Bevacizumab

Lorsque ATH:
L01XC07

Caractéristique.

Le bevacizumab est un hyperchimère recombinant (humanisé, proche de l'humain) anticorps monoclonaux IgG1, qui se lient et inhibent sélectivement биологическую активность фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) in vitro et en direct. Бевацизумаб содержит человеческие каркасные участки с определяющими комплементарность участками гиперхимерного антитела мыши, qui se lient à VEGF. Le bévacizumab a été préparé par la technologie de l'ADN recombinant dans un système d'expression de, présenté par les cellules d'ovaire de hamster chinois.

Прозрачная или слегка опалесцирующая жидкость, бесцветная или светло-коричневого цвета. Молекулярная масса примерно 149 килодальтон.

Action pharmacologique.
Antitumorale.

Demande.

le cancer colorectal métastatique: в качестве терапии первой линии в комбинации с химиотерапией на основе производных фторпиримидина.

Contre-.

Hypersensibilité, Métastases du SNC, rénale et / ou hépatique, enfance (безопасность и эффективность у детей и подростков, а также у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью не изучалась).

Restrictions applicables.

L'hypertension artérielle, артериальная тромбоэмболия в анамнезе, plus vieux que 65 années; dans la cicatrisation des plaies, saignement, perforation du tractus gastro-intestinal.

Grossesse et allaitement.

Исследования на животных (Lapins) montré, что бевацизумаб в дозах, близких к дозам для человека (при пересчете на мг/кг), проявлял тератогенное действие. Наблюдаемые эффекты включали: снижение массы тела плодов и самок, увеличение числа фетальных резорбций, повышение частоты специфических и скелетных повреждений плода. Побочные эффекты у плодов наблюдались при всех тестируемых дозах.

Ангиогенез является важным этапом развития плода и ингибирование ангиогенеза вследствие введения бевацизумаба проявляется неблагоприятным влиянием на беременность.

Применение бевацизумаба у беременных женщин и женщин, не использующих адекватных мер контрацепции, peut-être, si l'effet de la thérapie l'emportent sur le risque potentiel pour le foetus. Il n'y a aucune étude adéquate et bien contrôlée dans les femmes enceintes ne sont pas tenues.

Les patients, прекратившие лечение бевацизумабом, должны быть проинструктированы о его пролонгированном воздействии после окончания терапии (J_1/2 sur 20 jours) и возможном воздействии на развитие плода. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения бевацизумабом и как минимум в течение 6 mois après la fin du traitement doivent utiliser des méthodes de contraception fiables.

Catégorie actions se traduisent par la FDA - C. (L'étude de la reproduction chez les animaux a révélé des effets indésirables sur le fœtus, et des études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes n'a pas tenu, Toutefois, les avantages potentiels, associée à la drogue dans enceinte, peut justifier son utilisation, en dépit du risque possible.)

Inconnu, экскретируется ли бевацизумаб в грудное молоко женщин. Поскольку человеческие IgG1 секретируются в грудное молоко, потенциально возможна абсорбция и неблагоприятное влияние на плод после инъекции. L'allaitement est déconseillé au moins 6 мес после окончания терапии бевацизумабом.

Effets secondaires.

Les effets indésirables les plus graves, observée chez les patients, получавших бевацизумаб: perforation du tube digestif, трудности при заживлении ран, hémorragie, thromboembolie artérielle, crise gipertenzivnye, обратимый лейкоэнцефалопатический синдром, нейтропения и инфекция, le syndrome néphrotique, insuffisance cardiaque congestive (cm. Précautions).

Les patients, получавших бевацизумаб, наиболее часто наблюдались: asthénie, боль различной локализации, incl. абдоминальная, mal de tête, hypertension artérielle, diarrhée, nausée, vomissement, anorexie, stomatite, constipation, infection des voies respiratoires supérieures, saignement de nez, dyspnée, dermatite exfoliative, protéinurie.

Представленные ниже данные получены при лечении бевацизумабом 1529 patients, comprenant 665 patients, получавших его в течение по крайней мере 6 Mois, et 199 patients, получавших его в течение по крайней мере 1 année. Исследования бевацизумаба проводились в плацебо- и актив-контролируемых испытаниях (n=501 и n=1028 соответственно).

Перфорация ЖКТ. Частота случаев перфорации ЖКТ в исследованиях составляла 0–3,7%. Частота перфорации ЖКТ, в некоторых случаях фатальной, у пациентов с мКРР при терапии бевацизумабом или бевацизумабом в комбинации с химиотерапией составляла 2,4% par rapport à 0,3% patients, получавших только химиотерапию.

Трудности при заживлении ран. Частота постоперационных осложнений и/или кровотечения была выше у пациентов с мКРР при терапии бевацизумабом в сравнении с пациентами, получавшими химиотерапию.

Hémorragie. Тяжелые или фатальные кровоизлияния, incl. hémoptysie, des saignements dans le tractus gastro-intestinal, gematemezis, кровоизлияние в ЦНС, saignement de nez, вагинальное кровотечение — встречались в 5 раз чаще у больных, получавших бевацизумаб, que les patients, получавших только химиотерапию.

Геморрагические осложнения 3–5 степени, в соответствии с общими критериями токсичности Национального института рака США (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria — NCI–CTC), наблюдались у 4,7% пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) et 5,2% больных с мКРР, получавшими бевацизумаб, par rapport à 1,1% et 0,7% в контрольных группах.

Частота носового кровотечения была выше (35% contre 10%) patients, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, par rapport aux patients, получавшими только химиотерапию ИФЛ и плацебо. Эти кровотечения были легкой или средневыраженной тяжести (le degré de 1) и проходили без медицинского вмешательства. Outre, также легко- или средневыраженными были желудочно-кишечные геморрагии (24% contre 6%), saignement de la gencive (2/0%) и вагинальное кровотечение (4/2%).

Thromboembolie artérielle наблюдалась в 3% случаев у пациентов с НМРЛ при комбинированной терапии карбоплатин+бевацизумаб (3,0%) par rapport aux patients, получавшими только карбоплатин (1,4%). Пять летальных исходов было в группе больных, получавших карбоплатин+бевацизумаб, и один — в группе больных, получавших только карбоплатин. Эти данные о повышенном риске артериальной тромбоэмболии при лечении бевацизумабом больных с НМРЛ согласуются с данными при лечении больных с мКРР.

La thromboembolie veineuse. Частота венозных тромбоэмболических осложнений 3–4 степени (в соответствии с NCI–CTC) была выше у пациентов с мКРР и НМРЛ при терапии бевацизумабом в сочетании с химиотерапией, que les patients, получавших только химиотерапию. Outre, у больных с мКРР риск развития вторичных тромбоэмболических осложнений также был повышен у пациентов, получающих бевацизумаб и химиотерапию.

L'hypertension artérielle. У пациентов с мКРР, получавших бевацизумаб, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии (DE>150/100 mm Hg. Art.), incl. выраженной гипертензии (DE>200/110 mm Hg. Art.), par rapport aux patients, получавшими только химиотерапию. Среди пациентов с выраженной гипертензией у 51% значения дАД, dépassement 110 mm Hg. Art., были ассоциированы со значениями сАД менее 200 mm Hg. Article. Частота гипертензии 3 et 4 degrés (в соответствии с NCI-CTC) на протяжении всех клинических исследований бевацизумаба составляла 8–18%.

Нейтропения и инфекция. Dans le groupe de patients, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, по сравнению с группой больных, получавших только химиотерапию ИФЛ, частота развития нейтропении была выше. Alors, в исследовании у пациентов с мКРР частота нейтропении 3 et 4 degrés (в соответствии с NC–CTC) était 21% patients, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, тогда как при химиотерапии ИФЛ — 14%. В исследовании у пациентов с НМРЛ частота нейтропении 4 степени у пациентов, получавших карбоплатин+бевацизумаб, равнялась 26,2%, patients, получавших только карбоплатин — 17,2%; частота фебрильной нейтропении также была повышена в группе, получавшей карбоплатин+бевацизумаб (5,4% contre 1,8%). Было зафиксировано 19 cas (4,5%) нейтропенической инфекции при нейтропении 3 et 4 степени на фоне терапии карбоплатин+бевацизумаб, три из которых оказались летальными (при терапии только карбоплатином — 9 cas (2%), летальных исходов не было). В период первых 6 циклов лечения частота серьезных инфекций, включая такие, как пневмония, neutropénie fébrile, связанные с катетеризацией инфекции, была выше у пациентов, получавших карбоплатин+бевацизумаб: эти инфекции были отмечены у 58 patients (13,6%), в то время как в группе пациентов, получавших карбоплатин, Il a été constaté 29 cas (6,6%).

Обратимый лейкоэнцефалопатический синдром отмечался в клинических исследованиях с частотой <0,1%, а также в постмаркетинговых исследованиях. Возможны неврологические нарушения (incl. mal de tête, saisies, léthargie, confusion, cécité, другие нарушения зрения), гипертензия средней или тяжелой степени выраженности. Для подтверждения наличия лейкоэнцефалопатического синдрома необходимо МРТ-исследование. Начало развития симптоматики лейкоэнцефалопатического синдрома отмечалось в период от 16 h à 1 года после начала терапии бевацизумабом. В случае развития этого синдрома терапию бевацизумабом необходимо прекратить и инициировать коррекцию гипертензии (если она присутствует). Симптомы обычно разрешаются в течение нескольких дней, хотя у некоторых пациентов возможны последствия.

Protéinurie. Частота и выраженность протеинурии были повышены у пациентов, получавших бевацизумаб, по сравнению с контролем. Protéinurie 3 et 4 степени в соответствии с NCI–CTC (>3,5 g / jour) на фоне бевацизумаба составляла до 3%.

В ходе клинических исследований нефротический синдром был отмечен у семи из 1459 patients (0,5%). Один пациент скончался, одному потребовался диализ. У трех пациентов выраженность протеинурии уменьшилась через несколько месяцев после отмены бевацизумаба. Ни у одного из этих пациентов после прекращения терапии бевацизумабом суточный уровень выделения белка с мочой не нормализовался.

Безопасность продолжения лечения бевацизумабом у пациентов со средне- и сильновыраженной протеинурией не оценивалась. В большинстве клинических исследований терапия бевацизумабом была прекращена при уровне белка ≥2 г/сут и возобновлена при протеинурии <2 g / jour.

Фатальные нежелательные явления были зарегистрированы у 2,8% patients, получавших только химиотерапию ИФЛ, et 2,6% patients, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ. Les événements indésirables, которые привели к отмене лечения, были зарегистрированы у 7,1% patients, получающих химиотерапию ИФЛ и у 8,7% patients, получающих комбинированную терапию бевацизумабом и ИФЛ.

В исследовании у пациентов с метастатической карциномой толстой и прямой кишки клинически значимая токсичность (в соответствии с NCI–CTC) 3 ou 4 степени наблюдалась у 74% пациентов из группы ИФЛ (n=396) et 87% patients du groupe, получавшей бевацизумаб в комбинации с ИФЛ (n=392).

Побочные реакции любой степени тяжести, vu chez les patients, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ или 5-фторурацилом/лейковорином включали следующие (в скобках указана частота побочных эффектов 3 et 4 степени — тяжелых и жизнеугрожающих, которые наблюдались в ≥2% случаев при терапии бевацизумабом в комбинации с ИФЛ):

Système cardio-vasculaire et le sang (hématopoïèse, hémostase): hypertension artérielle (12%), hypotension, thrombose veineuse profonde (9%), интраабдоминальные тромботические осложнения (3%), thromboembolie artérielle (y compris l'infarctus du myocarde, coup, attaque ischémique transitoire et d'autres embolie artérielle), insuffisance cardiaque congestive, leucopénie (7%), neutropénie (21%), thrombocytopénie, anémie.

De l'appareil digestif: diarrhée (34%), constipation (4%), douleur abdominale (8%), vomissement, anorexie, stomatite, dyspepsie, perforation du tube digestif, perte de poids, bouche sèche, colite, saignement rectal, droit krovotochivosty.

A partir du système respiratoire: infection des voies respiratoires supérieures, saignement de nez, essoufflement, altération voix, rhinite.

Pour la peau: alopécie, xérose, dermatite exfoliative, livor.

A partir du système nerveux et des organes sensoriels: mal de tête, vertiges, ишемия сосудов головного мозга, violation de la fonction visuelle, dysgueusie.

Autre: asthénie (10%), douleur (8%), syncope (3%), abcès, état septique, fièvre, saignements vaginaux; Les réactions locales (la douleur au site d'injection).

Нарушения со стороны лабораторных показателей: нарушения лабораторных показателей 3 et 4 degrés, observée chez les patients, получавших бевацизумаб с или без химиотерапии — протеинурия, kaliopenia, hyperkaliémie, giponatriemiya, gipofosfatemiя, гипергликемия и увеличение уровня ЩФ крови.

Coopération.

Исследования лекарственного взаимодействия с другими противоопухолевыми средствами не проводились. У пациентов с мКРР, получавших бевацизумаб в комбинации с ИФЛ, отмечено увеличение концентрации активного метаболита иринотекана SN38 на 33%, par rapport aux patients, получавшими только ИФЛ (связь увеличения уровня SN38 с приемом бевацизумаба не установлена). Les patients, получавших лечение ИФЛ+бевацизумаб, отмечено увеличение частоты таких нежелательных явлений, как диарея и лейкопения (известные нежелательные лекарственные реакции иринотекана), а также более частое снижение дозы иринотекана. При развитии тяжелой диареи, лейкопении или нейтропении во время комбинированной терапии бевацизумабом и иринотеканом, необходима коррекция дозы иринотекана.

Существующие данные позволяют предположить, что бевацизумаб не влияет на фармакокинетику фторурацила, carboplatine, паклитаксела и доксорубицина.

При сочетанном применении варфарина (traitement de la thrombose veineuse) и бевацизумаба увеличения частоты серьезных кровотечений не отмечено.

Pharmaceutique incompatible avec une solution de dextrose.

Dose excessive.

Symptômes: des effets secondaires accrus. При назначении бевацизумаба в максимальной дозе 20 мг/кг в/в у нескольких пациентов отмечена мигрень тяжелой степени выраженности. Antidote Spetsificheskiy inconnue.

Traitement: symptomatique.

Posologie et administration.

Seulement / Goutte à goutte; médicament administré en / jet ne peut pas!

Le schéma posologique norme: 5 mg / kg, в виде в/в инфузии, avec prolongation, один раз каждые 14 jours. Начальную дозу вводят в течение 90 min après la chimiothérapie, les doses suivantes peuvent être administrées avant ou après la chimiothérapie. При хорошей переносимости первой инфузии, второе введение можно проводить в течение 60 m, все последующие инфузии можно проводить в течение 30 мин при условии хорошей переносимости второй инфузии.

Il est recommandé de ne pas réduire la dose de bevacizumab en raison d'événements indésirables. В случае необходимости лечение бевацизумабом следует полностью или временно прекратить.

Précautions.

Лечение бевацизумабом можно проводить только под наблюдением врача, ayant une expérience de la thérapie anticancéreuse.

Перфорация ЖКТ. У пациентов с метастатическим раком ободочной или прямой кишки при лечении бевацизумабом в комбинации с химиотерапией существует повышенный риск развития перфорации ЖКТ. Наблюдались тяжелые случаи перфорации ЖКТ с внутрибрюшным воспалением, incl. и фатальные. Несмотря на то что причинная связь внутрибрюшного воспаления, возникавшего в результате язвы желудка, nécrose tumorale, дивертикула или колита, с приемом бевацизумаба не установлена, необходимо проявлять осторожность при лечении бевацизумабом пациентов с признаками внутрибрюшного воспаления. При развитии перфорации лечение бевацизумабом следует прекратить.

Трудности при заживлении ран. Бевацизумаб может отрицательно влиять на заживление ран. Лечение бевацизумабом не следует начинать в течение не менее 28 jours après la chirurgie ou jusqu'à la guérison complète de la plaie chirurgicale. Avec le développement de complications pendant le traitement, associée à la cicatrisation des plaies, бевацизумаб необходимо временно отменить до полного заживления раны. Прием бевацизумаба также необходимо временно прекратить в случае проведения факультативного хирургического вмешательства.

Saignement. У пациентов с мКРР повышен риск возникновения кровотечения, связанного с опухолью. Если во время лечения возникло кровотечение 3 ou 4 gravité, бевацизумаб следует отменить.

Chez les patients avec prédisposition congénitale aux hémorragies, coagulopathie acquise ou recevant une dose complète de la thromboembolie sur Anticoagulants, перед назначением бевацизумаба следует соблюдать осторожность.

У пациентов с НМРЛ (при плоскоклеточном раке или центральном расположении опухоли близко прилежащей к большим кровеносным сосудам), получавших бевацизумаб, зарегистрировано 6 серьезных кровотечений, 4 из которых были летальными. Кровотечение возникало внезапно и протекало по типу массивного кровохарканья. В пяти случаях ему предшествовало образование каверны и/или некроза опухоли. Редко наблюдались кровотечения и при других типах опухолей (hépatome avec SNC métastatique, Kaposi cuisses avec nekrozom).

Thromboembolie artérielle в анамнезе или возраст старше 65 лет ассоциируются с повышенным риском возникновения артериальной тромбоэмболии во время лечения бевацизумабом. Lorsque le traitement de ces patients doivent faire preuve de prudence. При возникновении артериальной тромбоэмболии терапию бевацизумабом необходимо прекратить.

L'hypertension artérielle. Les patients, получавших бевацизумаб, наблюдалась повышенная частота возникновения артериальной гипертензии. Données de sécurité cliniques suggèrent, что частота случаев артериальной гипертензии не зависит от дозы бевацизумаба. Нет информации о влиянии бевацизумаба во время начала лечения у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией. При назначении бевацизумаба таким пациентам необходимо проявлять осторожность и постоянно контролировать АД.

Chez les patients souffrant d'hypertension, nécessitant un traitement médicamenteux, рекомендуется временно прекратить терапию бевацизумабом до достижения адекватного контроля АД. Если не удается установить медикаментозный контроль АД и/или при развитии гипертонического криза прием бевацизумаба необходимо прекратить.

Protéinurie. Le risque de développer protéinurie a augmenté chez les patients hypertendus présentant des antécédents de. Peut Être, protéinurie 1 степени зависит от дозы бевацизумаба. До начала и во время терапии бевацизумабом рекомендуется проводить анализ мочи на протеинурию. Avec le développement de la protéinurie 4 degrés (le syndrome néphrotique) бевацизумаб необходимо отменить.

Терапия антрациклинами и/или лучевая терапия на область грудой клетки в анамнезе могут способствовать развитию застойной сердечной недостаточности. У пациентов с такими факторами риска необходимо проявлять осторожность при назначении бевацизумаба.

При назначении бевацизумаба пациентам старше 65 années, il y a un risque accru de thromboembolie artérielle (y compris le développement de la course, attaque ischémique transitoire, Infarctus du myocarde) et la leucopénie. Повышения частоты других побочных явлений, включая перфорацию ЖКТ, cicatrisation altérée, hypertension, протеинурию, кровотечение и застойную сердечную недостаточность, связанных с применением бевацизумаба у пожилых пациентов, pas observé.

Coopération