי אוכל.

צריכה להיבלע כל הכמוסות, בלי ללעוס, עם כוס המים.

אגרנוקס: תופעות לוואי

דווח על תגובות רגישות יתר (פריחה, כוורות, ברונכוספזם חמור ואנגיואדמה) לגבי דיפירידמול, כמו גם חומצה אצטילסליצילית.

במקרים נדירים מאוד, לאחר נטילת חומצה אצטילסליצילית, עלולה להופיע ירידה במספר הטסיות. (תרומבוציטופניה). דווחו גם מקרים בודדים של טרומבוציטופניה., נצפה במהלך הטיפול בדיפירידמול.

שטפי דם על העור, כגון חבורות, חבורות, אכימוזה והמטומה, עלול להתרחש עם השימוש בתרופה.

ההשפעות הלא רצויות של דיפירידמול במינונים טיפוליים הן בדרך כלל קלות וחולפות.. הקאות דווחו במהלך טיפול בדיפירידמול., שלשולים ותסמינים כגון סחרחורת, בחילה, כאב ראש, מיגרנה (במיוחד בתחילת הטיפול) ומיאלגיה. תסמינים אלו נעלמים בדרך כלל עם שימוש ממושך בתרופה..

כתוצאה מהשפעת הרחבת כלי הדם של דיפירידמול, עלול להתרחש תת לחץ דם עורקי., גלי חום וטכיקרדיה. חלה החמרה בתסמינים של מחלת עורקים כליליים.

חומצה אצטילסליצילית מגדילה את זמן הדימום, גם לאחר נטילת דיפירידמול במקרים נדירים מאוד, חלה עלייה בדימום במהלך ואחרי הניתוח.

כאב אפיגסטרי עלול להתרחש בעת נטילת חומצה אצטילסליצילית, בחילה והקאות, כיב קיבה או תריסריון ודלקת קיבה שחיקה, מה שעלול להוביל לדימום רציני במערכת העיכול.

כתוצאה מדימום נסתר, במיוחד כאשר נוטלים חומצה אצטילסליצילית למשך תקופה ארוכה, עלולה להתפתח אנמיה מחוסר ברזל.

אגרנוקס: התוויות נגד

- כיב פפטי של הקיבה או התריסריון בשלב החריף או עם נטייה לדימום;

- הריון (III פלוס);

- עד ל 18 שנים;

- רגישות יתר לכל מרכיב של התרופה או לסליצילטים.

יחד עם תכונות אחרות, לדיפירידמול יש אפקט מרחיב כלי דם.. יש לתת את התרופה עם זהירות חולים עם CAD חמור, (כולל. עם אנגינה לא יציבה ואוטם שריר הלב לאחרונה, וכן במקרה של קושי בהוצאת דם מהחדר השמאלי או חוסר יציבות המודינמית / למשל, עם אי ספיקת לב משופרת /).

מכיוון שאחד המרכיבים של התרופה הוא חומצה אצטילסליצילית, יש ליטול תרופה עם זהירות שימוש בחולים עם אסתמה של הסימפונות, נזלת אלרגית, פוליפוזיס באף, כיבים כרוניים או חוזרים בקיבה או בתריסריון, עם תפקוד כליות או כבד לקוי או חוסר גלוקוז-6-פוספט דהידרוגנאז, עם רגישות יתר ל-NSAIDs.

אגרנוקס: הריון והנקה

אין מספיק נתונים על הבטיחות של דיפירידמול וחומצה אצטילסליצילית במינון נמוך בהריון אנושי.. לא נמצאו השפעות שליליות במחקרים פרה-קליניים.

דיפירידמול וסליצילטים מופרשים בחלב אם.

ניתן ליטול את התרופה בשליש הראשון והשני של ההריון או במהלך ההנקה, ורק אם, אם התועלת לאם עולה על הסיכון הפוטנציאלי לעובר (יֶלֶד). התרופה היא התווית בשליש השלישי של הריון.

אגרנוקס: הוראות מיוחדות

ניסיון קליני מצביע על כך, חולים, מקבל דיפירידמול דרך הפה וגם דורש בדיקת מאמץ תרופתית עם דיפירידמול תוך ורידי, צריך להפסיק לקחת תרופות, מכיל דיפירידמול, ל 24 שעות לפני המבחן. אחרת, רגישות הבדיקה עלולה להיפגע..

בחולים עם מיאסטניה ממאירה לאחר שינוי מינון הדיפירידמול, ייתכן שיידרש תיקון של הטיפול העיקרי..

במספר קטן של מקרים זה הוכח, שדיפירידמול לא מצומד משולב בדרגות שונות באבני מרה (ל 70% מהמשקל היבש של האבן). כל החולים היו מבוגרים. היו להם דלקת חולים עולה, והם היו על דיפירידמול במשך שנים. עֵדוּת, שדיפירידמול היה גורם יוזם ביצירת אבני מרה, לא זמין. כנראה, ניתן להסביר את הנוכחות של דיפירידמול באבני מרה על ידי דגלוקורוניזציה חיידקית של דיפירידמול מצומד במרה.

מינון של חומצה אצטילסליצילית באגרנוקס^® (25 מ"ג) לא נחקר למניעת אוטם שריר הלב.

מכיל 106 מ"ג לקטוז ו 22.5 מ"ג סוכרוז במינון היומי המרבי. אין להשתמש בחולים עם אי סבילות תורשתית לפרוקטוז ו/או לגלקטוז, למשל, galactosemia.

אגרנוקס: מנת יתר

סימפטומים: עקב היחס בין המינונים של דיפירידמול וחומצה אצטילסליצילית במקרה של מנת יתר של Agrenox^®, כנראה, סימנים ותסמינים של מנת יתר של דיפירידמול ישלטו.

הניסיון עם מנת יתר של דיפירידמול מוגבל בגלל מספר התצפיות המועט.. יש להניח, הסימפטומים צריכים להיות, כמו להרגיש חם, גאות ושפל, זיעה מוגברת, עירור, חולשה, סחרחורת ותסמיני אנגינה. תיתכן ירידה חדה בלחץ הדם ובטכיקרדיה.

תסמינים של מנת יתר חריפה קלה של חומצה אצטילסליצילית הם היפרונטילציה, טינטון, בחילה, הקאות, לקות ראייה, אובדן שמיעה, סחרחורת וטשטוש הכרה.

סחרחורת וצלצולים באוזניים, במיוחד בחולים מבוגרים, עשויים להיות תסמינים של מנת יתר.

טיפול: טיפול סימפטומטי, שטיפת קיבה. מבוא של נגזרות קסנטין (למשל, aminofillina) עשוי לנטרל את ההשפעות ההמודינמיות של מנת יתר של דיפירידמול.

שלא לצורך. דיפירידמול מופץ באופן נרחב ברקמות והוא מסולק בעיקר על ידי הכבד., זה לא מופרש בהמודיאליזה.

אגרנוקס: אינטראקציה בין תרופתית

בעת שימוש בדיפירידמול בשילוב עם חומצה אצטילסליצילית או עם וורפרין, יש לקחת בחשבון את אמצעי הזהירות של תרופות אלו..

חומצה אצטילסליצילית עשויה לשפר את ההשפעה של נוגדי קרישה (למשל, נגזרות של קומרין והפרין), הכנות, עיכוב הצטברות טסיות דם (קלופידוגרל, ticlopidine), חומצה ולפרואית ומגבירה את הסיכון לתופעות לוואי ממערכת העיכול בשימוש בו זמנית עם NSAIDs או קורטיקוסטרואידים, כמו גם עם שימוש שיטתי באתנול.

השימוש המשולב של דיפירידמול וחומצה אצטילסליצילית אינו מגביר את תדירות הדימומים.

מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין סלקטיביים עשויים להגביר את הסיכון לדימום.

Dipyridamole מגביר את ריכוז האדנוזין בפלזמה ומגביר את ההשפעות הקרדיווסקולריות שלו.. יש לשקול את הצורך בהתאמת מינון האדנוזין.

עם שימוש משולב של דיפירידמול וורפרין, התדירות וחומרת הדימום לא היו עוד, מאשר עם וורפרין בלבד.

Dipyridamole עשוי לשפר את ההשפעה נגד יתר לחץ דם של תרופות, להורדת לחץ דם, ויש להם אפקט אנטיכולינאסטראז הפוך, הפחתת ההשפעה של מעכבי כולינסטראז, ו, כתוצאה מכך, לגרום להחמרה של מיאסטניה גרביס.

ההשפעה של תרופות היפוגליקמיות והרעילות של מתוטרקסט עשויות להשתפר בשימוש יחד עם חומצה אצטילסליצילית..

חומצה אצטילסליצילית עשויה להפחית את ההשפעה הנטריאורטית של ספירונולקטון ולעכב את ההשפעה של תרופות uricosuric. (למשל, probenecid, סולפינפירזון).

שימוש במקביל באיבופרופן (אבל לא NSAIDs אחרים או אקמול) בחולים בסיכון מוגבר למחלות לב וכלי דם, עלול להגביל את ההשפעה המיטיבה של חומצה אצטילסליצילית על מערכת הלב וכלי הדם.

יש לתת את התרופה בזהירות לחולים, שמקבלים טיפול תרופתי, הגדלת הסיכון לדימום (מעכבי צבירה של טסיות דם/קלופידוגרל, טיקלופידין /) או מעכבי ספיגה חוזרת של סרוטונין סלקטיביים.

אגרנוקס: תנאי הנפקה מבתי המרקחת

התרופה משוחררת תחת המרשם.

אגרנוקס: תנאי האחסון

התרופה צריכה להיות מאוחסנת מחוץ להישג ידם של הילדים או מעל 25 מעלות צלזיוס. חיי מדף – 3 שנה. אל תשתמש התרופה לאחר תאריך התפוגה, על האריזה.