SPRAJSEL

Matière active: Dasatinib
Lorsque ATH: L01XE06
CCF: Médicament anticancéreux. Un inhibiteur de protéine tyrosine kinase
CIM-10 codes (témoignage): (C) 91,0, (C) 92.1
Lorsque CSF: 22.06
Fabricant: BRISTOL-MYERS SQUIBB Compagnie (États Unis)

Forme posologique, Composition et emballage

Pills, Pelliculés blanche ou presque blanche, tour, de lentille, étiquetés “BMS” sur un côté et “527” – autre.

Excipients: lactose monohydraté, cellulose microcristalline, giproloza, Croscarmellose sodique, le stéarate de magnésium, Opadry белый (Le dioxyde de titane, гипромеллоза-6cP, macrogol 400).

60 Ordinateur personnel. – флаконы полиэтиленовые* (1) – packs de carton.

Pills, Pelliculés blanche ou presque blanche, Ovale, de lentille, étiquetés “BMS” sur un côté et “528” – autre.

Excipients: lactose monohydraté, cellulose microcristalline, giproloza, Croscarmellose sodique, le stéarate de magnésium, Opadry белый (Le dioxyde de titane, гипромеллоза-6cP, macrogol 400).

60 Ordinateur personnel. – флаконы полиэтиленовые* (1) – packs de carton.

Pills, Pelliculés blanche ou presque blanche, tour, de lentille, étiquetés “BMS” sur un côté et “524” – autre.

Excipients: lactose monohydraté, cellulose microcristalline, giproloza, Croscarmellose sodique, le stéarate de magnésium, Opadry белый (Le dioxyde de titane, гипромеллоза-6cP, macrogol 400).

60 Ordinateur personnel. – флаконы полиэтиленовые* (1) – packs de carton.

* во флаконы помещен контейнер с осушителем.

Action pharmacologique

Médicament anticancéreux, inhibiteur de la proteintirozinkinazy. Дазатиниб в наномолярных концентрациях ингибирует следующие тирозинкиназы: BCR-ABL, Famille SRC (SRC, LCK, OUI, FYN), c-KIT, EPHA2 и PDGFRβ. C помощью моделирования установлено, что дазатиниб связывается со многими формами ABL киназы.

In vitro дазатиниб проявлял активность в лейкозных клеточных линиях, comment sensibles, ou résistants à l'imatinib. Дазатиниб ингибирует рост клеточных линий хронического миелолейкоза и острого лимфобластного лейкоза с гиперэкспрессией BCR-ABL. В условиях тестов дазатиниб преодолевал резистентность к иматинибу, associée à des mutations dans le domaine kinase BCR-ABL, activation des voies de signalisation de substitution, Kinases de la famille SRC comprenant (LYN, NSK) et le gène de résistance à des médicaments multiples surexpression.

Pharmacokinetics

Absorption

Après administration orale, C_maximum дазатиниба в плазме крови достигается через 0.5-6 non. Значение AUC пропорционально дозе в диапазоне доз от 15 à 240 mg / jour. При приеме дазатиниба в дозе 100 mg après 30 мин после приема пищи с высоким содержанием жира отмечается увеличение средней AUC на 14%. Влияние пищи не было клинически значимым.

Distribution

Dans Кажущийся_ré дазатиниба составляет 2505 l, что свидетельствует о значительном распределении во внесосудистом пространстве. Связывание дазатиниба и его активного метаболита с белками плазмы человека in vitro составляет 96% et 93% respectivement, независимо от концентрации в диапазоне 100-500 ng / ml.

Métabolisme

Дазатиниб активно метаболизируется у людей, главным образом при участии фермента CYP3А4. CYP3A4 est la principale enzyme, participer à la formation du métabolite actif. Флавин-содержащая монооксигеназа 3 и уридиндифосфат-глюкуронозилтрансфераза также участвуют в образовании метаболитов дазатиниба. В микросомах печени человека дазатиниб проявлял слабое, независимое от времени, ингибирующее действие в отношении CYP3A4. AUC активного метаболита дазатиниба составляет примерно 5% AUC дазатиниба. Probablement, активный метаболит не играет большой роли в фармакологическом действии дазатиниба. Описаны и другие неактивные окисленные метаболиты дазатиниба.

Déduction

Элиминация дазатиниба пропорциональна дозе в диапазоне доз от 15 à 240 mg / jour. J_1/2 дазатиниба составляет 3-5 non.

Дазатиниб выводится главным образом с калом. Après une dose orale unique ¹⁴С-дазатиниба примерно 4% et 85% радиоактивности выводится за 10 дней с мочой и калом соответственно. Неизмененный дазатиниб составляет 0.1% et 19% dose, выводимой с мочой и калом, respectivement, а остальная часть дозы представлена метаболитами.

Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières

Клинически значимых различий фармакокинетики у пациентов пожилого возраста не выявлено.

Témoignage

— хронический миелолейкоз в хронической фазе или фазе акселерации, лимфоидный или миелоидный бластный криз при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, y compris comme l'imatinib;

— острый лимфобластный лейкоз с положительной Филадельфийской хромосомой при резистентности или непереносимости предыдущей терапии.

Posologie

Les comprimés doivent être avalés entiers.

À хронической фазе хронического миелолейкоза La dose de départ recommandée est de 100 mg 1 раз/сут утром или вечером независимо от приема пищи.

В остальных случаях рекомендуется назначать препарат в дозе 70 mg 2 раза/сут утром и вечером во время еды или натощак (140 mg / jour).

В случае отсутствия гематологического или цитогенетического ответа возможно увеличение дозы препарата при хронической фазе хронического миелолейкоза à 140 mg 1 heure / jour, à далеко зашедшем хроническом миелолейкозе et остром лимбофластном лейкозе с положительной Филадельфийской хромосомой – à 100 mg 2 fois / jour.

Рекомендации по коррекции дозы препарата

В случае снижения абсолютного числа нейтрофилов менее 500/мкл и/или числа тромбоцитов менее 50 000/мкл при хроническом миелолейкозе в хронической фазе следует сделать перерыв в лечении препаратом Спрайсел до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥1000/мкл и числа тромбоцитов ≥50 000/мкл. Puis reprendre le traitement à la même dose. Если число тромбоцитов менее 25 000/мкл и/или абсолютное число нейтрофилов становится менее 500/мкл в течение более 7 jours – делают перерыв в лечении и, après avoir atteint les objectifs de référence, le traitement était repris à une dose réduite 80 mg 1 heure / jour (le deuxième épisode) ou arrêter le traitement (troisième épisode).

В случае снижения абсолютного числа нейтрофилов менее 500/мкл и/или числа тромбоцитов менее 10 000/мкл в фазе акселерации или бластного криза при хроническом миелолейкозе и остром лимфобластном лейкозе с положительной Филадельфийской хромосомой следует сначала убедиться, cytopénie qui est pas due à la leucémie (ponction ou une biopsie kostnogo Mozga). Si non cytopénie est associée à la leucémie, лечение следует прервать до достижения абсолютного числа нейтрофилов ≥1000/мкл и числа тромбоцитов ≥200 000/мкл и возобновить терапию в прежней дозе. Dans le cas de récidive devrait à nouveau confirmer la nature des cytopénies et reprendre le traitement à une dose réduite 50 mg 2 fois / jour (le deuxième épisode) ou 40 mg 2 fois / jour (troisième épisode). Si la cytopénie origine associée à la leucémie, devrait envisager d'augmenter la dose à 100 mg 2 fois / jour.

Les patients âgés изменение дозы препарата не требуется.

Effet secondaire

La détermination de la fréquence des effets secondaires: souvent (≥1 % – <10%); parfois (≥0,1 % – <1%).

A partir du système digestif: souvent – diarrhée, nausée, vomissement, constipation, боли в брюшной полости, mucite (y compris la mucosite / stomatite), gastrite, colite, entérocolite, трещины в области анального отверстия, dysphagie, troubles de l'alimentation; parfois – oesophagite, ulcères gastro-intestinaux supérieurs, une occlusion intestinale, pancréatite, cholécystite, hépatite, cholestase, augmentation des transaminases, bilirubine, ascite.

Le système respiratoire: souvent – infiltrats pulmonaires, pneumonie, asthme, œdème pulmonaire, épanchement pleural, toux, essoufflement; parfois – bronchospasme, le syndrome de détresse respiratoire aiguë, asphyxie réticulaire.

SNC: souvent – dysgueusie, somnolence, évanouissement, tremblement, convulsions; parfois – amnésie, accident vasculaire cérébral, ischémique transitoire, le syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible.

A partir du système hématopoïétique: souvent – thrombocytopénie, anémie, neutropénie; parfois – снижение коагуляции, érythroblastopénie.

Sur la partie du système musculo-squelettique: souvent – myosite, faiblesse musculaire, raideur musculaire; parfois – Tendinite, raʙdomioliz.

Système cardiovasculaire: souvent – pulsation, angine, kardiomegalija, Infarctus du myocarde, les bouffées de chaleur, la réduction ou l'augmentation de la pression artérielle; parfois – perikardit, tachycardie ventriculaire, syndrome coronarien aigu, miokardit, удлинение интервала QTcF на ЭКГ.

A partir du système urinaire: souvent – urination fréquente, insuffisance rénale; parfois – protéinurie.

Sur la partie de l'appareil reproducteur: souvent – gynécomastie; parfois – irrégularités menstruelles, diminution de la libido.

De les sens: souvent – conjonctivite, yeux secs, bruit dans les oreilles, vertige.

Les réactions dermatologiques: souvent – la rétention d'eau (поверхностные отеки), alopécie, xérose, acné, urticaire, dermatite (y compris l'eczéma), photosensibilité, modifications des ongles, troubles de la pigmentation; иногда – язвенные поражения кожи, Syndrome de Sweet aiguë, буллезный дерматоз, syndrome main-pied eritrodizestezii.

A partir des paramètres de laboratoire: часто — увеличение активности КФК , повышение уровня тропонина, hyperuricémie (syndrome de lyse tumorale); parfois – hypoalbuminémie, violation de l'agrégation plaquettaire, hypocalcémie, gipofosfatemiя.

Autre: souvent – faiblesse, l'infection de l'herpès, état septique (y compris fatale); parfois – hypersensibilité.

Contre-

- Grossesse;

- Allaitement (allaitement maternel);

- L'enfance et l'adolescence jusqu'à 18 années (efficacité et l'innocuité n'a pas été établie);

— повышенная чувствительность к дазатинибу или другим компонентам препарата.

DE prudence le médicament devrait être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Grossesse et allaitement

Le médicament est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (allaitement maternel).

Précautions

Attention! В упаковку препарата помещен контейнер с осушителем, на который нанесены рисунок и предупредительная надпись – Do not eat. Contents: Silica Gel – Не есть. Contenu: Силикагель. Осушитель предназначен для защиты препарата от влаги. Контейнер с осушителем не вскрывать; содержимое контейнера не принимать внутрь.

suppression de la moelle osseuse

При лечении препаратом Спрайсел возможны тяжелые (3 et 4 степени по классификации NCI CTC) thrombocytopénie, l'anémie et la neutropénie. Чаще данные реакции регистрируются у пациентов с далеко зашедшей фазой хронического миелолейкоза или острым лимфобластным лейкозом с положительной Филадельфийской хромосомой, чем у пациентов с хронической фазой хронического миелолейкоза. Полный клинический анализ крови следует проводить еженедельно первые 2 mois de traitement, а затем ежемесячно или чаще, comme indiqué cliniquement. Угнетение костного мозга обычно обратимо и проходит при временной отмене или снижении дозы Спрайсела.

Saignement

Большинство случаев кровотечений на фоне применения препарата были связаны с тяжелой тромбоцитопенией. Тяжелые кровоизлияния в головной мозг, y compris fatale, зарегистрированы у менее 1% patients, получавших Спрайсел. Тяжелые желудочно-кишечные кровотечения отмечены у 4% patients; обычно требовалась временная отмена препарата и гемотрансфузий. Другие тяжелые кровотечения зарегистрированы у 2% patients.

La rétention d'eau

При приеме Спрайсела может наблюдаться задержка жидкости. Задержка жидкости тяжелой степени была зарегистрирована у 7% patients, включая выраженный плевральный и перикардиальный выпот у 4% et 1% patients, respectivement. Выраженный асцит и генерализованный отек развились у менее 1% patients. Dans 1% пациентов зарегистрирован тяжелый отек легких. При появлении одышки или сухого кашля необходим рентгенологический контроль органов грудной клетки. Задержка жидкости обычно купируется при применении поддерживающей терапии de включением диуретиков или короткого курса ГКС. При выраженном плевральном выпоте требовались оксигенотерапия и торакоцентез.

l'allongement de l'intervalle QT

Дазатиниб следует применять с осторожностью у пациентов с удлиненным интервалом QT_de или с риском его удлинения (si hypokaliémie, gipomagniemii, врожденном синдроме удлиненного интервала QT, при терапии антиаритмическими и другими препаратами, capable de prolonger l'intervalle QT, при предшествующей терапии высокими дозами антрациклинов). До назначения Спрайсела следует провести коррекцию гипокалиемии и гипомагниемии.

Отклонение в лабораторных показателях

Увеличение активности трансаминаз или уровня билирубина 3 ou 4 степени и гипокальциемия и гипофосфатемия 3 ou 4 степени наблюдались чаще у пациентов с фазой миелоидного или лимфоидного бластного криза хронического миелолейкоза и острым лимфобластным лейкозом с положительной Филадельфийской хромосомой. Нормализация активности трансаминаз и/или уровня билирубина обычно наступала после снижения дозы препарата или перерыва в лечении. Secours d'hypocalcémie 3 ou 4 степени наблюдалось при назначении препаратов кальция для приема внутрь.

Dose excessive

Décrit 1 случай приема 280 мг препарата Спрайсел пациентом с хроническим миелолейкозом, не сопровождавшийся клиническими симптомами и лабораторными отклонениями.

Traitement: наблюдение, si nécessaire – thérapie simptomaticheskaya.

Interactions médicamenteuses

Inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple,, kétoconazole, itraconazole, Érythromycine, clarithromycine, atazanavir, indinavir, nefazodon, нельфинавир, ritonavir, saquinavir, télithromycine) могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови. Данных комбинаций следует избегать, в случае совместного применения дозу Спрайсела следует уменьшить на 20-40 mg / jour.

Индукторы CYP3A4 могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме крови. Les patients, получающим индукторы CYP3A4 (par exemple,, Dexaméthasone, phénytoïne, Carbamazépine, rifampicine, phénobarbital), следует назначать препараты с меньшей способностью индуцировать этот фермент.

Трава зверобоя (Hypericum perforatum) может вызывать снижение концентрации дазатиниба в плазме крови, поэтому при лечении Спрайселом не следует назначать препараты, содержащие данное растение.

Одновременное применение Спрайсела и антацидов не рекомендуется. В случае необходимости назначения антацидов их следует принимать не менее чем за 2 heures avant ou après 2 ч после приема Спрайсела.

Вследствие длительного подавления секреции соляной кислоты на фоне приема блокаторов гистаминовых Н₂-рецепторов и ингибиторов протонной помпы (par exemple,, фамотидина и омепразола) возможно уменьшение концентрации дазатиниба. Одновременное применение этих препаратов и Спрайсела не рекомендуется.

substrats du CYP3A4 avec une marge thérapeutique étroite, такие как альфентанил, Astemizol, terfénadine, cisapride, cyclosporine, Fentanyl, pimozid, quinidine, sirolimus, такролимус и производные спорыньи (ergotamine, digidroergotamin), следует применять с осторожностью у пациентов, получающих Спрайсел.

Conditions d'approvisionnement des pharmacies

Le médicament est libéré sous la prescription.

Conditions et modalités

Le médicament doit être conservé hors de portée des enfants à la température de 15 ° à 30 ° C. Durée de vie – 2 année.