Xeloda®
Matière active: Capecitabine
Lorsque ATH: L01BC06
CCF: Médicament anticancéreux. Antimetaʙolit
CIM-10 codes (témoignage): C16, C18, C19, C20, C50
Lorsque CSF: 22.02.03
Fabricant: F. Hoffmann-La Roche Ltd. (Suisse)
Forme posologique, Composition et emballage
Pills, recouvert светло-персикового цвета, oblong, de lentille, Gravé “XELODA” sur un côté et “150” – de l'autre côté de la tablette.
| 1 languette. | |
| капецитабин | 150 mg |
Excipients: bezvodnaya lactose, croscarmellose sodique, gipromelloza (3 мПа.с), cellulose microcristalline, le stéarate de magnésium.
La composition de la coque: Opadry Персик Ys-1-17255-A (gipromelloza 6 мПа.с), talc, Le dioxyde de titane, oxyde de fer jaune, oxyde de fer rouge.
10 Ordinateur personnel. – cloques (6) – packs de carton.
60 Ordinateur personnel. – bouteilles en plastique (1) – packs de carton.
Pills, recouvert couleur pêche, oblong, de lentille, Gravé “XELODA” sur un côté et “500” – de l'autre côté de la tablette.
| 1 languette. | |
| капецитабин | 500 mg |
Excipients: bezvodnaya lactose, croscarmellose sodique, gipromelloza (3 мПа.с), cellulose microcristalline, le stéarate de magnésium.
La composition de la coque: Opadry Персик Ys-1-17255-A (gipromelloza 6 мПа.с), talc, Le dioxyde de titane, oxyde de fer jaune, oxyde de fer rouge.
10 Ordinateur personnel. – cloques (12) – packs de carton.
120 Ordinateur personnel. – bouteilles en plastique (1) – packs de carton.
Action pharmacologique
Médicament anticancéreux, antimetaʙolit. Capecitabine – dérivé carbamate de la fluoropyrimidine, цитостатик для приема внутрь, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом. In vivo превращается в 5-фторурацил (5-FU), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора – тимидинфосфорилазы (дТдФазы), что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма. Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях.
После перорального назначения капецитабина больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли была выше его концентрации в прилежащих здоровых тканях в 3.2 fois. Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме – 21.4, соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме – 8.9. Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли так же в 4 fois plus élevée, чем в прилежащих здоровых тканях.
В опухолях человека, таких как рак молочной железы, estomac, côlon, шейки матки и яичников, содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5′-ДФУР (5′-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.
Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. D'abord, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (TC) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, qui, à son tour, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Deuxièmement, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая “ошибка” нарушает процессинг РНК и синтез белка.
Pharmacokinetics
Absorption
После приема препарата внутрь капецитабин быстро и полностью всасывается из ЖКТ, после этого происходит его трансформация в метаболиты – 5′-дезокси-5-фторцитидин (5′-ДФЦТ) и 5′-дезокси-5-фторуридин (5′-ДФУР). Одновременный прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако незначительно влияет на величину AUC 5′-ДФУР и следующего метаболита 5-ФУ.
При назначении препарата после приема пищи в дозе 1250 mg / m2 на 14-й день Cmaximum капецитабина, 5′-ДФЦТ, 5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ (α-фтор-β-аланина) составили соответственно 4.47, 3.05, 12.1, 0.95 et 5.46 ug / ml. Le temps pour atteindre Cmaximum était 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 et 3.34 non, une AUC – 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 et 36.3 мкг х ч/мл соответственно.
Distribution
Capecitabine, 5′-ДФЦТ, 5′-ДФУР и 5-ФУ связываются с белками (principalement, albumine) respectivement 54%, 10%, 62% et 10%.
Métabolisme
Метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5′-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5′-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, principalement, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита 5-ФУ происходит, principalement, в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора – тимидинфосфорилазы (дТдФазы). Концентрации 5-ФУ и его активных фосфорилированных анаболитов в опухоли значительно превышает уровни в здоровых тканях, благодаря чему обеспечивается относительная селективность цитотоксического эффекта.
AUC для 5-ФУ в 6-22 moitié, чем после в/в струйного введения 5-ФУ в дозе 600 mg / m2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ. Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов – дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.
Déduction
J1/2 капецитабина, 5′-ДФЦТ, 5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 et 3.23 non. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5′-ДФЦТ и 5′-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивается к 14-ому дню на 30-35%, и больше не возрастает (22 jour). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ носят дозозависимый характер.
Excrété dans l'urine – 95.5%, avec des excréments – 2.6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% la dose. Sur 3% la dose sont excrétés dans l'urine sous forme inchangée.
Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières
Paul, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, albumine sérique, активность АЛТ и АСТ у больных раком толстой кишки не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.
У пациентов с легкой и умеренной степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.
При различной степени (de légères à sévères) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от КК. КК влияет на величину AUC 5′-ДФУР (увеличение AUC на 35% – при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (увеличение AUC на 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ – métabolite, не обладающий антипролиферативной активностью. 5′-ДФУР – непосредственный предшественник 5-ФУ.
Возраст не влияет на фармакокинетику 5′-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась у пациентов в возрасте 65 et ancien (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), quoi, probablement, обусловлено изменением функции почек.
Фармакокинетика у больных негроидной расы не отличалась от таковой у больных европеоидной расы.
Témoignage
— комбинированная терапия с доцетакселом местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда;
— монотерапия местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, при неэффективности химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда, или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;
— адъювантная терапия рака толстой кишки;
— терапия первой линии метастатического колоректального рака;
— терапия первой линии распространенного рака желудка.
Posologie
Le médicament est pris par voie orale, eau potable, pas plus tard que, que 30 min après le repas.
Le schéma posologique norme
Pendant le monothérapie препарат Кселода® administré à une dose de 2500 mg / m2/ré (par 1250 mg / m2 2 fois / jour, le matin et le soir) pendant 2 недель с последующим семидневным перерывом.
À комбинированной терапии с доцетакселом Кселоду® nommer 1250 mg / m2 2 раза /сут в течение 2 недель с последующим недельным перерывом в сочетании с доцетакселом в дозе 75 mg / m2 1 une fois par 3 de la semaine. Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела.
À комбинированной терапии с цисплатином Кселоду® nommer 1000 mg / m2 2 fois / jour pour 2 недель с последующим недельным перерывом в сочетании с цисплатином (80 mg / m2 1 une fois par 3 de la semaine, в/в инфузия в течение 2 non). Первая доза Кселоды® назначается вечером в 1-й день цикла терапии, последняя – утром на 15-й день.
Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией по его применению.
Расчет суммарной суточной дозы капецитабина проводят в зависимости от площади поверхности тела (table 1).
Tableau 1. Расчет дозы капецитабина (стандартная начальная доза)
| Dose 1250 mg / m2 (2 fois / jour) | Число таблеток, принимаемых утром | Число таблеток, принимаемых вечером | |||
| Surface corporelle (m2) | Доза на прием (mg) | 150 mg | 500 mg | 150 mg | 500 mg |
| ≤1.26 | 1500 | – | 3 | – | 3 |
| 1.27-1.38 | 1650 | 1 | 3 | 1 | 3 |
| 1.39-1.52 | 1800 | 2 | 3 | 2 | 3 |
| 1.53-1.66 | 2000 | – | 4 | – | 4 |
| 1.67-1.78 | 2150 | 1 | 4 | 1 | 4 |
| 1.79-1.92 | 2300 | 2 | 4 | 2 | 4 |
| 1.93-2.06 | 2500 | – | 5 | – | 5 |
| 2.07-2.18 | 2650 | 1 | 5 | 1 | 5 |
| ≥2.19 | 2800 | 2 | 5 | 2 | 5 |
Коррекция дозы в ходе лечения
Общие рекомендации
Явления токсичности при лечении Кселодой® можно устранить симптоматической терапией и/или изменением дозы Кселоды® (прервав лечение или уменьшив дозу препарата).
При токсичности 1 степени корректировать дозу не следует.
При токсичности 2 et 3 степени применение Кселоды® cesser. Après, как выраженность нежелательных явлений уменьшится до 1 degrés, прием Кселоды® можно возобновить в полной дозе или скорректировать в соответствии с рекомендациями, которые приведены в таблице 2.
При развитии признаков токсичности 4 степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптоматики до 1 degrés, после чего применение препарата возобновляют в дозе, composant 50% от прежней.
Следует немедленно прекратить прием Кселоды® при возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести.
Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то эти дозы не восполняют, а просто продолжают запланированные циклы терапии. Si la dose a été réduite, ne peut par la suite augmenter.
Dans la table 2 приводятся рекомендации по изменению дозы в случае токсических явлений (в соответствии с критериями токсичности, разработанными Национальным онкологическим институтом Канады, NCIC CTC, version 1; декабрь 1994 g).
Tableau 2. Изменение дозы капецитабина при проведении монотерапии
| Степень токсичности по NCIC | В ходе цикла терапии | Коррекция дозы в ходе следующего цикла (% от начальной дозы) |
| Le degré de 1 | Продолжать в той же дозе | Продолжать в той же дозе |
| Le degré de 2 | ||
| 1 появление | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 100% |
| 2 появление | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 75% |
| 3 появление | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 50% |
| 4 появление | Полностью прекратить терапию | |
| Le degré de 3 | ||
| 1 появление | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 75% |
| 2 появление | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 50% |
| 3 появление | Полностью прекратить терапию | |
| Le degré de 4 | ||
| 1 появление | Полностью прекратить терапию ИЛИ, Si le médecin constate, что в интересах пациента продолжать лечение, прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 50% |
| 2 появление | Полностью прекратить терапию | |
В комбинации с доцетакселом
Если капецитабин используется в комбинации с доцетакселом, следует придерживаться рекомендаций по коррекции дозы в случае токсичности в соответствии с критериями Национального онкологического института Канады, NCIC CTC, version 1.0; декабрь 1994 g.
Tableau 3. Изменение доз при проведении комбинированной терапии капецитабином (K) и доцетакселом (RÉ)
| Степень токсичности | Рекомендации по модификации дозы | |
| В ходе цикла терапии | Коррекция дозы в ходе следующего цикла | |
| Le degré de 1 | Продолжать в той же дозе | K: 100% начальной дозы RÉ: 100% (75 mg / m2) |
| Le degré de 2 | ||
| 1 появление | Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1 | K: 100% начальной дозы RÉ: 100% (75 mg / m2) |
| 2 появление такой же токсичности | Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1 | K: 75% начальной дозы RÉ: 55 mg / m2 |
| 3 появление такой же токсичности | Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1 | K: 50% начальной дозы RÉ: прекратить терапию |
| 4 появление такой же токсичности | Прекратить терапию | |
| Le degré de 3 | ||
| При гематологической токсичности 3 degrés (cm. Гематологическую токсичность) | ||
| 1 появление | Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1 | K: 75% начальной дозы RÉ: 55 mg / m2 |
| 2 появление | Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1 | K: 50% начальной дозы RÉ: прекратить терапию |
| 3 появление | Прекратить терапию | |
| Le degré de 4 | ||
| При гематологической токсичности 4 degrés (cm. Гематологическую токсичность) | ||
| 1 появление | Полностью прекратить терапию, если только врач не считает, что в интересах пациента продолжить лечение капецитабином в дозе, de l'égalité 50% от начальной | K: 50% начальной дозы RÉ: прекратить терапию |
| 2 появление | Полностью прекратить терапию | |
Коррекция дозы в особых случаях комбинированной терапии капецитабином и доцетакселом
Коррекцию дозы Кселоды® и/или доцетаксела следует проводить по общим принципам, представленным выше, если не оговорены особые случаи коррекции дозы. Si des effets toxiques ne sont pas graves, voire mortelle, (par exemple,, alopécie, changement dans le goût, modifications des ongles), лечение можно продолжать в той же дозе без ее уменьшения или отмены препарата. Au début de chaque cycle de traitement, если ожидается отсрочка с введением либо доцетаксела, либо капецитабина, нужно отложить введение до тех пор, jusqu'à ce que vous pouvez reprendre le traitement avec les deux médicaments. Si vous devez annuler le docétaxel, лечение капецитабином можно продолжить при соответствии требованиям к возобновлению терапии капецитабином (languette. 3).
Гематологическая токсичность. Терапию Кселодой® можно продолжать при развитии нейтропении, comprenant 3 le degré de sévérité. Однако пациента следует тщательно наблюдать и терапию следует прекратить при присоединении другого нежелательного явления 2 gravité (par exemple,, diarrhée, stomatite, fièvre). Терапию следует прекратить при возникновении нейтропении 4 степени выраженности до разрешения токсичности до 0-1 gravité. Лечение можно возобновить только после того, как число нейтрофилов превысит 1.5 X 109/l (0-1 la gravité de). La dose de docétaxel devra être réduite 75 à 55 mg / m2 chez les patients atteints de neutropénie < 5 X 109/l (4 la gravité de) de plus 1 недели или с фебрильной нейтропенией (>38° C). Если нейтропения 4 степени или фебрильная нейтропения развиваются при лечении доцетакселом в дозе 55 mg / m2, то его следует отменить. Пациентам с исходным числом нейтрофилов <1.5 X 109/л или тромбоцитов <100 X 109/л нельзя назначать комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом.
Réactions d’hypersensibilité. При развитии тяжелых аллергических реакций (снижение АД на ≥ 20 mmHg., bronchospasme, éruption généralisée, gonflement) применение этих препаратов нужно немедленно прекратить и назначить соответствующую терапию. Нельзя возобновлять применение препаратов, которые вызвали реакцию гиперчувствительности.
Neuropathie périphérique. La première apparition de toxicité 2 степени дозу доцетаксела уменьшают до 55 mg / m2. При появлении токсичности 3 степени доцетаксел отменяют. В обоих случаях следует придерживаться приведенной выше схемы коррекции дозы капецитабина.
La rétention d'eau. Необходимо тщательно мониторировать такие тяжелые (3 ou 4 degrés) effets de toxicité, possiblement liés au docétaxel, comme la pleural ou une ascite ou épanchement péricardique. Quand ils apparaissent docétaxel devrait être abolie. Лечение капецитабином можно продолжать без изменения дозы.
Gepatotoksichnostь. Habituellement, доцетаксел нельзя назначать больным с уровнем билирубина в сыворотке, dépasse la limite supérieure de la normale (VGN). При повышении активности АЛТ, АСТ или ЩФ необходимо придерживаться следующих правил коррекции дозы доцетаксела (table 4).
Tableau 4. Коррекция дозы доцетаксела
| Indicateurs АСТ и/или АЛТ | Показатели ЩФ | Коррекция дозы доцетаксела | |
| ≤1.5 х ВГН | et | < 5 х ВГН | Коррекции дозы не требуется |
| >1.5 х ВГН – ≤ 2.5 х ВГН | et | ≤2.5 х ВГН | Коррекции дозы не требуется |
| > 2.5 х ВГН – ≤5 х ВГН | et | ≤2.5 х ВГН | Réduire par 25% (mais pas au-dessous 55 mg / m2) |
| >1.5 х ВГН – ≤ 5 х ВГН | et | > 2.5 х ВГН – ≤5 х ВГН | Réduire par 25% (mais pas au-dessous 55 mg / m2) |
| > 5 х ВГН | ou | > 5 х ВГН (за исключением наличия метастазов в кости при отсутствии других нарушений печени) | Отложить введение максимум на 2 de la semaine. Если показатели не восстанавливаются, отменить доцетаксел |
Après, как в ходе конкретного цикла дозу доцетаксела уменьшили, в последующих циклах дальнейшее снижение его дозы не рекомендуется, если только нет дальнейшего ухудшения показателей. Если после снижения дозы доцетаксела показатели функциональных печеночных проб восстанавливаются, дозу доцетаксела можно вновь увеличить до прежней.
Degidratatsiya. Дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, asthénie, toshnotoy, vomissements ou diarrhée. При развитии дегидратации 2 степени или выше лечение капецитабином следует немедленно прервать и провести регидратацию. Le traitement peut ne rouvriront pas avant l'achèvement de facteurs de réhydratation et de suppression ou de correction pour l'amener. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации, согласно вышеприведенным указаниям.
Снижение дозы капецитабина до 75% et 50% commençant par
При монотерапии Кселодой® или комбинированной терапии Кселодой® и доцетакселом могут применяться дозы 75% et 50% от стандартной начальной, рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела (таблицы 5 et 6).
Tableau 5. Расчетная доза капецитабина, composant 75% от стандартной начальной дозы
| Dose 950 mg / m2 (2 fois / jour) | Число таблеток, принимаемых утром | Число таблеток, принимаемых вечером | |||
| Surface corporelle (m2) | Доза на прием (mg) | 150 mg | 500 mg | 150 mg | 500 mg |
| ≤1.26 | 1150 | 1 | 2 | 1 | 2 |
| 1.27-1.38 | 1300 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 1.39-1.52 | 1450 | 3 | 2 | 3 | 2 |
| 1.53-1.66 | 1500 | – | 3 | – | 3 |
| 1.67-1.78 | 1650 | 1 | 3 | 1 | 3 |
| 1.79-1.92 | 1800 | 2 | 3 | 2 | 3 |
| 1.93-2.06 | 1950 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| 2.07-2.18 | 2000 | – | 4 | – | 4 |
| ≥2.19 | 2150 | 1 | 5 | 1 | 4 |
Tableau 6. Расчетная доза капецитабина, composant 50% от стандартной начальной дозы
| Dose 625 mg / m2 (2 fois / jour) | Число таблеток, принимаемых утром | Число таблеток, принимаемых вечером | |||
| Surface corporelle (m2) | Доза на прием (mg) | 150 mg | 500 mg | 150 mg | 500 mg |
| ≤1.38 | 800 | 2 | 1 | 2 | 1 |
| 1.39-1.52 | 950 | 3 | 1 | 3 | 1 |
| 1.53-1.66 | 1000 | – | 2 | – | 2 |
| 1.67-1.78 | 1000 | – | 2 | – | 2 |
| 1.79-1.92 | 1150 | 1 | 2 | 1 | 2 |
| 1.93-2.06 | 1300 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 2.07-2.18 | 1300 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| ≥2.19 | 1450 | 3 | 2 | 3 | 2 |
Комбинации с цисплатином
Если по мнению лечащего врача токсические явления несерьезные или не угрожают жизни, par exemple,, alopécie, altération du goût, modifications des ongles, лечение может быть продолжено без снижения дозы или прерывания терапии. Дополнительную информацию о цисплатине следует смотреть в инструкции по его применению.
Коррекция дозы при гематологической токсичности
Больные могут начать новый 3-недельный лечебный цикл, если у них в начале цикла абсолютное количество нейтрофилов (АКН) plus que 1 X 109/л и количество тромбоцитов больше 100 X 109/l. В противном случае лечение необходимо отложить до восстановления гематологических показателей. Подробная схема коррекции дозы в случае гематологической токсичности приведена в таблице 7.
Tableau 7. Схема коррекции дозы Кселоды® (K) в комбинации с цисплатином (C) при гематологической токсичности в планируемый день лечения.
| АКН (X 109/l) | Le nombre de plaquettes (X 109/l) | Коррекция дозы Кселоды® и цисплатина при возобновлении лечения | |
| ≥ 1.5 | et | ≥ 100 | K: 100% начальной дозы, без отсрочки C: 100% начальной дозы, без отсрочки |
| ≥ 1 à <1.5 | et | ≥ 100 | K: 75% начальной дозы, без отсрочки C: 75% начальной дозы, без отсрочки |
| < 1 | и/или | < 100 | K: прервать терапию до восстановления АКН ≥1 х 109/л и тромбоцитов > 100 X 109/l, затем лечение возобновляют в дозе 75% от начальной, если АКН ≥1 х 109/l, mais <1.5 X 109/л или в дозе 100% от начальной, если АКН ≥1.5 х 109/l C: прервать терапию до восстановления АКН ≥ 1 X 109/л и тромбоцитов ≥100 х 109/l, затем лечение возобновляют в дозе 75% от начальной, если АКН ≥ 1 X 109/l, mais <1.5 X 109/л или в дозе 100% от начальной, если АКН ≥1.5 х 109/l |
Если во время лечебного цикла результаты обследования свидетельствуют о дозолимитирующей токсичности, прием Кселоды® необходимо прервать, и в последующих лечебных циклах дозу Кселоды® и цисплатина необходимо снизить согласно рекомендациям в таблице 8.
Tableau 8. Схема коррекции дозы Кселоды® (K) в комбинации с цисплатином (C) при гематологической токсичности во время лечебного цикла
| Дозолимитирующая токсичность | Коррекция дозы цисплатина и Кселоды® |
| Neutropénie 4 степени в течение более 5 jours | K: 75% начальной дозы C: 75% начальной дозы |
| Thrombocytopénie 4 degrés | K: 50% начальной дозы C: 50% начальной дозы |
| Neutropénie fébrile, нейтропенический сепсис, инфекция при нейтропении | K: прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не исчезнут или не уменьшатся до 1 степени и, Selon le médecin, в интересах больного лечение можно будет продолжить в дозе равной 50% от начальной C: прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не исчезнут или не уменьшатся до 1 степени и, Selon le médecin, в интересах больного лечение можно будет продолжить в дозе равной 50% от начальной. |
Коррекция дозы Кселоды® при негематологической токсичности
Рекомендации по коррекции дозы Кселоды® относятся к признакам токсичности, связанным с приемом Кселоды®, и не относятся к проявлениям токсичности при применении цисплатина или комбинации этих препаратов. Par Exemple, нейротоксичность/ототоксичность не требуют снижения дозы Кселоды®. При возникновении негематологической токсичности 2, 3 ou 4 степени прием Кселоды® необходимо немедленно прервать или прекратить, как это указано в таблице 2. Пропущенные дозы Кселоды® во время перерыва в приеме препарата восполнять не следует. Запланированная схема лечения должна сохраняться. Если расчетный КК снижается во время лечения ниже 30 ml / min, то прием Кселоды® cesser. Dans la table 9 приведена схема коррекции дозы Кселоды® и цисплатина в зависимости от КК.
Коррекция дозы цисплатина при негематологической токсичности
Коррекцию дозы цисплатина проводят при появлении признаков токсичности, связанных с терапией цисплатином и не связанных с приемом Кселоды® ou des combinaisons de ceux-ci, в соответствии с рекомендациями в инструкции по его применению.
Почечная токсичность
Перед началом лечения КК должен быть больше 60 мл/мин и его необходимо определять перед каждым лечебным циклом, пользуясь формулой Кокрофта.
Если после первого лечебного цикла КК < 60 ml / min, то его необходимо рассчитать повторно после 24 ч гидратации.
При нарушении функции почек дозу цисплатина следует корректировать согласно инструкции по применению цисплатина.
При назначении комбинации Кселоды® и цисплатина дозу цисплатина меняют, как это указано в таблице 9.
Tableau 9. Схема коррекции дозы цисплатина и Кселоды® в зависимости от КК
| CC | Доза цисплатина | Доза Кселоды® |
| > 60 ml / min | Полная доза | Полная доза |
| 41-59 ml / min | Та же доза цисплатина в мг/м2, что и величина КК в мл/мин; par exemple,, если КК составляет 45 ml / min, то доза цисплатина составляет 45 mg / m2 | Полная доза |
| ≤40 мл/мин | Цисплатин временно прекращают | Полная доза* |
| ≤ 30 ml / min | Прием Кселоды® временно прекращают |
* если КК менее 40 ml / min, монотерапию Кселодой® можно продолжать до тех пор, пока КК остается > 30 ml / min.
Nausées ou vomissements
В случае тошноты и рвоты 3/4 degrés, несмотря на адекватную профилактику, в последующих циклах необходимо снизить дозу цисплатина до 60 mg / m2.
Ototoxicité
Больные с функциональным нарушением слуха, с появлением шума в ушах или со значительной потерей впервые восприятия звуков высокой частоты на аудиограмме должны прекратить лечение цисплатином, но продолжить терапию Кселодой®.
Нейротоксичность
Больные с нейротоксичностью 2 степени по критериям NCI-CTC должны прекратить лечение цисплатином, но продолжить терапию Кселодой®.
Коррекция дозы в особых случаях
Dans больных с метастазами в печень и легким или умеренным une insuffisance hépatique изменять начальную дозу не требуется. Однако этих больных следует тщательно наблюдать. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью препарат не изучался.
Dans больных с исходной insuffisance rénale средней степени тяжести (CC 30-50 ml / min) рекомендуется уменьшить начальную дозу до 75% от стандартной. Les patients atteints de почечной недостаточностью легкой степени тяжести (CC 51-80 ml / min) correction de la dose initiale est nécessaire. Если при последующей коррекции дозы в соответствии с вышеприведенной таблицей отмечаются нежелательные явления 2, 3 ou 4 gravité, необходимы временная отмена препарата и тщательный мониторинг состояния пациента. Если во время лечения определяется клиренс креатинина менее 30 ml / min, терапию Кселодой® cesser. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии капецитабином (table 5).
Коррекции начальной дозы у les patients âgés non requis. Однако у больных старше 80 лет нежелательные явления 3 et 4 степени тяжести развивались чаще, que chez les jeunes. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных старческого возраста. При лечении капецитабином в комбинации с доцетакселом у больных старше 60 années отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3 et 4 степени тяжести и серьезных нежелательных явлений, связанных с терапией. Les patients plus âgés 60 années, которые будут получать комбинацию капецитабина с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 75% (950 mg / m2 2 fois / jour). Расчет дозы представлен в таблице 5.
Безопасность и эффективность капецитабина у enfants Je ne l'ai pas été étudié.
Effet secondaire
Souvent (≥10%): diarrhée, stomatite, nausée, vomissement, syndrome main-pied, fatigue, faiblesse, léthargie, hypersomnie.
A partir du système digestif: diarrhée, vomissement, stomatite (incl. язвенный), anorexie, diminution de l'appétit, douleur abdominale, douleurs épigastriques, constipation, bouche sèche, dyspepsie, candidose buccale; moins de 5% cas – flatulence, oesophagite, gastrite, duodénite, colite, Ikotech, saignement gastro-intestinal; dans quelques cas, – печеночная недостаточность и холестатический гепатит; leur lien de causalité avec l'utilisation de la capécitabine est pas installé.
Les réactions dermatologiques: syndrome main-pied (paresthésie, œdème, hyperémie, desquamation de la peau, bullation), dermatite, xérose, éruption érythémateuse, эritema, alopécie, démangeaison, pelage inégale, dermatomelasma, нарушение структуры и обесцвечивание ногтей, onixolizis; moins de 5% cas – réactions de photosensibilité, syndrome, rappelle de la dermatite de rayonnement, трещины кожи.
A partir du système nerveux central et périphérique: mal de tête, troubles du sommeil (somnolence sévère, insomnie), paresthésie, vertiges, perifericheskaya neuropathie; moins de 5% cas – confusion, encéphalopathie, symptômes cérébelleux (ataxie, dysarthrie, troubles de l'équilibre et de la coordination), dépression.
De les sens: larmoiement accru, conjonctivite, altération du goût; rarement – стеноз слезно-носового канала.
Le système respiratoire: maux de gorge, essoufflement, toux, saignement de nez, disfonija.
Sur la partie du système musculo-squelettique: artralgii, mialgii.
Système cardiovasculaire: œdème des membres inférieurs; moins de 5% cas – kardialgii, angine, cardiomyopathie, l'ischémie myocardique, Infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, mort subite, tachycardie, arythmies supraventriculaires, y compris la fibrillation auriculaire, PVC.
A partir du système hématopoïétique: anémie, neutropénie, granulocytopénie, Lymphopénie, thrombocytopénie; moins de 5% cas – pancytopénie.
A partir des paramètres de laboratoire: (вне зависимости от их связи с приемом капецитабина) – giperʙiliruʙinemija, повышение активности АЛТ/АСТ, giperkreatininemiя, augmentation de l'activité de la phosphatase alcaline, giperglikemiâ, гипо-/гиперкальциемия, hypoalbuminémie, giponatriemiya, kaliopenia.
Cо стороны организма в целом: fatigue, fièvre, faiblesse, degidratatsiya, perte de poids, léthargie, mal au dos; moins de 5% cas – инфекционные осложнения на фоне миелосупрессии, l'affaiblissement du système immunitaire et compromettre l'intégrité des muqueuses, locale et systémique (Bactérien, virale et fongique), возможно с фатальным исходом, état septique.
Contre-
— установленный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы;
— одновременный прием соривудина и его структурных аналогов (par exemple,, бривудина);
- Insuffisance rénale sévère (КК ниже 30 ml / min);
- Grossesse;
- Allaitement (allaitement maternel);
- Jusqu'à 18 années (efficacité et l'innocuité n'a pas été établie);
— наличие противопоказаний для других компонентов комбинированной терапии;
— повышенная чувствительность к капецитабину и другим производным фторпиримидина или любым компонентам препарата.
DE prudence doit être prescrit le médicament pour IBS, insuffisance rénale ou hépatique, одновременно с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда, а также пациентам в возрасте старше 60 années.
Grossesse et allaitement
Le médicament est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.
Précautions
Терапию капецитабином проводят под тщательным контролем. Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.
Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, stenokardiю, Arythmie, crise cardiaque, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для больных с ИБС.
В редких случаях отмечаются тяжелые явления токсичности, ассоциированные с 5-ФУ, в виде стоматита, diarrhée, нейтропении и нейротоксичности, обусловленные недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Нельзя исключить связь между сниженной активностью ДПД и более выраженной потенциально летальной токсичностью 5-ФУ.
Необходимо соблюдать осторожность при назначении капецитабина больным с почечной недостаточностью. У больных с почечной недостаточностью средней степени тяжести (CC 30-50 ml / min), как и при лечении 5-ФУ, частота нежелательных явлений 3 et 4 степени тяжести выше.
У больных с исходной почечной недостаточностью средней степени тяжести (CC 30-50 ml / min) рекомендуется уменьшение начальной дозы до 75% от стандартной. Рекомендации по коррекции начальной дозы относятся к больным с умеренной почечной недостаточностью как при монотерапии капецитабином, et la thérapie de combinaison. Если при последующей адаптации дозы в соответствии с таблицей, приведенной в разделе “Posologie”, отмечаются нежелательные явления 2, 3 ou 4 gravité, необходимы временная отмена препарата и тщательный мониторинг состояния.
Лечение капецитабином может вызвать диарею, иногда тяжелую. При монотерапии капецитабином диарея 2-4 степени тяжести появляется через 31 день терапии и длится, moyenne, 4-5 jours. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя им регидратацию и возмещение потери электролитов в случае дегидратации. Диарею 2 степени тяжести определяют как учащение стула до 4-6 раз в сутки или стул в ночное время, diarrhée 3 degrés – как учащение стула до 7-9 раз в сутки или недержание кала и синдром мальабсорбции, diarrhée 4 degrés – как учащение стула до 10 и более раз в сутки, появление видимой крови в кале или необходимость парентеральной поддерживающей терапии. При появлении диареи 2, 3 et 4 степени терапию капецитабином следует прервать до исчезновения диареи или уменьшения ее интенсивности до степени 1. Lorsque la diarrhée 3 et 4 степени лечение капецитабином должно возобновляться с меньшей дозы (table 2). По показаниям как можно раньше рекомендуется назначать стандартные противодиарейные препараты (par exemple,, lopéramide).
Частота токсических явлений со стороны ЖКТ у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60-79 années, получавших монотерапию капецитабином, не отличалась от таковой в общей популяции больных. Les patients 80 лет и старше обратимые желудочно-кишечные расстройства 3 et 4 degrés, comme la diarrhée, тошнота и стоматит, развивались чаще. Les patients plus âgés 60 années, получавших комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных явлений 3 et 4 gravité, серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений, по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 années.
Проявлением кожной токсичности является развитие ладонно-подошвенного синдрома 1-3 gravité (synonymes – ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Время до развития при монотерапии составляет от 11 à 360 jours, moyenne, 79 jours.
syndrome main-pied 1 степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями и парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом.
syndrome main-pied 2 степени проявляется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента.
syndrome main-pied 3 степени определяется как влажная десквамация, izayazvlenie, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной активности.
При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2 ou 3 степени применение капецитабина нужно прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1 degrés; при следующем возникновении синдрома 3 степени дозу капецитабина нужно уменьшить (table 2). La vitamine B6 (pyridoxine) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при назначении Кселоды® в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина.
Если в связи с лечением капецитабином отмечается гипербилирубинемия, plus que 3 раза превышающая ВГН, или повышение активности печеночных аминотрансфераз (OR, EST) Plus, que 2.5 fois le VGN, применение капецитабина следует прервать. Его можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов. При заболеваниях печени неметастатического характера терапию проводят под тщательным наблюдением. Фармакокинетика при заболеваниях печени, не обусловленных метастазами в печень, а также при тяжелой печеночной недостаточности не изучена.
Les patients, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты (dérivés de la coumarine), необходимо тщательно мониторировать показатели свертываемости (temps de prothrombine) и подбирать дозу антикоагулянта.
Dose excessive
Symptômes: nausée, vomissement, diarrhée, mukozit, irritation et saignements gastro-intestinaux, а также угнетение функции костного мозга.
Traitement: thérapie symptomatique.
Interactions médicamenteuses
Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов, что может приводить к нарушению показателей свертывания и кровотечениям через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в одном случае – через месяц после ее завершения. Увеличивает AUC варфарина на 57% и МНО на 91%.
Исследования по взаимодействию капецитабина и других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP2С9, pas effectuée. Необходимо соблюдать осторожность при назначении капецитабина с этими препаратами.
Капецитабин увеличивает концентрацию фенитоина в плазме. Attendu, что в его основе лежит подавление изофермента CYP2C9 под влиянием капецитабина. Les patients, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.
Les antiacides, содержащие алюминия и магния гидроксид, немного повышают концентрации капецитабина и одного метаболита (5′-ДФЦТ) plasma; на три основных метаболита (5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) капецитабина они не влияют.
Folinique (лейковорин) не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов, может усиливать токсический эффект капецитабина.
При одновременном применении капецитабина с соривудином и его аналогами потенциально может произойти фатальное усиление токсичности фторпиримидинов из-за подавления дигидропиримидиндегидрогеназы соривудином.
Conditions d'approvisionnement des pharmacies
Le médicament est libéré sous la prescription.
Conditions et modalités
Liste B. Le médicament doit être conservé à une température ne dépassant pas 30 ° C, hors de portée des enfants. Durée de vie – 2 année (bouteilles), 3 année (cloques). Препарат не следует использовать по истечении срока годности.
