VYFEND

Matière active: Voriconazole
Lorsque ATH: J02AC03
CCF: Противогрибковый антибиотик
CIM-10 codes (témoignage): B37.1, B37.6, B37.7, B37.8, B44, B48.2, B48.7, Z29.8
Lorsque CSF: 08.01.01
Fabricant: PFIZER PGM (France)

Forme posologique, Composition et emballage

Valium pour solution pour perfusion blanc.

Excipients: натриевая соль сульфобутилового эфира бета-цеклодекстрина (SBECD).

3.4 g – bouteilles (1) – packs de carton.

Action pharmacologique

Противогрибковый препарат широкого спектра действия из группы триазолов. Механизм действия связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола, опосредованного грибковым цитохромом P450, эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола.

In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия, active contre Espèces de Candida. (включая штаммы Candida krusei, Résistantes au fluconazole, и резистентные штаммы Candida glabrata и Candida albicans) и обладает фунгицидным эффектом в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp., а также патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium или Fusarium, которые в ограниченной степени чувствительны к противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp. (включая Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus terreus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans), Espèces de Candida. (включая штаммы Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabre, Candida inconspicua, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida tropicalis и Candida guillermondii), Spp Scedosporium. (включая Scedosporium apiospermum /Pseudoallescheria boydii/, Scedosporium prolifecans) и Fusarium spp.

Другие грибковые инфекции, при которых применялся препарат (часто с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Spp Cladosporium., Coccidoides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp. (включая Penicillium marneffei), Philaphora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trychosporon spp. (включая Trychosporon beigelii).

In vitro продемонстрирована активность вориконазола в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0.05 à 2 ug / ml.

In vitro выявлена активность вориконазола в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение ее неизвестно.

Pharmacokinetics

Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью.

Distribution

Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При повышении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение AUC. При в/в введении ударных доз концентрации в плазме приближаются к равновесным в течение первых 24 non. Если препарат назначают 2 раза/сут в средних (не в ударных) doses, то происходит кумуляция препарата, а равновесные концентрации достигаются к 6-му дню у большинства пациентов.

Расчетный V_ré вориконазола в равновесном состоянии составляет 4.6 l / kg, что указывает на активное распределение препарата в ткани. Liaison aux protéines plasmatiques est 58%.

Вориконазол проникает через ГЭБ и определяется в спинномозговой жидкости.

Métabolisme et l'excrétion

По данным исследований in vitro установлено, что вориконазол метаболизируется под действием печеночных изоферментов цитохрома P450 – CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, при этом 2С19 играет важную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент проявляет выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем cниженный метаболизм вориконазола возможен у 15-20% пациентов азиатского происхождения и у 3-5% пациентов европеоидной и негроидной рас. Исследования у представителей европеоидной расы и японцев показали, что у пациентов с пониженным метаболизмом AUC вориконазола в среднем в 4 fois plus élevée, чем у гомозиготных пациентов с высоким метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с активным метаболизмом AUC вориконазола в среднем в 2 fois plus élevée, чем у гомозиготных.

Основным метаболитом вориконазола является N-оксид (72% среди циркулирующих в плазме метаболитов, меченных радиоактивной меткой). Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью.

В неизмененном виде с мочой выводится менее 2% от введенной дозы препарата.

После повторного в/в введения в моче обнаруживается примерно 83% et 80% dose (препарата с радиоактивной меткой) respectivement. Une grande partie de la (>94%) общей дозы выводится в течение первых 96 h après i / administration v.

В связи с нелинейностью фармакокинетики величина T_1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières

Пол и возраст. Необходимости коррекции дозы в зависимости от пола не отмечается. Концентрации в плазме у мужчин и женщин сходны. Безопасность вориконазола у молодых и пожилых пациентов одинакова, в связи с чем коррекция дозы при применении у пациентов пожилого возраста не требуется.

Insuffisance rénale. Связывание с белками плазмы сходно у больных с различной степенью почечной недостаточности. У пациентов с умеренными или выраженными нарушениями функции почек (уровень креатинина в сыворотке ≥220 мкмоль/л или 2.5 mg / dL) наблюдается кумуляция вспомогательного вещества (SBECD), входящего в состав лиофилизата для приготовления раствора для инъекций.

La fonction hépatique anormale. Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками плазмы крови. Сведений о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжелым циррозом печени (classe C de Child-Pugh) non.

Témoignage

— инвазивный аспергиллез;

— тяжелые инвазивные формы кандидозных инфекций (включая Candida krusei);

— кандидоз пищевода;

— тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.;

— тяжелые грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам;

— профилактика прорывных грибковых инфекций у пациентов с лихорадкой из групп высокого риска (реципиенты аллогенного костного мозга, больные с рецидивом лейкоза).

Posologie

Парентерально Вифенд^® вводят только в виде инфузии со скоростью не более 3 мг/кг/ч в течение 1-2 non. Раствор нельзя вводить в/в струйно.

Adultes Вифенд^® назначают в/в в первые сутки в рекомендуемой насыщающей дозе, чтобы в первый день терапии добиться концентрации вориконазола в плазме крови близкой к равновесной.

Учитывая высокую биодоступность препарата при приеме внутрь (96%), при наличии клинических показаний возможен переход с парентерального введения на прием внутрь.

Sélection de la dose

При недостаточной эффективности проводимой терапии поддерживающая доза для в/в введения может быть увеличена до 4 mg / kg toutes 12 non.

При непереносимости препарата в этой более высокой дозе ее снижают до 3 mg / kg toutes 12 non.

При одновременном применении с рифабутином или фенитоином поддерживающую дозу Вифенда^® для в/в введения повышают до 5 mg / kg toutes 12 non.

Длительность терапии зависит от клинического эффекта и результатов микологического исследования.

mode de correction dans les patients âgés non requis.

При назначении Вифенда^® в виде инфузии следует учитывать, что у Les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (CC inférieure à 50 ml / min) происходит накопление вспомогательного вещества (SBECD). Этой категории пациентов Вифенд^® следует назначать внутрь за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза превышает потенциальный риск, при этом необходимо регулярно контролировать уровень креатинина, в случае его повышения следует обсудить возможность перехода на прием препарата внутрь.

Вориконазол выводится при гемодиализе с клиренсом 121 ml / min, 4-часовой сеанс гемодиализа не приводит к удалению значительной части вориконазола и не требует коррекции дозы. SBECD выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 55 ml / min.

À остром повреждении печени с повышением активности трансаминаз (OR, EST) коррекция дозы препарата не требуется, но следует контролировать состояние функции печени с целью выявления дальнейшего повышения активности трансаминаз.

À циррозе печени легкой или средней степени тяжести (par rapport à ceux dont la fonction rénale est normale chez les patients du même groupe d'âge) рекомендуют назначать Вифенд^® в стандартной ударной дозе, а поддерживающую дозу уменьшать в 2 fois.

Les patients atteints de une insuffisance hépatique sévère Вифенд^® можно назначать только в тех случаях, когда предполагаемая польза превышает потенциальный риск, в этом случае необходимо постоянно контролировать состояние пациента с целью выявления токсичности препарата.

Опыт применения препарата Вифенд^® dans enfants limité, что затрудняет выбор оптимального режима дозирования. Схемы применения препарата у enfants âgés de 2 à 12 années, использованные в фармакокинетических исследованиях, sont présentés dans le Tableau.

Переносимость более высоких доз у детей не изучена.

À enfants âgés de 12 années avant 16 années режим дозирования препарата такой же, comme pour les adultes.

Правила приготовления раствора для инфузий

Флаконы предназначены для однократного применения. Содержимое одного флакона растворяют в 19 ml d'eau pour injection. В результате получают 20 мл прозрачного концентрата, contient 10 мг/мл вориконазола. Если растворитель не поступает во флакон под действием вакуума, то флакон использовать нельзя. Перед применением необходимый объем концентрата добавляют к рекомендуемому совместимому раствору для инфузии, в результате получают готовый инфузионный раствор с концентрацией вориконазола от 0.5 à 5 mg / ml.

Стерильный лиофилизат не содержит консерванта и предназначен для однократного применения. С микробиологической точки зрения препарат следует вводить немедленно. Восстановленный раствор можно хранить не более 24 ч при температуре от 2° до 8°C в том случае, если раствор был приготовлен в контролируемых асептических условиях.

Для разведения концентрата можно использовать следующие инфузионные растворы: 0.9% раствор натрия хлорида для в/в введения; сложный раствор натрия лактата для в/в введения; 5% Dextrose (Glucose) и сложный раствор натрия лактата для в/в введения; 5% Dextrose (Glucose) et 0.45% раствор натрия хлорида для в/в введения; 5% Dextrose (Glucose) à / dans la; 5% Dextrose (Glucose) dans 20 мэкв раствора хлорида калия для в/в введения; 0.45% раствор натрия хлорида для в/в введения; 5% Dextrose (Glucose) et 0.9% раствор натрия хлорида для в/в введения.

Совместимость вориконазола с другими растворами, помимо указанных выше, не известна.

Effet secondaire

Наиболее распространенные побочные реакции: déficience visuelle, fièvre, éruption, vomissement, nausée, diarrhée, mal de tête, œdème périphérique, douleur abdominale. Побочные реакции обычно были легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или пола не выявлено.

Ниже приведены нежелательные реакции, наблюдавшиеся при применении препарата и, probablement, связанные с проводимой терапией.

Критерии оценки частоты побочных реакций: Souvent – ≥10%; souvent – par ≥1% à <10%; редко – от ≥0.1% до <1%; очень редко – от 0.01% à <0.1%.

De l'organisme dans son ensemble: очень часто – лихорадка, œdème périphérique; часто – ознобы, asthénie, douleurs à la poitrine, реакции и воспаление в месте инъекции, symptômes pseudo-grippaux.

Système cardiovasculaire: часто – снижение АД, tromboflebit, phlébite; редко – предсердные аритмии, bradycardie, tachycardie, arythmies ventriculaires, Allongement du QT, fibrillation ventriculaire; очень редко – желудочковая тахикардия (включая трепетание желудочков), полная AV-блокада, pieds de blocus du faisceau Guisa, узловые аритмии.

A partir du système digestif: очень часто – тошнота, vomissement, diarrhée, mal de ventre; часто – повышение активности АЛТ, EST, Phosphatase alcaline, LDH, ГГТ и уровня билирубина в плазме крови, jaunisse, cheilitis, gastro-entérite, cholestase; редко – холецистит, lithiase biliaire, constipation, duodénite, dyspepsie, l'élargissement du foie, gingivite, glossite, hépatite, insuffisance hépatique, pancréatite, gonflement de la langue, péritonite; очень редко – псевдомембранозный колит, pechenochnaya coma. Общая частота клинически значимого повышения активности трансаминаз составляет 13.4%. Нарушения функции печени могут ассоциироваться с более высокими концентрациями в плазме крови или дозами препарата и в большинстве случаев исчезают при продолжении терапии (sans modifier la dose, ou après la correction) или при ее отмене. У пациентов с серьезными основными заболеваниями (злокачественные гематологические заболевания) на фоне применения вориконазола редко отмечались случаи тяжелой гепатотоксичности (случаи желтухи, hépatite, гепатоцеллюлярной недостаточности, conduisant à la mort).

Sur la partie du système endocrinien: редко – недостаточность коры надпочечников; очень редко – гипертиреоз, gipotireoz.

Les réactions allergiques: réactions anaphylactoïdes, включающие приливы, Fièvre, Transpiration, taxikardiju, rétrécissement Gruda, essoufflement, évanouissement, démangeaison, éruption; rarement – nécrolyse épidermique toxique, Syndrome de Stevens-Johnson, urticaire; очень редко – ангионевротический отек, lupus érythémateux discoïde, érythème polymorphe.

A partir du système hématopoïétique: часто – тромбоцитопения, anémie (incl. macrocitarnaya, микроцитарная, нормоцитарная, megaloblastnaya, aplasique), leucopénie, pancytopénie; редко – лимфаденопатия, agranulocytose, eozinofilija, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, suppression de l'hématopoïèse de la moelle osseuse; очень редко – лимфангит.

Métabolisme: часто – гипокалиемия, gipoglikemiâ; редко – гипохолестеринемия.

Sur la partie du système musculo-squelettique: souvent – mal au dos; редко – артрит.

A partir du système nerveux central et périphérique: очень часто – головная боль; souvent - étourdissements, hallucinations, confusion, dépression, alarme, tremblement, ažitaciâ, paresthésie; sont rarement - l'ataxie, cephaledema, hypertension intracrânienne, gipesteziya, nistagmo, évanouissement; очень редко – синдром Гийенна-Барре, crise okulomotornыy, syndrome extrapyramidal, insomnie, encéphalopathie, сонливость во время инфузии.

Le système respiratoire: часто – респираторный дистресс-синдром, œdème pulmonaire, sinusite.

Les réactions dermatologiques: очень часто – сыпь; часто – зуд, éruption maculo-papuleuse, photosensibilité, alopécie, dermatite exfoliative, gonflement du visage, purpura; редко – экзема, psoriasis. Дерматологические реакции в большинстве случаев легко или умеренно выражены. Однако при появлении сыпи пациента следует тщательно наблюдать, а при прогрессировании кожных изменений препарат следует отменить. Фоточувствительность развивается при длительном применении препарата.

De les sens: souvent – déficience visuelle (включая нарушение/усиление зрительного восприятия, brouillard, изменение цветового восприятия, photophobie); редко – блефарит, névrite optique, œdème papillaire, sclérite, violation de la perception du goût, diplopie; очень редко – кровоизлияние в сетчатку, AGLIA, atrophie optique, gipoakuziя, tintement. Зрительные нарушения отмечаются часто (environ 30% Vision floue, изменения цветового зрения, photophobie), в большинстве случаев носят преходящий и полностью обратимый характер, исчезают спонтанно в течение 60 m, легко выражены, exigent rarement l'arrêt du traitement et ne pas conduire à des conséquences à long terme. При повторном применении отмечается ослабление их выраженности. Механизм развития не известен, предполагается прямое воздействие вориконазола на сетчатку, что подтверждается снижением амплитуды волн на электроретинограмме при изучении влияния вориконазола на сетчатку у здоровых добровольцев. Эти изменения не нарастали при продолжении терапии в течение 29 jours et ont complètement disparu après l'abolition de voriconazole. Эффект более длительного (Plus 29 jours) применения препарата на зрительную функцию не установлен.

A partir du système urinaire: часто – повышение уровня креатинина в сыворотке крови, insuffisance rénale aiguë, hématurie; редко – повышение остаточного азота мочевины, albuminurie, jade; очень редко – некроз почечных канальцев.

Contre-

— одновременный прием лекарственных средств – субстратов CYP3A4 – терфенадина, astemizola, cisapride, пимозида и хинидина;

— одновременный прием сиролимуса;

— одновременный прием с рифампицином, carbamazépine et longue durée d'action des barbituriques;

— одновременный прием с ритонавиром;

— одновременный прием с эфавирензом;

— одновременный прием с алкалоидами спорыньи (ergotamine, digidroergotaminom);

- Hypersensibilité à la drogue;

DE prudence назначают препарат пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью, с тяжелой почечной недостаточностью, а также при повышенной чувствительности к другим лекарственным средствам – производным азолов. Безопасность и эффективность у детей младше 2 ans n'a pas été établie.

Grossesse et allaitement

Адекватной информации о безопасности применения препарата при беременности нет. Вифенд^® не следует применять при беременности, sauf, когда ожидаемая польза для матери превосходит возможный риск для плода.

DANS Des études expérimentales Animal trouvé, que le voriconazole en doses élevées a des effets toxiques sur la fonction de reproduction. Возможный риск для человека неизвестен.

Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. Препарат не следует назначать в период лактации (allaitement maternel), sauf, когда ожидаемая польза превосходит риск.

Les femmes en âge de procréer должны пользоваться надежными методами контрацепции во время всего периода терапии Вифендом^®.

Précautions

Перед началом терапии необходимо скорректировать такие электролитные нарушения как гипокалиемия, hypomagnésémie et une hypocalcémie.

Взятие проб для культурального и других лабораторных исследований (серологических, гистопатологических) afin d'isoler et d'identifier les agents pathogènes devrait être fait avant de commencer le traitement. Терапию можно начать до получения результатов лабораторных исследований, а затем при необходимости скорректировать. Souches cliniques marqués, обладающие пониженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышенные МПК не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность: cas connus, когда вориконазол был эффективен при инфекциях, вызванных микроорганизмами, résistantes aux autres azolés. Оценить корреляцию между активностью in vitro и клиническими результатами лечения трудно, compte tenu de la complexité des patients, qui sont inclus dans une étude clinique; les valeurs de frontière de concentrations de voriconazole, permettant d'évaluer la sensibilité à ce médicament,, pas encore défini.

Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы

Применение вориконазола может приводить к удлинению интервала QT на ЭКГ, что сопровождается редкими случаями мерцания-трепетания желудочков у пациентов со множественными факторами риска (кардиотоксическая химиотерапия, cardiomyopathie, gipokaliemiya et la thérapie de soputstvuyushtaya, которая могла способствовать развитию нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы). Les patients atteints de ces États potentiellement proarythmique voriconazole doit être administré avec prudence.

Gepatotoksichnostь

Нежелательные явления со стороны печени, наблюдавшиеся при лечении вориконазолом, в основном появлялись у больных с серьезными заболеваниями (tumeurs malignes principalement de sang). Chez les patients sans facteurs de risque observé réponse transitoire du foie, y compris l'hépatite et la jaunisse. La fonction hépatique anormale sont habituellement réversibles et disparaissent après l'arrêt du traitement. Во время лечения вориконазолом следует регулярно контролировать функцию печени (включая печеночные пробы и уровень билирубина). При появлении клинических признаков заболевания печени следует обсудить целесообразность прекращения терапии.

Нежелательные реакции со стороны почек

Chez les patients gravement malades, получавших вориконазол и другие нефротоксические препараты и имевших сопутствующие заболевания, cas observés d'insuffisance rénale aiguë. Au cours de la période d’utilisation du médicament doit être suivi d’indicateurs de la fonction rénale (incl. le niveau de créatinine sérique).

Réactions à la perfusion

При выраженных инфузионных реакциях следует обсудить целесообразность продолжения инфузионного введения Вифенда^®.

Les réactions dermatologiques

При прогрессировании дерматологических реакций препарат следует отменить. Les patients, применяющие Вифенд^®, должны избегать пребывания на солнце и УФ-облучения.

Phénytoïne

При необходимости совместного применения Вифенда^® и фенитоина следует тщательно оценить предполагаемую пользу и потенциальный риск от комбинированной терапии и постоянно мониторировать концентрацию фенитоина в плазме крови.

Rifabutine

При необходимости совместного применения Вифенда^® и рифабутина следует тщательно оценить предполагаемую пользу и потенциальный риск от комбинированной терапии и проводить ее под контролем картины периферической крови, а также других возможных нежелательных эффектов рифабутина.

Utilisez en pédiatrie

Безопасность и эффективность применения Вифенда^® dans enfants de moins de 2 années pas encore défini.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et des mécanismes de gestion

Поскольку препарат может вызвать преходящие нарушения зрения, включая туман перед глазами, violation / amélioration de la perception visuelle et / ou une photophobie, то при появлении таких реакций пациенты не должны заниматься потенциально опасными видами деятельности, comme, par exemple,, la conduite ou l'utilisation d'équipements complexes. На фоне применения Вифенда^® пациенты не должны водить автомобиль в темное время суток.

Dose excessive

Traitement: антидот не известен, si nécessaire, un traitement symptomatique, возможно проведение промывания желудка. Вориконазол и SBECD выводятся при гемодиализе с клиренсом 121 ml / min 55 ml / min, respectivement. В случае передозировки показано проведение гемодиализа.

Interactions médicamenteuses

Вориконазол метаболизируется под действием изоферментов CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Inhibiteurs ou inducteurs de ces isoenzymes peuvent causer une augmentation ou une diminution, respectivement, les concentrations de voriconazole dans le plasma.

Combinaisons, при которых наблюдается значительное понижение концентрации вориконазола в плазме крови

Dans une application avec la rifampicine (Inducteur du CYP450) dose 600 mg / C_maximum и AUC вориконазола снижаются на 93% et 96% respectivement (такая комбинация противопоказана).

При совместном применении с мощными индукторами CYP450 карбамазепином или длительно действующими барбитуратами (fenoʙarʙitalom) возможно значительное снижение C_maximum вориконазола в плазме, bien que leur interaction n'a pas été étudiée (De telles combinaisons sont contre-).

Combinaisons, при которых не требуется коррекции дозы вориконазола

При совместном применении с циметидином (un inhibiteur non spécifique du CYP450) dose 400 mg 2 fois / jour C_maximum и AUC вориконазола повышаются на 18% et 23% respectivement.

Ранитидин в дозе 150 mg 2 раза/сут при совместном применении не оказывает существенного влияния на C_maximum и AUC вориконазола.

Érythromycine (ингибитор CYP3A4) à un taux d'application 1 g 2 раза/сут и азитромицин в дозе 500 mg 1 раз/сут не оказывают существенного влияния на C_maximum и AUC вориконазола.

Вориконазол ингибирует активность изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4, поэтому возможно повышение концентраций в плазме лекарственных средств, которые метаболизируются этими изоферментами.

Combinaisons contre-

При одновременном применении вориконазола с терфенадином, astemizolom, cizapridom, пимозидом и хинидином возможно значительное повышение их концентрации в плазме, что может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию мерцания/трепетания желудочков.

При совместном применении вориконазол повышает C_maximum и AUC сиролимуса (2 dose mg) sur 556% et 1014% respectivement.

При одновременном применении вориконазол может вызывать повышение концентрации алкалоидов спорыньи (ergotamine et dihydroergotamine) le plasma et le développement ergotisme.

Combinaisons, при применении которых требуется постоянный клинический контроль и коррекция доз препаратов

При совместном применении у пациентов, rein et sont dans un état stable, вориконазол повышает C_maximum и AUC циклоспорина, au moins, sur 13% et 70% respectivement, что сопровождается повышением риска развития нефротоксических реакций. Lors de la nomination des patients de voriconazole, cyclosporine recevoir, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.

При совместном применении вориконазол повышает C_maximum и AUC такролимуса (применяемого в дозе 0.1 mg / kg une fois) sur 117% et 221% respectivement, что может сопровождаться нефротоксическими реакциями. Lors de la nomination des patients de voriconazole, tacrolimus recevoir, il est recommandé de réduire la dose de la dernière 1/3 et de contrôler les taux plasmatiques de. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.

Одновременное применение вориконазола (dose 300 mg 2 fois / jour) et la warfarine (30 mg 1 heure / jour) сопровождалось увеличением максимального протромбинового времени до 93%. При одновременном назначении варфарина и вориконазола рекомендуется контролировать протромбиновое время.

Вориконазол при совместном применении может вызывать повышение концентрации в плазме фенпрокумона, atsenokumarola (субстраты CYP2C9, CYP3A4) и увеличение протромбинового времени. Si les patients, recevoir les préparatifs de la coumarine, voriconazole naznachayut, необходимо контролировать протромбиновое время с короткими интервалами и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.

При совместном применении вориконазол может вызывать повышение концентрации производных сульфонилмочевины (субстраты CYP2C9) – tolbutamide, глипизида и глибурида в плазме и вызвать гипогликемию. Avec l'application simultanée d'entre eux doit être soigneusement contrôlé les niveaux de glucose dans le sang.

In vitro вориконазол ингибирует метаболизм ловастатина (субстрат CYP3A4). При совместном применении возможно повышение концентрации в плазме статинов, métabolisé par le CYP3A4, что может увеличить риск развития рабдомиолиза. При одновременном их применении рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы статина. Повышение концентрации статинов в плазме крови иногда сопровождалось развитием рабдомиолиза.

In vitro вориконазол ингибирует метаболизм мидазолама (субстрат CYP3A4). При совместном применении возможно повышение концентрации в плазме метаболизирующихся под действием изоферментов CYP3A4 бензодиазепинов (midazolama, triazolama, alprazolam) et le développement de sédation prolongée. Avec l'utilisation simultanée de ces médicaments est recommandé de discuter de la faisabilité de corriger benzodiazépines de dose.

При совместном применении вориконазол может повысить содержание алкалоидов барвинка (субстраты CYP3A4) – vincristine, винбластина в плазме и привести к развитию нейротоксических реакций. Il est recommandé de discuter de la faisabilité de l'ajustement de la dose de vinca-alcaloïdes.

Combinaisons, при применении которых не требуется коррекция доз препаратов

Вориконазол повышает C_maximum и AUC преднизолона (субстрат CYP3A4), применяемого в дозе 60 dose mg, sur 11% et 34% respectivement.

При одновременном применении вориконазол не оказывает существенного влияния на C_maximum и AUC дигоксина, назначаемого в дозе 0.25 mg 1 heure / jour.

При совместном применении вориконазол не оказывает влияния на C_maximum и AUC микофеноловой кислоты, назначаемой в дозе 1 g.

Двустороннее взаимодействие

При одновременном применении с Вифендом^® éfavirenz (Inducteur du CYP450, inhibiteur et un substrat de CYP3A4), применяемый в дозе 400 mg 1 раз/сут в равновесном состоянии снижает C_maximum и AUC вориконазола в среднем на 61% et 77% respectivement. Voriconazole à l'équilibre (400 mg par voie orale 12 h le premier jour, puis 200 mg par voie orale 12 h pour 8 jours) повышает равновесную C_maximum и AUC эфавиренза в среднем на 38% et 44% respectivement (combinaison dannaya contre-).

При совместном применении фенитоин (субстрат CYP2С9 и мощный индуктор CYP450), применяемый в дозе 300 mg 1 heure / jour, abaisse C_maximum и AUC вориконазола на 49% et 69% respectivement; а вориконазол (400 mg 2 fois / jour) C augmente_maximum и AUC фенитоина на 67% et 81% respectivement (при необходимости совместного применения следует тщательно оценить соотношение предполагаемой пользы и потенциального риска комбинированной терапии, а также тщательно мониторировать концентрацию фенитоина в плазме крови).

При совместном применении рифабутин (Inducteur du CYP450), применяемый в дозе 300 mg 1 раз/сут снижает C_maximum и AUC вориконазола (200 mg 1 heure / jour) sur 69% et 78% respectivement. При совместном применении с рифабутином C_maximum и AUC вориконазола (350 mg 2 fois / jour) составляет соответственно 96% et 68% от показателей при монотерапии вориконазолом (200 mg 2 fois / jour). Lorsqu'il est appliqué à la dose de voriconazole 400 mg 2 раза/сут С_maximum и AUC соответственно на 104% et 87% supérieur, que la monothérapie à la dose de voriconazole 200 mg 2 fois / jour. Voriconazole somnole 400 mg 2 раза/сут повышает C_maximum и AUC рифабутина на 195% et 331% respectivement. При одновременном лечении рифабутином и вориконазолом рекомендуется регулярно проводить развернутый анализ картины периферической крови и контролировать нежелательные эффекты рифабутина (par exemple,, uvéite).

При совместном применении в дозе 40 mg 1 раз/сут омепразол (ингибитор CYP2C19; субстрат CYP2C19 и CYP3A4) C augmente_maximum и AUC вориконазола на 15% et 41% respectivement, а вориконазол повышает C_maximum и AUC омепразола на 116% et 280% respectivement (Donc, коррекции дозы вориконазола не требуется, а дозу омепразола следует уменьшить вдвое). Следует учесть возможность лекарственного взаимодействия вориконазола с другими ингибиторами Н⁺-K⁺-ATPase, qui sont des substrats du CYP2C19.

L'indinavir (inhibiteur et un substrat de CYP3A4), применяемый в дозе 800 mg 3 раза/сут не оказывает существенного влияния на величину C_maximum и AUC вориконазола, а вориконазол не влияет на C_maximum и AUC индинавира.

При одновременном применении с другими ингибиторами протеазы ВИЧ (substrats du CYP3A4 et inhibiteurs) следует тщательно контролировать состояние пациента с целью возможных токсических эффектов, tk. исследования in vitro показали, что вориконазол и ингибиторы протеазы ВИЧ (saquinavir, ампренавир, Nelfinavir) могут взаимно ингибировать метаболизм друг друга.

При совместном применении вориконазола с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (субстраты CYP3A4, inhibiteurs ou inducteurs du CYP450) devrait être considéré, delaverdin qui peuvent inhiber le métabolisme du voriconazole. Невирапин могут индуцировать метаболизм вориконазола, хотя данный эффект не изучен. Voriconazole, à son tour, может подавлять метаболизм ингибиторов обратной транскриптазы. Avec l'utilisation simultanée de voriconazole et les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse patients doivent être surveillés afin d'identifier d'éventuels effets toxiques.

Interaction pharmaceutique

4.2% раствор натрия бикарбоната для в/в инфузии несовместим с инфузионным раствором вориконазола.

Инфузию вориконазола не следует проводить через один катетер или канюлю с другими лекарственными средствами, y compris les préparations pour la nutrition parentérale. Однако Вифенд^® может вводиться одновременно с полным парентеральным питанием через отдельный вход многоканального катетера. Одновременно с введением вориконазола не следует проводить инфузии препаратов крови и растворов электролитов.

Данный препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением перечисленных в правилах для приготовления инфузионного раствора.

Conditions d'approvisionnement des pharmacies

Le médicament est libéré sous la prescription.

Conditions et modalités

Le médicament doit être conservé hors de portée des enfants ou au-dessus de 30 ° C. Durée de vie – 3 année.

Восстановленный раствор для инфузий следует хранить при температуре от 2° до 8°C не более 24 non.