Dakogen

Matière active: Decitabine
Lorsque ATH: L01b
CCF: Médicament anticancéreux. Antimetaʙolit
CIM-10 codes (témoignage): D46
Lorsque CSF: 22.02.03
Fabricant: JOHNSON & JOHNSON LTD (Russie)

PHARMACEUTIQUE FORMULAIRE, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Valium pour solution pour perfusion sous la forme d'une masse compacte ou en poudre de couleur blanche.

Excipients: Potassium dihydrogénophosphate, L'hydroxyde de sodium.

Bouteilles de volume de verre incolore 20 ml (1) – packs de carton.

Action pharmacologique

Médicament anticancéreux, antimetaʙolit. Decitabine – nucléoside naturel analogique 2′-désoxycytidine, est un inhibiteur spécifique et puissant de l'enzyme de l'ADN-méthyltransférase. La méthylation et la déméthylation sont associées au contrôle de l'expression génétique. Il a été démontré, Le fait que la méthylation de la section promoteur du gène ou le site proche de celui-ci inhibe la transcription. Déméthylation de l'ADN restaure l'expression du gène. Activation des inhibiteurs du gène de la méthylilation de l'ADN, En particulier, la décitabine, Elle peut être exprimée dans l'induction de différenciation, L'effet souhaité dans la thérapie des syndromes myélodisplasiques et d'autres néoplasmes malins du sang, activation des gènes de suppression de tumeur et d'autres gènes, dont l'effet peut être étendu à de nombreux types de tumeurs.

Complexes fixes enzymes ADN – La méthyltransférase et le 5-aza decicitid peuvent provoquer une apoptose, lorsque la cellule quitte le cycle de synthèse de l'ADN et l'isolement du cycle cellulaire mitotique induite par bloc et.

Mécanismes alternatifs, comme surmonter la résistance aux médicaments, les réponses immunitaires de secours, L'induction de l'apoptose, Il peut également y avoir des effets de décitabine.

Decitabine agit dans la phase S du cycle cellulaire. Seuls cellules devraient atteindre la phase S, pour montrer l'effet maximum de décitabine.

Pharmacokinetics

Absorption

Chez les patients atteints de stades tardifs de tumeurs solides lors de la perfusion de la décitabine à la dose 100 mg / m² pendant 1 H La concentration du médicament dans le plasma sanguin pendant la perfusion a augmenté, puis a diminué deux phases; C. moyen_maximum dans le plasma est 0.459± 0,100 mkg / ml, AUC moyenne – 408± 88 ng h (ml. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при 72-часовой инфузии децитабина в дозе 20, 25 ou 30 mg / m²/сут AUC составляет 543±158, 743±98 и 743±124 нг х ч/мл соответственно.

Distribution

V_ré La décybabine en équilibre est d'environ 4,59 ± 1,42 L / kg.

La liaison avec les protéines sanguines du sang est négligeable (<1%).

Métabolisme

La principale voie du métabolisme des décitabins est la désamimation par la quotidine désaminase, qui est principalement présent dans le foie, ainsi que dans les granulocytes, épithéliums intestinaux et plasma sanguin. Des études métaboliques in vitro позволяют предположить, что децитабин не является субстратом изоферментов цитохрома Р450 печени человека.

Déduction

Moins 1% дозы децитабина выводится с мочой в неизмененном виде. Cela suggère, que le médicament est excrété principalement sous forme de métabolites. Chez les patients atteints de stades tardifs de tumeurs solides lors de la perfusion de la décitabine à la dose 100 mg / m² pendant 1 H La clairance totale du médicament est de 126 ± 21 ml / min / kg, qui dépasse la circulation sanguine hépatique. Это свидетельствует о вкладе внепеченочного метаболизма в выведение децитабина из организма. Moyenne T_1/2 в терминальной фазе выведения составляет примерно 35±5 мин.

Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières

La pharmacocinétique de la décitabine chez les patients atteints de fonction rénale et hépatique altérée n'est pas étudiée. Études sur la dépendance de la pharmacocinétique sur le sexe, Les patients et les courses du patient n'ont pas été effectués.

Témoignage

- Syndrome myélodésplasique de tous types.

Posologie

Le premier cycle de traitement

La dose recommandée est 15 mg / m² Grâce à une perfusion IV continue de 3 heures 8 h pour 3 jours. La prémédication doit être effectuée par des médicaments anti-guerre à des doses standard.

Cycles de traitement ultérieurs

Les cycles répétent chacun 6 semaines. Il est recommandé de réaliser un minimum 4 Cycle de traitement, Mais pour obtenir un effet partiel ou complet, un traitement plus long peut être nécessaire. Le traitement peut continuer si longtemps, comment effet thérapeutique persiste.

Correction de dose ou retard de la prochaine introduction effectué selon les résultats d'un test sanguin clinique général.

Si la récupération des paramètres hématologiques (Le nombre de neutrophiles ≥1000 / μl, Le nombre de plaquettes ≥ 50 000 / μl) Après le cycle précédent de l'institution Dacogen, plus 6 Soleil., Ensuite, le début du cycle suivant est reporté et la dose est temporairement réduite par l'algorithme suivant:

- Pour la récupération, plus 6, Mais moins 8 Soleil.: L'introduction de Dacogen est reportée pendant une période 2 Soleil., Après cela, le traitement reprend en dose 11 mg / m² tous 8 non (33 mg / m²/ré, dose kursovaya – 99 mg / m²);

- Pour la récupération, plus 8, Mais moins 10 Soleil.: Un examen doit être effectué pour identifier la progression de la maladie. En l'absence de progression de la maladie, l'introduction du dacogène est reportée 2 Soleil., Après cela, le traitement reprend en dose 11 mg / m² tous 8 non (33 mg / m²/ré, dose kursovaya – 99 mg / m²). Dans les cycles suivants, cette dose peut être sauvée ou augmentée, selon les indications cliniques.

En présence de l'une des formes de toxicité suivantes, l'utilisation du dacogène n'est repris qu'après son élimination: 1) Le contenu de la créatinine sérique >177 mmol / l; 2) Niveau Alt et bilirubine générale ≥ 2 fois plus élevé; 3) infection aiguë, Exacerbation de l'infection chronique, Processus infectieux incontrôlé.

Les patients âgés médicament administré à la même dose, En tant que jeunes patients. La correction de la dose est effectuée selon le schéma ci-dessus.

Préparation d'une solution de perfusion et Règles de traitement du médicament

Dakogen – préparation cytotoxique et, Quant à tout autre médicament potentiellement toxique, La prudence doit être provoquée lors de la préparation d'une solution de perfusion et de la manipulation.

Dans des conditions aseptiques, le dacogène est dissous dans 10 ml d'eau stérile pour injection; 1 ML de la solution résultante contient approximativement 5.0 Mg décitabine à pH 6.8-7.0. Immédiatement après la préparation, le médicament est dilué avec des solutions de perfusion (0.9% le chlorure de sodium, 5% Une solution de dextrose ou une solution d'une sonnerie avec lactate) à la concentration finale 0.1-1.0 mg / ml et introduire le plus tard, que 15 Min après ça.

Si la solution pour les perfusions n'est pas censée être utilisée pendant 15 min après la cuisson, alors le lyophilisate dans des conditions aseptiques est dissous dans 10 ml d'eau stérile pour l'injection puis diluée avec une solution de perfusion à froid (0.9% le chlorure de sodium, 5% Une solution de dextrose ou une solution d'une sonnerie avec lactate) à la concentration finale 0.1-1.0 mg / ml de décitabine et stocké à une température de 2 ° à 8 ° C 7 h Avant l'introduction.

Les règles de traitement et d'élimination des médicaments antitumorales doivent être suivies.

Effet secondaire

Actuellement, les données sur les effets secondaires du dacogène dans les études cliniques ont été analysées 2 phase, ainsi que des données comparatives concernant la thérapie standard basée sur les résultats de la recherche clinique 3 phase. Puisque les conditions de réalisation d'études cliniques varient considérablement, Fréquence des effets secondaires, enregistré dans l'étude d'un médicament, ne peut pas être directement comparé aux résultats des études d'autres médicaments, et ces valeurs peuvent ne pas refléter directement les résultats de l'utilisation réelle des médicaments dans la pratique clinique. Cependant, les données sur les effets secondaires dans les études cliniques fournissent la base pour prédire l'image des effets secondaires, qui peut être observé dans la pratique clinique en relation avec l'utilisation du médicament, et vous permettre d'évaluer à peu près la fréquence de leur occurrence.

Tableau. Les effets secondaires les plus fréquents, observé en ≥ 10% patients, qui a reçu du dacogen dans 2 et 3 phases de la recherche clinique

Contre-

- Grossesse;

- Allaitement;

- Sensibilité accrue à la décitabine.

DE prudence Appliquer chez les patients atteints de foie et de fonction rénale altérée.

Grossesse et allaitement

D. Le dacogène est contre-indiqué lors de l'utilisation pendant la grossesse et pendant la lactation (allaitement maternel).

Dacogène a un effet tératogène. Les effets du dacogène chez les femmes enceintes dans des études spécialement planifiées et contrôlées n'ont pas été étudiées.

Femmes en âge de procréer Pendant le traitement avec Dacogen, et partenaires des hommes, recevoir des dacogenes, La grossesse doit être évitée. S'il est nécessaire de prescrire le médicament pendant la grossesse, et, Si une grossesse s'est produite pendant le traitement, Les femmes doivent être informées des dangers du médicament pour le fœtus.

Pendant le traitement avec du dacogène et pendant 2 mois après sa fin en tant qu'hommes, Les femmes sont donc recommandées d'utiliser une contraception adéquate. Dans les études précliniques, la décitabine a provoqué une perte de poids et une irrigation significatives de l'histologie des testicules, réduction significative des spermatozoïdes, La fréquence de la grossesse a diminué et la fréquence de perte d'œufs fécondés a augmenté avant son implantation.

Inconnu, Qu'il s'agisse de décitabine ou de ses métabolites avec du lait maternel chez l'homme est libéré. Étant donné que de nombreux médicaments sont libérés avec du lait maternel et en raison du risque d'effets secondaires graves de la décitabine chez les nourrissons, Si nécessaire, l'utilisation pendant l'allaitement doit trancher la question de la cessation de l'allaitement maternel.

Précautions

Des données sur L'utilisation du dacogène chez les patients atteints de fonctions hépatiques et rénaux altérées est très petite. La décitabine n'est pas excrétée dans l'urine en toute quantité importante. Le médicament est actif dans le métabolisme du foie, mais sans la participation des isoenzymes du système du cytochrome P450. Il n'y a pas de données sur l'efficacité et la sécurité du dacogène chez les patients avec une teneur en créatinine sérique >177 mmol / l, activité transaminase dans plus de 2 temps supérieur au WHN et au niveau de bilirubine dans le sérum sanguin >25.7 mmol / l.

L'utilisation du dacogène s'accompagne du développement de neutropénie et de thrombocytopénie. Après le premier cycle de traitement de la dose recommandée pour les cycles ultérieurs, la dose doit être ajustée ou le début du cycle doit être reporté en fonction du nombre minimum enregistré de cellules sanguines (Nashara) et influence sur les paramètres hématologiques.

Les médecins doivent prendre en compte la nécessité d'une application précoce des facteurs de croissance et / ou des antibactériens, Médicaments antifongiques ou antiviraux pour traiter l'infection présumée chez les patients, avoir ses signes pendant la période de la myélosuppression. La myélosuppression et l'amélioration de la neutropénie dans les premier et deuxième cycles de traitement n'indiquent pas nécessairement la progression du syndrome myélodisplasique.

Un test sanguin clinique général avec la fréquence doit être effectué, nécessaire pour surveiller les effets thérapeutiques et toxiques, Mais si possible moins souvent, par exemple,, Avant chaque cycle de traitement. Avant de commencer le traitement, la fonction hépatique et le contenu de la créatinine sérique doivent être évalués.

Des études sur la cancérogénicité des décitabines n'ont pas été menées.

Utilisez en pédiatrie

La sécurité et l'efficacité du médicament chez les enfants ne sont pas établies.

Dose excessive

Symptômes: L'introduction du médicament à fortes doses (par exemple,, 300 mg / m²/ jour 3 jours, Faire des véhicules 6 semaines) Il s'accompagne d'une myélosupression renforcée, y compris la neutropénie retardée et la thrombocytopénie. Les patients, reçu des dacogenes à fortes doses, Une augmentation réversible faible ou modérée du niveau de créatinine dans le sérum sanguin a également été observée.

Traitement: Il n'y a pas d'antidote spécifique. Effectuer une thérapie symptomatique et de soutien.

Interactions médicamenteuses

Des études spéciales sur l'interaction des médicaments dacogènes avec d'autres médicaments n'ont pas été menées.

La décitabine est métabolisée par la Quitdine désaminase, Cependant, la possibilité d'interagir avec d'autres substrats de cette enzyme est petite, tk. K_m (Constante de Michaelis) car la décitabine est relativement grande (250 M). Puisque la liaison du médicament avec des protéines sanguines est négligente (<1%), Nous ne pouvons pas nous attendre à une interaction, En raison du déplacement des médicaments à partir de sites de liaison avec des protéines sanguines.

Il peut être prévu, Le fait que la myélosuppression causée par la décitabine s'intensifie sous l'influence d'autres médicaments antitumoraux. Connu, Cette monothérapie au tamoxifène est accompagnée d'une thrombocytopénie (Le contenu des plaquettes <100 000/ l) et des complications thrombo-emboliques, De plus, cet effet est amélioré avec l'utilisation simultanée d'autres médicaments antitumoraux. Chez un patient, Reçu la décitabine en combinaisons avec le tamoxyphénome, Une thrombocytopénie sévère a été observée (40 000/l) Avec saignement et hématome sous-dural. Les avantages et le risque de l'utilisation combinée de la décitabine et du tamoxifène doivent être comparés. Il est nécessaire d'observer les patients, recevoir une thérapie combinée, для выявления кровотечения и/или симптомов тромбоэмболии.

Conditions d'approvisionnement des pharmacies

Le médicament est libéré sous la prescription.

Conditions et modalités

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 30°С в оригинальной упаковке. Durée de vie - 3 année.