Dasatinib

Lorsque ATH:
L01XE06

Action pharmacologique

L'agent antitumoral, un inhibiteur de protéine tyrosine kinases: BCR-ABL, Famille SRC (SRC, LCK, OUI, FYN), c-KIT, EPHA2 и PDGFR бета. Associée à de nombreuses формами ABL киназы, actif dans les lignées cellulaires de la leucémie, comment sensibles, ou résistants à l'imatinib. Il inhibe la croissance des lignées cellulaires et la leucémie myéloïde chronique leucémie lymphoblastique aiguë BCR-ABL surexprimant. Surmonter la résistance à l'imatinib, associée à des mutations dans le domaine kinase BCR-ABL, activation des voies de signalisation de substitution, Kinases de la famille SRC comprenant (LYN, NSK) et le gène de résistance à des médicaments multiples surexpression.

Pharmacokinetics

TCMAX - 0,5-6, AUC et l'élimination est proportionnelle à la dose 15-240 mg / jour. A la dose de 100 mg après 30 minutes après un repas gras AUC augmente de 14% (l'impact de l'alimentation n'a pas de signification clinique). Le volume de distribution - 2505 l (considérablement distribué dans l'espace extravasculaire). Contactez protéines dasatinib - 96%, ego aktivnogo métabolites - 93%, et est indépendante de la concentration dans la gamme de 100 à 500 ng / ml. Métabolisé par les enzymes du cytochrome P450 ZA4, monooxygénase contenant de la flavine 3 et l'uridine diphosphate-glucuronosyltransférase. CYP3A4 est la principale enzyme, participer à la formation du métabolite actif. ASC aktivnogo métabolites - 5% от AUC дазатиниба, point O. métabolite actif n'a pas d'action pharmacologique significative. Dans les microsomes hépatiques, dasatinib est faible, Indépendamment de l'effet inhibiteur de temps contre le CYP3A4. T1 / 2 - 3-5 ч. Affiché (pendant 10 jours) principalement les intestins - 85% (19% sous forme inchangée), bourgeons - 4% (0,1% sous forme inchangée).

Témoignage

La leucémie myéloïde chronique en phase chronique, phase accélérée, limfoidnogo ou mieloidnogo crise blastnogo (l'inefficacité de la thérapie précédente, y compris comme l'imatinib). La leucémie aiguë lymphoblastique avec chromosome Philadelphie positif (l'inefficacité de la thérapie précédente).

Contre-

Hypersensibilité, grossesse, lactation, enfance et l'adolescence (à 18 années).

Soigneusement. Insuffisance hépatique.

Posologie

À l'intérieur, avaler toute, quel que soit le repas.

Dans la phase chronique de la leucémie myéloïde chronique 100-140 mg 1 temps (dans le matin ou le soir) ou 100 mg 2 fois par jour dans la leucémie myéloïde chronique avancée et la leucémie aiguë lymphoblastique avec chromosome Philadelphie positif.

Dans d'autres cas, 70 mg 2 une fois par jour (en mangeant) ou 140 mg 1 une fois par jour (jeûne).

En réduisant le nombre absolu de neutrophiles en dessous de 500 / l et / ou numération plaquettaire inférieure à 50 000 / microlitre (leucémie myéloïde chronique en phase chronique) devrait prendre une pause dans le traitement jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles de plus de 1000 / l et une numération plaquettaire supérieure à 50 000 / microlitre. Puis reprendre le traitement à la même dose.

Si le nombre de plaquettes est inférieur à 25000 / l et / ou nombre absolu de neutrophiles devient inférieur à 500 / mm (au cours d'une 7 jours) - Faites une pause dans le traitement et, après avoir atteint les objectifs de référence, le traitement était repris à une dose réduite 80 mg 1 une fois par jour (le deuxième épisode) ou arrêter le traitement (troisième épisode).

Dans le cas où le nombre absolu de neutrophiles inférieur à 500 / l et / ou numération plaquettaire inférieure à 10 000 / microlitre en phase accélérée ou en crise blastique de leucémie myéloïde chronique et la leucémie aiguë lymphoblastique avec chromosome de Philadelphie positif un doit d'abord assurez-, cytopénie qui est pas due à la leucémie (ponction ou une biopsie kostnogo Mozga). Si non cytopénie est associée à la leucémie, le traitement doit être interrompu jusqu'à ce que le nombre absolu de neutrophiles de plus de 1000 / l et la numération plaquettaire de plus de 20 000 / microlitre et reprendre le traitement à la même dose.

Dans le cas de récidive devrait à nouveau confirmer la nature des cytopénies et reprendre le traitement à une dose réduite 50 mg 2 une fois par jour (le deuxième épisode) ou 40 mg 2 une fois par jour (troisième épisode). Si la cytopénie origine associée à la leucémie, devrait envisager d'augmenter la dose à 100 mg 2 une fois par jour.

Effet secondaire

Fréquence: souvent (Plus 1/100 Moins 10/100), rarement (Plus 1/1000 Moins 1/100).

A partir du système digestif: souvent - la diarrhée, nausée, vomissement, constipation, douleur abdominale, inflammation de la muqueuse buccale (y compris la mucosite / stomatite), gastrite, colite, entérocolite, fissures anales, dysphagie, troubles de l'alimentation; rarement - oesophagite, ulcères gastro-intestinaux supérieurs, une occlusion intestinale, pancréatite, cholécystite, hépatite, cholestase, augmentation des transaminases, giperʙiliruʙinemija, ascite.

Pour les phanères et la peau: Pièces - alopécie, xérose, acné, urticaire, dermatite (y compris l'eczéma), photosensibilité, modifications des ongles, troubles de la pigmentation; rarement - ulcères de la peau, Syndrome de Sweet aiguë, dermatite bulleuse, syndrome main-pied eritrodizestezii.

Le système respiratoire: infiltrats pulmonaires - souvent, pneumonie, l'asthme bronchique, œdème pulmonaire, épanchement pleural, toux, essoufflement; rarement - bronchospasme, le syndrome de détresse respiratoire aiguë, asphyxie réticulaire.

SNC: souvent - la somnolence, évanouissement, tremblement, convulsions; Necas - Amnesia, accident vasculaire cérébral, ischémique transitoire, le syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible.

Du côté de l'hématopoïèse: Pièces - thrombocytopénie, anémie, neutropénie; rarement - hypocoagulation, érythroblastopénie.

Sur la partie du système musculo-squelettique: souvent - myosite, faiblesse musculaire, raideur musculaire; rarement - tendinite, raʙdomioliz.

De la CCC: souvent - tachycardie, angine, kardiomegalija, Infarctus du myocarde, Chaleur "Tides", augmentation / diminution de la pression artérielle; peu souvent - péricardite, tachycardie ventriculaire, syndrome coronarien aigu, miokardit, Allongement du QTc sur l'électrocardiogramme.

A partir du système urinaire: souvent - mictions fréquentes, insuffisance rénale; Necas - protéinurie.

Système reproductif: souvent - gynécomastie; troubles menstruels - rarement, diminution de la libido.

De les sens: souvent - la conjonctivite, yeux secs, bruit dans les oreilles, vertige; dysgueusie.

Les résultats de laboratoire: souvent - l'activité des CPK augmenté, augmentation de la concentration en troponine, hyperuricémie (syndrome de lyse tumorale); rarement - hypoalbuminémie, violation de l'agrégation plaquettaire, hypocalcémie, gipofosfatemiя.

Autre: souvent - faiblesse, l'infection de l'herpès, état septique (y compris fatale), entérocolite, la rétention d'eau (œdème périphérique); rarement - hypersensibilité.

Dose excessive

Traitement: thérapie simptomaticheskaya.

Interactions médicamenteuses

Évitez l'utilisation conjointe avec le ingibitoramimi du CYP3A4 (kétoconazole, itraconazole, Érythromycine, clarithromycine, atazanavir, indinavir, nefazodon, Nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télithromycine) - Augmentation de la concentration de plasma dasatinib. Si nécessaire, l'utilisation conjointe de dasatinib réduit la dose de 20-40 mg / jour.

Lorsqu'il est combiné avec des inducteurs du CYP3A4 (Dexaméthasone, phénytoïne, Carbamazépine, rifampicine, phénobarbital) dasatinib concentration plasmatique diminue. Devrait être prescrit une plus faible capacité à induire l'enzyme.

Hypericum perforatum préparations dasatinib réduit la concentration dans le plasma sanguin, de sorte que leur utilisation combinée est déconseillée.

L'utilisation simultanée d'antiacides est indésirable; si nécessaire, ils sont pris pour 2 heures avant ou après 2 h après l'administration de dasatinib.

La suppression de la sécrétion de HCl bloquants des récepteurs de l'histamine H2 et les inhibiteurs de la pompe à protons (la famotidine et l'oméprazole) réduit la concentration de dasatinib. Leur utilisation conjointe est déconseillée.

substrats du CYP3A4 avec une marge thérapeutique étroite (alfentanil, Astemizol, terfénadine, cisapride, cyclosporine, Fentanyl, pimozid, quinidine, sirolimus, tacrolimus, ergotamine, digidroergotamin) doit être utilisé avec prudence lorsqu'il est combiné avec le dasatinib.

Précautions

Dans le traitement de la thrombocytopénie sévère peut se produire, l'anémie et la neutropénie, plus fréquemment chez les patients atteints de LMC en phase avancée ou la leucémie aiguë lymphoblastique avec chromosome Philadelphie positif. Suppression de moelle osseuse est réversible et a lieu au moment de l'annulation ou de la réduction de la dose.

Une numération sanguine complète doit être effectuée 1 une fois par semaine à la première 2 mois de traitement, puis 1 une fois par mois, ou plus souvent (comme indiqué cliniquement).

Dans une thrombocytopénie sévère peut être observé des saignements, saignement dans le cerveau, y compris fatale.

Vous pouvez rencontrer la rétention d'eau (pleural, épanchement péricardique, ascite vyrajyennyi, œdème généralisé, œdème pulmonaire).

Diurétiques de rétention ajusté des fluides ou des formations courtes de corticoïdes, de graves épanchement pleural peut exiger thoracentèse et la thérapie d'oxygène.

Le dasatinib est utilisé avec prudence chez les patients avec un intervalle QTc prolongé ou à risque de son allongement (kaliopenia, gipomagniemiya, syndrome du QT long congénital, avec un traitement anti-arythmique, etc.. PM, capable de prolonger l'intervalle QT, un précédent traitement par de fortes doses d'anthracyclines). Avant le traitement dasatinib devrait procéder à la correction de l'hypokaliémie et l'hypomagnésémie.

Augmentation des transaminases, giperʙiliruʙinemija 3 ou 4 Art., hypocalcémie et une hypophosphatémie 3 ou 4 Article. ont été observés plus fréquemment chez les patients avec myéloïde ou lymphoïde crise phase blastique de leucémie myéloïde chronique, avec la leucémie aiguë lymphoblastique avec chromosome Philadelphie positif.

La normalisation des transaminases et / ou la concentration de bilirubine survient après réduction de la dose ou une interruption du traitement. Secours d'hypocalcémie 3 ou 4 Article. médicaments menées Ca2 (à l'intérieur).