MILERAN

Matière active: Busulfan
Lorsque ATH: L01AB01
CCF: Médicament anticancéreux. Composé alkylant
CIM-10 codes (témoignage): (C) 92.1, D45, D47.1, D47.3, Z51.5, Z94
Lorsque CSF: 22.01.05
Fabricant: GlaxoSmithKline Trading Company (Russie)

Forme posologique, Composition et emballage

Pills, recouvert blanc, tour, de lentille, Gravé “GXEF3” sur un côté et “M” – autre.

Excipients: bezvodnaya lactose, amidon pré-gélatinisé, le stéarate de magnésium.

La composition de la coque: blanc opadra OY-S-7322, gipromelloza, Le dioxyde de titane, triacétine.

25 Ordinateur personnel. – flacons de verre foncé (1) – packs de carton.

Action pharmacologique

Médicament anticancéreux, composé alkylant difonctionnel. On croit, que son mécanisme d'action est dû à la liaison à l'ADN; des dérivés de diguanyle ont été isolés, mais la formation de liaisons interbrins n'a pas été confirmée de manière concluante.

Les raisons de l'effet sélectif unique du busulfan sur la granulocytopoïèse n'ont pas été entièrement établies.. Même si le médicament ne guérit pas, mais réduit considérablement le nombre total de granulocytes, conduit au soulagement des symptômes de la maladie et à l'amélioration de l'état général des patients.

Myleran provoque une rémission à long terme dans la polycythémie vraie, particulièrement fluide avec une thrombocytose sévère. Peut être efficace dans certains cas de thrombocytémie essentielle et de myélofibrose.

La thérapie est plus efficace, que l'irradiation de la rate, selon ces critères, comme la survie et le maintien des taux d'hémoglobine. En termes d'effet sur la taille de la rate, l'efficacité des deux méthodes est la même..

Pharmacokinetics

Absorption.Chez l'adulte, la biodisponibilité orale du busulfan est caractérisée par des différences marquées chez un même patient., dans la plage de 47% à 103% (moyen - 68%). Aire sous la courbe concentration plasmatique-temps (ASC) et concentrations maximales (Smax) le busulfan dans le plasma dépend linéairement de la dose. Après une dose orale unique 2 L'ASC et la Cmax du busulfan étaient 125 ±17 ng x h/mL i 28 ±5 ng/ml, respectivement. L'apparition du busulfan dans le plasma a été retardée par 2 heures après avoir pris.

La pharmacocinétique du busulfan a également été étudiée chez des patients, prendre de fortes doses du médicament (1 mg / kg toutes 6 h pour 4 jours). L'ASC et la Cmax chez les adultes variaient considérablement et, lorsqu'elles étaient déterminées par HPLC, s'élevaient à, respectivement, 8260 ng x temps/ml (plage de 2484 à 21090) et 1047 ng / ml (plage de 295 à 2558), et lorsqu'il est déterminé par chromatographie en phase gazeuse - 6135 ng x temps/ml (plage de 3978 à 12304) et 1980 ng / ml (plage de 894 à 3800).

Distribution.Chez l'adulte, le volume de distribution du busulfan est 0.64 ±0,12 l/kg. Lors de la prescription de busulfan à fortes doses, il pénètre dans le liquide céphalo-rachidien (SMQ) à des concentrations, comparable au plasma, tandis que le rapport moyen des concentrations dans le LCR : plasma est égal à 1.3 : 1. Distribution du busulfan dans la salive : le plasma est 1.1 : 1. La liaison réversible du busulfan aux protéines plasmatiques varie de négligeable à 55%. La liaison irréversible du médicament aux cellules sanguines et aux protéines plasmatiques est, respectivement, 47% et 32%.

Métabolisme. Le métabolisme du busulfan implique une réaction avec le glutathion, qui se produit dans le foie sous l'influence de la glutathion-S-transférase.

Les patients, traité avec de fortes doses de busulfan, ses métabolites ont été trouvés dans l'urine: 3-hydroxysulfolane, tétrahydrothiophène-1-oxyde et sulfolane.

Déduction. La demi-vie moyenne du busulfan varie de 2.3 à 2.8 heure. Chez les patients adultes, la clairance du busulfan est 2.4 - 2.6 ml / min / kg. En cas d'administration répétée, la demi-vie du busulfan diminue, ce qui suggère, quel busulfan, peut-être, accélère votre propre métabolisme. Une très petite quantité de médicament (1-2%) excrétée dans l'urine sous forme inchangée.

Groupes particuliers de patients

Enfants.La biodisponibilité du busulfan pris par voie orale est très variable, allant de 22% à 120% (moyenne, 80%). Lors de la prescription du médicament à une dose 1 mg / kg toutes 6 heures pendant 4 jours de clairance plasmatique chez les enfants 2 - 4 fois plus élevé que chez les adultes. Lors de l'administration du médicament, en fonction de la surface corporelle, l'ASC et la Cmax chez les enfants sont les mêmes, comme chez l’adulte. Aire sous la courbe chez les jeunes enfants 15 ans c'est la moitié, et jeunes enfants 3 ans - un quart du même indicateur chez les adultes. Le volume de distribution du busulfan chez les enfants est 1.15 ±0,52 l/kg. Lors de la prescription du médicament à une dose 1 mg / kg toutes 6 heures pendant 4 jours le rapport de ses concentrations dans le LCR : plasma est égal à 1.02 : 1. Mais, lorsqu'il est administré à une dose 37.5 mg / m² tous 6 heures pendant 4 jours, ce rapport est égal à 1.39 : 1.

Patients obèses.L'obésité augmente la clairance du busulfan. Chez les patients obèses, les doses du médicament sont calculées en fonction de la surface corporelle ou du poids corporel idéal ajusté..

Témoignage

— régimes de conditionnement avant la transplantation de cellules progénitrices hématopoïétiques dans ces cas, lorsque la combinaison de busulfan à haute dose et de cyclophosphamide est la meilleure option de conditionnement pour un patient particulier;

– traitement palliatif de la leucémie myéloïde chronique dans la phase chronique de la maladie;

— polycythémie vraie, particulièrement fluide avec une thrombocytose sévère(obtenir une rémission à long terme);

- thrombocytémie essentielle et myélofibrose (dans certains cas).

Posologie

Le médicament est généralement prescrit en cours ou en continu. La dose est choisie individuellement pour chaque patient, en fonction de l'état clinique et des paramètres hématologiques.. Si le patient a besoin d'une dose quotidienne inférieure à, qui correspond à la forme galénique disponible, le médicament ne peut pas être pris quotidiennement, et à intervalles d'un ou plusieurs jours. Ne divisez pas la tablette.

Chez les patients obèses la dose est calculée en fonction de la surface corporelle ou du poids corporel idéal.

DANS régimes de conditionnement avant la greffe de cellules progénitrices hématopoïétiques adulte La dose recommandée de busulfan est 1 mg / kg de poids corporel chaque 6 h pour 4 jours, Recommençant 7 jours avant la greffe. Généralement à travers 24 h après la dernière dose de busulfan, le cyclophosphamide est prescrit à la dose 60 mg / kg / jour pour 2 jours.

Les enfants de moins 18 années La dose cumulée recommandée de busulfan varie de 480 à 600 mg / m². Les doses de cyclophosphamide sont les mêmes, comme chez l’adulte.

À mielolakose chronique à induction de la rémission dans Adulte le traitement commence généralement immédiatement après le diagnostic. La dose est 0.06 mg / kg / jour; dose initiale maximale – 4 mg / jour, il peut être administré en une seule fois. La réponse individuelle au busulfan varie considérablement.; chez certains patients, une sensibilité élevée des cellules de la moelle osseuse au médicament est possible. Lors de l'induction de la rémission, il est nécessaire de contrôler le nombre de cellules sanguines au moins une fois par semaine.

La dose ne doit être augmentée qu'en l'absence de l'effet attendu par 3 de la semaine. Le traitement doit être poursuivi jusqu'à, jusqu'à ce que le nombre total de globules blancs tombe à 15 000-25 000/µl (généralement dans les 12 à 20 semaines). Le traitement peut alors être interrompu; après ça pour encore 2 semaines, il peut y avoir une nouvelle diminution du nombre de leucocytes. Poursuite du traitement à la dose d'induction après ce point, ou après une diminution du nombre de plaquettes inférieure à 100 000/µl s'accompagne d'un risque important de séquelles à long terme et, peut-être, aplasie médullaire irréversible.

Dans le traitement d'entretien chez l'adulte, la rémission à long terme de la leucémie peut être maintenue sans traitement ultérieur par le busulfan.; des traitements supplémentaires sont généralement effectués avec une augmentation du nombre de leucocytes à 50 00010 ×⁹/l ou avec la reprise des symptômes de la maladie.

Certains cliniciens préfèrent un traitement d'entretien continu. Le traitement permanent est plus approprié lorsque la durée des rémissions est courte. Le but du traitement – maintenir le nombre de leucocytes au niveau 10 000-15 000/l; le nombre de cellules sanguines doit être surveillé au moins une fois par 4 de la semaine. Habituellement, une dose d'entretien de 0.5-2 mg / jour, cependant, dans certains cas, il peut être beaucoup plus faible.

En association avec d'autres agents cytotoxiques, le busulfan doit être administré à des doses plus faibles..

La leucémie myéloïde chronique dans enfants rare. Le busulfan peut être utilisé pour traiter la leucémie à chromosome Philadelphie (Ph'-positif). La variante juvénile Ph'-négative répond mal au traitement par busulfan.

À Vaquez La dose recommandée est 4-6 mg / jour; le traitement est effectué pendant 4 à 6 semaines sous surveillance attentive du nombre de cellules sanguines, surtout les plaquettes.

Avec le développement des rechutes, des traitements répétés sont effectués. Alternativement, le traitement d'entretien peut être administré à une dose, environ la moitié de la dose d'induction.

Si le traitement de la polycythémie est principalement réalisé par saignées, des cures courtes de busulfan peuvent être administrées pour contrôler la numération plaquettaire.

À mielofiʙroze La dose initiale recommandée de busulfan est 2-4 mg / jour. Une surveillance attentive des paramètres hématologiques est nécessaire, compte tenu de la très grande sensibilité des cellules de la moelle osseuse dans la myélofibrose.

À thrombocytémie essentielle La dose recommandée est 2-4 mg / jour. Le traitement doit être interrompu, si le nombre total de globules blancs tombe en dessous de 5000/mcL ou le nombre de plaquettes est en dessous 50 0000/l.

Effet secondaire

Il n'y a pas de données cliniques actuelles pour ce médicament., qui pourrait être utilisé pour déterminer la fréquence des effets secondaires. La fréquence des effets indésirables peut varier en fonction de la dose de busulfan., ainsi que d'autres médicaments utilisés en association avec lui.

Par fréquence, les effets secondaires sont classés par fréquence d'apparition en utilisant la gradation suivante: Souvent – ≥0.1; souvent – ≥0,01 je <0.1; parfois – ≥0,001 i <0.01; rarement – ≥0,0001 je <0.001; rarement – <0.00001.

Bénin, tumeurs malignes et tumeurs de grade non précisé (y compris les kystes et les polypes): souvent - leucémie aiguë secondaire.

A partir du système hématopoïétique: Souvent – suppression de la moelle osseuse dose-dépendante, se manifeste par une leucopénie et surtout une thrombocytopénie; rarement – aplasticheskaya anémie, généralement après une utilisation à long terme de doses standard et lors de l'utilisation de doses élevées de busulfan.

A partir du système nerveux central et périphérique: rarement – convulsions lors de l'utilisation de fortes doses; très rarement - myasthénie grave.

Sur la partie de l'organe de la vision: rarement – changements de lentilles et cataractes, qui peut être bilatéral; amincissement de la cornée après greffe de moelle osseuse, précédé d'un traitement par busulfan à haute dose.

Système cardiovasculaire:souvent– tamponnade cardiaque chez les patients atteints de thalassémie, recevant de fortes doses de busulfan.

Le système respiratoire: très souvent - syndrome de pneumonie idiopathique dans le contexte d'un traitement à haute dose; souvent – fibrose pulmonaire interstitielle avec utilisation à long terme de doses standard. La toxicité pulmonaire à des doses élevées ou standard de busulfan se manifeste généralement par une toux non spécifique et non productive., essoufflement et hypoxie avec symptômes d'altération de la fonction respiratoire. D'autres médicaments cytotoxiques peuvent entraîner une toxicité pulmonaire additive.. Peut Être, maladie pulmonaire subclinique, induite par le busulfan, peut être exacerbé par une radiothérapie ultérieure. En présence de toxicité pulmonaire, le pronostic est considéré comme insatisfaisant, malgré le sevrage du busulfan; l'efficacité des corticoïdes dans cette situation est peu évidente. syndrome de pneumonie idiopathique – Il s'agit d'une pneumonie diffuse non infectieuse., pouvant survenir dans les trois mois suivant l'utilisation du busulfan dans le cadre d'un traitement de conditionnement avant une allogreffe ou une autogreffe de cellules hématopoïétiques. Des hémorragies alvéolaires diffuses peuvent également être détectées dans certains cas après un lavage bronchique.. La radiographie thoracique et la TDM détectent des infiltrats locaux diffus ou non spécifiques, et la biopsie révèle une pneumonie interstitielle et une atteinte alvéolaire diffuse et parfois une fibrose. Une pneumonie interstitielle peut se développer avec des doses standard et entraîner une fibrose pulmonaire, généralement après des années de thérapie. Le début de cette complication est progressif, mais il peut aussi être pointu.. Les caractéristiques histologiques comprennent des modifications atypiques de l'épithélium des alvéoles et des bronchioles et la présence de cellules géantes à gros noyaux avec une grande quantité de chromatine.. Cette pathologie pulmonaire peut se compliquer d'infections. Une ossification et une calcification dystrophique des poumons ont également été décrites..

A partir du système digestif: Souvent – nausée, vomissement, diarrhée et stomatite ulcéreuse avec traitement à haute dose, giperʙiliruʙinemija, jaunisse, occlusion de la veine hépatique et fibrose sinusoïdale centrolobulaire avec atrophie et nécrose hépatocellulaire à fortes doses; rarement - nausées, vomissement, diarrhée et stomatite ulcéreuse aux doses standard, de plus, ces symptômes diminuent avec l'administration fractionnée du médicament, ictère cholestatique et altération des tests de la fonction hépatique lorsqu'il est utilisé aux doses habituelles, fibrose sinusoïdale centrolobulaire. On croit, qu'aux doses thérapeutiques usuelles, le busulfan n'a pas d'effet hépatotoxique significatif. En même temps, analyse rétrospective des données d'autopsie des patients, qui ont reçu du busulfan à faible dose pendant au moins deux ans pour une leucémie granulocytaire chronique, a révélé la présence d'une fibrose sinusoïdale centrolobulaire.

Les réactions dermatologiques: souvent – alopécie avec un schéma thérapeutique à haute dose, giperpigmentatsiya; rarement – alopécie lorsqu'il est utilisé à des doses normales, Des réactions cutanées, y compris l'urticaire, érythème polymorphe, érythème noueux, Late chaque Porphyre, éruption cutanée de type allopurinol, ainsi qu'une sécheresse excessive et une fragilité de la peau avec une anhidrose complète, sécheresse des muqueuses de la bouche et chéilite, Syndrome de Sjögren. Changements cutanés plus prononcés chez les patients, recevoir une radiothérapie peu de temps après un régime de busulfan à forte dose. Des cas d'hyperpigmentation ont été décrits, surtout chez les patients noirs. Il est souvent plus prononcé sur le cou., haut du corps, mamelons, sur l'abdomen et dans les plis palmaires. L'hyperpigmentation peut faire partie du syndrome clinique.

A partir du système urinaire: souvent – cystite hémorragique lorsqu'elle est traitée à fortes doses en association avec le cyclophosphamide.

Sur la partie de l'appareil reproducteur: Souvent – dépression ovarienne et aménorrhée avec symptômes de la ménopause chez les patientes, ne pas atteindre la ménopause (lorsqu'il est traité à fortes doses); insuffisance ovarienne sévère et persistante, y compris l'absence de puberté après l'administration de doses élevées chez les jeunes filles et les filles, sous l'adolescence. Stérilité, azoospermie et atrophie testiculaire chez les hommes, recevoir du busulfan; parfois – dépression ovarienne et aménorrhée avec symptômes de la ménopause chez les patientes, ne pas atteindre la ménopause, lorsqu'il est traité avec des doses normales, et dans de très rares cas, une récupération de la fonction ovarienne a été observée avec la poursuite du traitement; rarement – gynécomastie. (Chez les animaux, le busulfan a eu un effet toxique sur le système reproducteur.)

De l'organisme dans son ensemble: dans certains cas – syndrome clinique (faiblesse, fatigue sévère, anorexie, perte de poids, nausée et vomissements, dermatomelasma), insuffisance surrénale ressemblant (La maladie d'Addison), mais aucune preuve biochimique de suppression surrénalienne, hyperpigmentation des muqueuses et chute de cheveux; rarement – dysplasie épithéliale généralisée (observé dans de rares cas après un traitement à long terme par le busulfan). Ce syndrome disparaît parfois après l'arrêt du busulfan.. Les patients, traité au busulfan, de nombreux changements histologiques et cytologiques ont été trouvés, y compris dysplasie généralisée de l'épithélium cervical, bronches et épithélium d'autres localisations. Dans la plupart des cas, de tels changements surviennent à la suite d'un traitement à long terme., cependant, des anomalies épithéliales transitoires ont également été décrites après un traitement de courte durée à fortes doses..

Contre-

- résistance au busulfan précédemment identifiée;

- Hypersensibilité à l'un des composants du médicament.

Grossesse et allaitement

Le busulfan doit être évité si possible pendant la grossesse., en particulier dans le I trimestre. Dans chaque cas individuel, il est nécessaire d'évaluer le risque éventuel pour le fœtus et le bénéfice attendu pour la mère..

Inconnu, le busulfan est-il excrété dans le lait maternel. Femmes, prendre du busulfan, recommandé d'arrêter l'allaitement.

Comme pour tout traitement médicamenteux cytotoxique, lors de la prise de busulfan par l'un des partenaires, il est nécessaire de prendre des mesures pour prévenir la grossesse.

Le busulfan s'est révélé tératogène dans les études animales et a un potentiel tératogène chez l'homme. Plusieurs cas de malformations congénitales ont été décrits., qui n'étaient pas nécessairement associés au busulfan; l'utilisation du médicament au troisième trimestre de la grossesse peut s'accompagner d'une altération de la croissance fœtale. Dans le même temps, il existe de nombreux cas d'enfants en bonne santé nés après l'utilisation de busulfan., même pendant le premier trimestre de la grossesse.

Femmes, ne pas atteindre la ménopause, il y a souvent une suppression ovarienne et une aménorrhée avec des symptômes de ménopause. Dans de rares cas, une récupération de la fonction ovarienne a été notée avec la poursuite du traitement..

Le traitement à haute dose de busulfan chez les filles pendant l'enfance et l'adolescence a entraîné une insuffisance ovarienne, dont pas de puberté.

Le busulfan perturbe la spermatogenèse dans une expérimentation animale; des cas de stérilité sont décrits chez les hommes, azoospermie et atrophie testiculaire.

Précautions

Le busulfan est un agent cytotoxique, qui ne doit être utilisé que sous surveillance médicale, ayant de l'expérience en thérapie avec des médicaments similaires.

Avec une enveloppe extérieure intacte, l'utilisation des comprimés de Busulfan ne présente aucun risque. Les comprimés ne doivent pas être divisés en parties. Lors de l'utilisation de comprimés de Busulfan, les recommandations relatives à l'utilisation de médicaments cytotoxiques doivent être suivies..

Le busulfan doit être arrêté si des signes d'effets toxiques sur les poumons apparaissent..

Habituellement, le busulfan n'est pas utilisé en association avec la radiothérapie ou peu de temps après celle-ci.

Le busulfan est inefficace au stade de la transformation blastique (crise explosive).

Si les patients présentant une éventuelle toxicité pulmonaire nécessitent une anesthésie générale, alors la concentration d'oxygène inhalé doit être maintenue au niveau de sécurité le plus bas; dans la période postopératoire, il est nécessaire de surveiller attentivement et de maintenir la fonction de la respiration externe.

L'immunisation avec des vaccins vivants chez les patients immunodéprimés n'est pas recommandée..

Les patients atteints de leucémie myéloïde chronique ont souvent des taux élevés d'acide urique dans le sang et/ou l'urine., qui doit être éliminé avant la nomination du busulfan. Pendant le traitement par busulfan, la prévention de l'hyperuricémie et de la néphropathie urique est nécessaire., y compris un apport hydrique adéquat et de l'allopurinol.

Des précautions particulières doivent être prises lors de l'utilisation du busulfan pour le traitement de la polycythémie vraie et de la thrombocytémie essentielle., étant donné les propriétés cancérigènes du médicament. Dans ces conditions, le busulfan ne doit pas être utilisé chez les patients jeunes ou asymptomatiques.. Si le busulfan est nécessaire, alors les cures doivent être aussi courtes que possible.

Si des doses standard de busulfan sont prises en concomitance avec l'itraconazole ou le métronidazole, le patient doit être étroitement surveillé afin de détecter tout signe de toxicité du busulfan en temps opportun.. L'utilisation concomitante de métronidazole et de busulfan à fortes doses n'est pas recommandée.. La prescription de fortes doses de busulfan en concomitance avec l'itraconazole est laissée à l'appréciation du médecin traitant et doit reposer sur une évaluation du rapport bénéfice/risque..

Lors de l'utilisation de busulfan dans un régime à forte dose, les patients doivent prendre des anticonvulsivants prophylactiques; il est préférable de prescrire des benzodiazépines, pas la phénytoïne.

Les patients, prendre du busulfan, diverses aberrations chromosomiques ont été notées. D'après l'OMS, il existe une relation causale entre l'utilisation du busulfan et le développement d'un cancer. Les patients, utilisation à long terme du busulfan, a révélé une dysplasie épithéliale généralisée, et certains des changements étaient similaires à précancéreux. Chez plusieurs malades, traité au busulfan, cas décrits de tumeurs malignes.

Les données s'accumulent sur, ce busulfan, comme les autres agents alkylants, a un effet leucémique. Bien que la leucémie aiguë, probablement, est une composante de l'évolution naturelle de la polycythémie vraie, une thérapie à long terme avec un agent alkylant peut augmenter le risque de son développement.

Surveillance des paramètres de laboratoire

Pendant le traitement par busulfan, il est nécessaire de déterminer régulièrement le nombre de cellules sanguines afin d'éviter une myélosuppression sévère et une aplasie médullaire irréversible..

Dose excessive

Symptômes: la toxicité aiguë dose-limitante du busulfan chez l'homme est la myélosuppression. La principale manifestation d'une surdose chronique de drogue – aplasie médullaire et pancytopénie.

Traitement: l’antidote est inconnu. Peut-être la dialyse (il y a un rapport d'élimination réussie du busulfan par dialyse). En présence de signes d'action hématotoxique, un traitement de soutien approprié est effectué..

Interactions médicamenteuses

Association du busulfan avec d'autres médicaments cytotoxiques, toxique pour les poumons, peut avoir un effet toxique additif sur le tissu pulmonaire.

Prescrire de la phénytoïne aux patients, prendre du busulfan à fortes doses, peut entraîner une diminution de l'effet myélosuppresseur de ce dernier.

La co-administration de busulfan et d'itraconazole peut réduire la clairance du busulfan d'environ 20%, avec une augmentation correspondante des concentrations plasmatiques de busulfan. Le métronidazole augmente les concentrations minimales de busulfan d'environ 80%. Le fluconazole n'affecte pas la clairance du busulfan. Pour cette raison, le traitement par busulfan à forte dose en association avec l'itraconazole ou le métronidazole est associé à un risque accru de toxicité du busulfan..

Les patients, recevant un traitement par busulfan à haute dose en association avec le cyclophosphamide, la fréquence des maladies veino-occlusives du foie et d'autres signes de toxicité de ce régime est réduite, si l'administration de la première dose de cyclophosphamide est retardée de plus de, que 24 h après la dernière dose de busulfan.

Conditions d'approvisionnement des pharmacies

Le médicament est libéré sous la prescription.

Conditions et modalités

Le médicament doit être conservé hors de portée des enfants ou au-dessus de 25 ° C. Durée de vie – 3 année. Ne pas utiliser le médicament après la date de péremption, sur l'emballage.

Les comprimés non utilisés doivent être détruits conformément aux règles d'élimination des substances dangereuses et toxiques..