ДАКОГЕН

Matière active: Decitabine
Lorsque ATH: L01B
CCF: Médicament anticancéreux. Antimetaʙolit
CIM-10 codes (témoignage): D46
Lorsque CSF: 22.02.03
Fabricant: JOHNSON & JOHNSON LTD (Russie)

PHARMACEUTIQUE FORMULAIRE, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Valium pour solution pour perfusion в виде компактной или порошкообразной массы белого цвета.

Excipients: Potassium dihydrogénophosphate, L'hydroxyde de sodium.

Bouteilles de volume de verre incolore 20 ml (1) – packs de carton.

Action pharmacologique

Médicament anticancéreux, antimetaʙolit. Decitabine – nucléoside naturel analogique 2′-désoxycytidine, является специфичным и мощным ингибитором фермента ДНК-метилтрансферазы. Метилирование и деметилирование связано с контролем генной экспрессии. Il a été démontré, что метилирование промоторного участка гена или близкого к нему участка ингибирует транскрипцию. Déméthylation de l'ADN restaure l'expression du gène. Активация гена ингибиторами ДНК-метилирования, в частности децитабином, Elle peut être exprimée dans l'induction de différenciation, желаемом эффекте в терапии миелодиспластических синдромов и других злокачественных новообразований крови, активации генов опухолевой супрессии и других генов, эффект которых может быть распространен на многие типы опухолей.

Зафиксированные комплексы фермент ДНК – метилтрансферазы и 5-аза-деоксицитидина могут вызывать апоптоз, lorsque la cellule quitte le cycle de synthèse de l'ADN et l'isolement du cycle cellulaire mitotique induite par bloc et.

Альтернативные механизмы, такие как преодоление лекарственной резистентности, les réponses immunitaires de secours, L'induction de l'apoptose, также могут быть результатом эффектов децитабина.

Decitabine agit dans la phase S du cycle cellulaire. Seuls cellules devraient atteindre la phase S, pour montrer l'effet maximum de décitabine.

Pharmacokinetics

Absorption

У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 mg / m² pendant 1 ч концентрация препарата в плазме крови во время инфузии повышалась, а затем снижалась двухфазно; средняя C_maximum dans le plasma est 0.459±0.100 мкг/мл, AUC moyenne – 408±88 нг х ч/мл. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при 72-часовой инфузии децитабина в дозе 20, 25 ou 30 mg / m²/сут AUC составляет 543±158, 743±98 и 743±124 нг х ч/мл соответственно.

Distribution

V_ré децитабина в равновесном состоянии составляет примерно 4.59±1.42 л/кг.

Связывание с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%).

Métabolisme

Основным путем метаболизма децитабина является деаминирование цитидин-деаминазой, которая присутствует в основном в печени, а также в гранулоцитах, эпителии кишечника и в плазме крови. Des études métaboliques in vitro позволяют предположить, что децитабин не является субстратом изоферментов цитохрома Р450 печени человека.

Déduction

Moins 1% дозы децитабина выводится с мочой в неизмененном виде. Это позволяет предположить, что препарат выводится в основном в виде метаболитов. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 mg / m² pendant 1 ч общий клиренс препарата составляет 126±21 мл/мин/кг, что превышает печеночный кровоток. Это свидетельствует о вкладе внепеченочного метаболизма в выведение децитабина из организма. Moyenne T_1/2 в терминальной фазе выведения составляет примерно 35±5 мин.

Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières

Фармакокинетика децитабина у пациентов с нарушениями функции почек и печени не изучена. Исследований зависимости фармакокинетики от пола, возраста и расы пациента не проводилось.

Témoignage

— миелодиспластический синдром всех типов.

Posologie

Первый цикл лечения

La dose recommandée est 15 mg / m² путем непрерывной 3-часовой в/в инфузии каждые 8 h pour 3 jours. Следует провести премедикацию противорвотными препаратами в стандартных дозах.

Последующие циклы лечения

Циклы повторяют каждые 6 semaines. Рекомендуется провести минимум 4 цикла лечения, но для достижения частичного или полного эффекта может потребоваться более длительное лечение. Лечение можно продолжать настолько долго, comment effet thérapeutique persiste.

Коррекция дозы или отсрочка очередного введения проводится по результатам общего клинического анализа крови.

Si la récupération des paramètres hématologiques (число нейтрофилов ≥1000/мкл, число тромбоцитов ≥50 000/мкл) после предыдущего цикла введения Дакогена требуется более 6 Soleil., то начало следующего цикла откладывают и дозу временно снижают по следующему алгоритму:

— для восстановления требуется более 6, но менее 8 Soleil.: введение Дакогена откладывают на срок до 2 Soleil., после этого лечение возобновляют в дозе 11 mg / m² tous 8 non (33 mg / m²/ré, dose kursovaya – 99 mg / m²);

— для восстановления требуется более 8, но менее 10 Soleil.: следует провести обследование для выявления прогрессирования заболевания. При отсутствии прогрессирования заболевания введение Дакогена откладывают еще на 2 Soleil., после этого лечение возобновляют в дозе 11 mg / m² tous 8 non (33 mg / m²/ré, dose kursovaya – 99 mg / m²). В последующих циклах эту дозу можно сохранить или увеличить, selon les indications cliniques.

При наличии любой из следующих форм токсичности применение Дакогена возобновляют только после ее устранения: 1) содержание сывороточного креатинина >177 mmol / l; 2) уровень АЛТ и общего билирубина в ≥2 раза выше ВГН; 3) infection aiguë, обострение хронической инфекции, неконтролируемый инфекционный процесс.

Les patients âgés médicament administré à la même dose, что и более молодым больным. Коррекцию дозы проводят по вышеуказанной схеме.

Приготовление инфузионного раствора и правила обращения с препаратом

Дакоген – цитотоксический препарат и, как и для любого другого потенциально токсического препарата, следует проявлять осторожность при приготовлении инфузионного раствора и обращении с ним.

В асептических условиях Дакоген растворяют в 10 ml d'eau stérile pour injection; 1 мл полученного раствора содержит примерно 5.0 мг децитабина при рН 6.8-7.0. Сразу после приготовления препарат разбавляют инфузионными растворами (0.9% le chlorure de sodium, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл и вводят не позже, que 15 мин после этого.

Если раствор для инфузий не предполагается использовать в течение 15 мин после приготовления, то лиофилизат в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций и затем разбавляют холодным инфузионным раствором (0.9% le chlorure de sodium, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл децитабина и хранят при температуре от 2° до 8°С не более 7 ч перед введением.

Следует соблюдать правила обращения и утилизации противоопухолевых препаратов.

Effet secondaire

На текущий момент проанализированы данные о побочных эффектах Дакогена в клинических исследованиях 2 phase, а также сравнительные данные относительно стандартной терапии по результатам клинических исследований 3 phase. Поскольку условия проведения клинических исследований широко варьируют, частоту побочных эффектов, зарегистрированных в исследовании одного препарата, нельзя прямо сравнивать с результатами исследований других препаратов, и эти величины могут не отражать прямо результаты реального применения препаратов в клинической практике. Однако данные о побочных эффектах в клинических исследованиях дают основу для прогнозирования картины побочных эффектов, которые могут наблюдаться в клинической практике в связи с применением препарата, и позволяют примерно оценить частоту их возникновения.

Tableau. Наиболее частые побочные эффекты, наблюдавшиеся у ≥ 10% patients, получавших Дакоген во 2 et 3 фазах клинических исследований

Contre-

- Grossesse;

- Allaitement;

— повышенная чувствительность к децитабину.

DE prudence применять у пациентов с нарушениями функции печени и почек.

Grossesse et allaitement

Категория D. Дакоген противопоказан к применению при беременности и в период лактации (allaitement maternel).

Дакоген оказывает тератогенное действие. Эффекты Дакогена у беременных женщин в специально спланированных и контролируемых исследованиях не изучались.

Femmes en âge de procréer в период лечения Дакогеном, et партнершам мужчин, получающих Дакоген, следует избегать беременности. При необходимости назначения препарата при беременности, et, если беременность наступила в период лечения, женщин следует проинформировать о вреде препарата для плода.

В период лечения Дакогеном и в течение 2 мес после его окончания как мужчинам, так и женщинам рекомендуется обязательно использовать адекватную контрацепцию. В доклинических исследованиях децитабин вызывал значительное снижение веса и нарушение гистологии яичек, réduction significative des spermatozoïdes, снижалась частота достижения беременности и увеличивалась частота потери оплодотворенной яйцеклетки до ее имплантации.

Inconnu, выделяется ли децитабин или его метаболиты с грудным молоком у человека. Поскольку многие препараты выделяются с грудным молоком и из-за риска развития серьезных побочных эффектов децитабина у грудных детей, Si nécessaire, l'utilisation pendant l'allaitement doit trancher la question de la cessation de l'allaitement maternel.

Précautions

Данные о применении Дакогена у больных с нарушением функций печени и почек очень малочисленны. Децитабин не выводится с мочой в сколько-нибудь значительном количестве. Препарат подвергается активному метаболизму в печени, но без участия изоферментов системы цитохрома Р450. Отсутствуют данные об эффективности и безопасности Дакогена у пациентов с содержанием сывороточного креатинина >177 mmol / l, активностью трансаминаз более чем в 2 раза выше ВГН и уровнем билирубина в сыворотке крови >25.7 mmol / l.

Применение Дакогена сопровождается развитием нейтропении и тромбоцитопении. После проведения первого цикла лечения в рекомендуемой дозе для последующих циклов дозу следует скорректировать или начало цикла отложить в зависимости от минимального зафиксированного количества клеток крови (надира) и влияния на гематологические параметры.

Врачи должны учитывать необходимость раннего применения факторов роста и/или антибактериальных, противогрибковых или противовирусных препаратов для лечения предполагаемой инфекции у больных, имеющих ее признаки в период миелосупрессии. Миелосупрессия и усиление нейтропении в первом и втором циклах лечения сами по себе не обязательно свидетельствуют о прогрессировании миелодиспластического синдрома.

Следует проводить общий клинический анализ крови с частотой, nécessaire pour surveiller les effets thérapeutiques et toxiques, но по возможности реже, par exemple,, перед каждым циклом лечения. Перед началом лечения следует оценить функцию печени и содержание сывороточного креатинина.

Исследований канцерогенности децитабина не проводилось.

Utilisez en pédiatrie

Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.

Dose excessive

Symptômes: введение препарата в высоких дозах (par exemple,, 300 mg / m²/ сут в течение 3 jours, циклами по 6 semaines) сопровождается усиленной миелосупрессией, включая отсроченную нейтропению и тромбоцитопению. Les patients, получавших Дакоген в высоких дозах, также наблюдалось слабое или умеренно выраженное обратимое повышение уровня креатинина в сыворотке крови.

Traitement: Il n'y a pas d'antidote spécifique. Проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.

Interactions médicamenteuses

Специальных исследований лекарственного взаимодействия Дакогена с другими лекарственными средствами не проводилось.

Децитабин метаболизируется цитидин-деаминазой, однако возможность взаимодействия с другими субстратами этого фермента мала, tk. K_m (Constante de Michaelis) для децитабина относительно велика (250 M). Поскольку связывание препарата с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%), нельзя ожидать взаимодействия, обусловленного вытеснением препаратов из мест связывания с белками плазмы крови.

Il peut être prévu, что вызываемая децитабином миелосупрессия будет усиливаться под влиянием других противоопухолевых препаратов. Connu, что монотерапия тамоксифеном сопровождается тромбоцитопенией (содержание тромбоцитов <100 000/ l) et des complications thrombo-emboliques, причем этот эффект усиливается при одновременном применении других противоопухолевых препаратов. У одного больного, получавшего децитабин в комбинации с тамоксифеном, наблюдалась тяжелая тромбоцитопения (40 000/l) с явлениями кровотечения и субдуральной гематомы. Следует сопоставлять пользу и риск комбинированного применения децитабина и тамоксифена. Необходимо наблюдать за больными, получающими комбинированную терапию, для выявления кровотечения и/или симптомов тромбоэмболии.

Conditions d'approvisionnement des pharmacies

Le médicament est libéré sous la prescription.

Conditions et modalités

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 30°С в оригинальной упаковке. Durée de vie - 3 année.