Advagraf: mode d'emploi du médicament, structure, Contre-

Matière active: Tacrolimus
Lorsque ATH: L04AD02
CCF: Les immunosuppresseurs
CIM-10 codes (témoignage): Z94
Fabricant: Astellas Pharma EUROPE B.V. (Pays-Bas)

Advagraf: forme posologique, Composition et emballage

Capsules de l'action prolongée gélatine dure, taille №5, la lumière de couverture jaune avec l'inscription de l'encre rouge appliqué “0.5 mg”, orange corps et porte le logo de la société et “647”; contenu de capsules – poudre blanche.

Excipients: gipromelloza, l'éthylcellulose, lactose monohydraté, le stéarate de magnésium.

Composants de l'enveloppe de la capsule: Le dioxyde de titane (E171), colorant oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer de colorant rouge (E172), gélatine, le laurylsulfate de sodium.
Composition d'encre (Opacode S-1-15083): glaçage pharmaceutique 45% (solution de gomme laque de l'éthanol), lécithine de soja, siméthicone, oxyde de fer de colorant rouge (E172), giproloza.

10 Ordinateur personnel. – cloques (5) – les paquets d'aluminium (1) – packs de carton.

Capsules de l'action prolongée gélatine dure, taille №4, Cap blanc avec dessin dans l'encre rouge inscription “1 mg”, orange corps et porte le logo de la société et “677”; contenu de capsules – poudre blanche.

Excipients: gipromelloza, l'éthylcellulose, lactose monohydraté, le stéarate de magnésium.

Composants de l'enveloppe de la capsule: Le dioxyde de titane (E171), colorant oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer de colorant rouge (E172), gélatine, le laurylsulfate de sodium.
Composition d'encre (Opacode S-1-15083): glaçage pharmaceutique 45% (solution de gomme laque de l'éthanol), lécithine de soja, siméthicone, oxyde de fer de colorant rouge (E172), giproloza.

10 Ordinateur personnel. – cloques (5) – les paquets d'aluminium (1) – packs de carton.

Capsules de l'action prolongée gélatine dure, taille №0, Couverture couché gris-rouge avec l'encre rouge inscription “5 mg”, orange corps et porte le logo de la société et “687”; contenu de capsules – poudre blanche.

Excipients: gipromelloza, l'éthylcellulose, lactose monohydraté, le stéarate de magnésium.

Composants de l'enveloppe de la capsule: Le dioxyde de titane (E171), colorant oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer de colorant rouge (E172), gélatine, le laurylsulfate de sodium.
Composition d'encre (Opacode S-1-15083): glaçage pharmaceutique 45% (solution de gomme laque de l'éthanol), lécithine de soja, siméthicone, oxyde de fer de colorant rouge (E172), giproloza.

10 Ordinateur personnel. – cloques (5) – les paquets d'aluminium (1) – packs de carton.

Advagraf: effet pharmacologique

Les immunosuppresseurs. Au niveau moléculaire, les effets et l'accumulation intracellulaire de tacrolimus causé par la liaison à une protéine cytosolique (FKBP 12).
Complexe FKBP 12 – tacrolimus spécifique et compétitive, inhibe la calcineurine, la fourniture d'un voies de transmission calcium blocage de signaux de cellules T et prévenir la transcription d'un nombre discret de gènes de lymphokine.

Tacrolimus - vыsokoaktivnыy immunodépresseur. В экспериментах in vitro и in vivo такролимус отчетливо уменьшал образование цитотоксических лимфоцитов, qui jouent un rôle essentiel dans le rejet de greffe. Le tacrolimus supprime la formation de lymphokines (l'interleukine-2, L'interleukine-3, c-интерферон), Activation des lymphocytes T, l'expression du récepteur de l'IL-2, et dépendant de T-helper prolifération cellulaire.

Advagraf: pharmacocinétique

Absorption

Établi, que les humains tacrolimus est rapidement absorbé par le tractus gastro-intestinal. Capsules de l'action prolongée - formulation, Fournit une absorption durable de tacrolimus à partir du tractus gastro-intestinal. Le temps moyen pour atteindre C_maximum est environ 2 non. Absorption tacrolimus variabelyna (variabilité d'absorption chez l'adulte – 6-43%). La biodisponibilité des moyennes de tacrolimus 20-25%. Biodisponibilité, et le taux et l'étendue de l'absorption du tacrolimus, tout en prenant alimentaire entrant. Caractère excrétion biliaire ne modifie pas l'absorption du médicament.

Distribution

Après avoir atteint C_ss lors de la réception tacrolimus Advagrafa^® il ya une forte corrélation entre la CUA et minimale (C₀) les concentrations de tacrolimus dans le sang. Par conséquent, la surveillance du minimum (DE₀) concentrations de tacrolimus dans le sang donne une indication de l'exposition systémique au médicament. La distribution de tacrolimus dans le corps humain après i / administration v est biphasique. Dans la circulation systémique tacrolimus se lie bien avec des érythrocytes. Le rapport de la concentration de tacrolimus dans le sang entier et le plasma autour de 20:1. Une grande proportion de tacrolimus plasma (> 98.8%) Il est lié aux protéines plasmatiques (l'albumine sérique, une₁-glycoprotéine acide) une position.

Le tacrolimus est largement distribué dans le corps. Correction V_ré concentration plasmatique donnée d'environ 1300 l (chez l'homme sain). Le même indicateur, calculé sur sang total, est la moyenne 47.6 l.

Métabolisme

Le tacrolimus est largement métabolisé dans le foie, principalement, при помощи изофермента CYP3A4. Métabolisme tacrolimus circule intensément dans la paroi intestinale. Il a identifié certains métabolites de tacrolimus. Dans des expériences in vitro, on a montré, que seulement l'un des métabolites possèdent une activité immunosuppressive, activité proche de tacrolimus. D'autres métabolites diffèrent faible activité immunosuppressive, ou son absence. Dans la circulation systémique détecté seulement un des métabolites du tacrolimus à de faibles concentrations. Ainsi, activité pharmacologique de la préparation est pratiquement indépendante de métabolites.

Excrétion

Tacrolimus - une substance à faible klirensom. Chez les personnes en bonne santé, la clairance corporelle totale moyenne, calculée à des concentrations dans le sang total, – 2.25 l /. Chez les patients adultes après la transplantation du foie, les valeurs de la clairance rénale et cardiaque fait 4.1 l /, 6.7 l / h 3.9 l / h, respectivement. Faible hématocrite et hypoprotéinémie contribuent à une augmentation de la fraction non liée de tacrolimus, accélérer la clairance du tacrolimus. Les corticostéroïdes, utilisé dans la transplantation, Ils peuvent également augmenter le taux métabolique et d'accélérer le dégagement de tacrolimus.

J_1/2 tacrolimus longue et agitée. Chez les personnes en bonne santé, la moyenne T_1/2 le sang total est d'environ 43 non.

Après l'en / et l'administration orale ¹⁴tacrolimus marqué au C, la part principale de la radioactivité détectée dans les fèces. Sur 2% la radioactivité a été détectée dans l'urine. Dans l'urine et les fèces autour 1% tacrolimus déterminé inchangée. Par Conséquent, tacrolimus avant la reproduction est presque entièrement métabolisée. La principale voie d'excrétion de la bile était.

Advagraf: témoignage

- Prévention et traitement du rejet d'allogreffe du foie, rénale chez les patients adultes;

- Traitement de rejet d'allogreffe, réfractaire au traitement standard des régimes immunosuppresseurs chez les adultes.

Advagraf: schéma posologique

Advagraf^® - Sous forme orale pour recevoir tacrolimus 1 heure / jour. Le traitement par Advagraf^® Il nécessite une surveillance attentive par le personnel, l'équipement nécessaire qualifié et disponible. Ce médicament peut nommer un médecin, connu dans la thérapie immunosuppressive chez les patients avec des organes transplantés.

Transfert incontrôlé des patients d'un médicament à un autre tacrolimus (y compris la transition à partir de capsules classiques sur Capsules sortie) Il est dangereux. Cela peut conduire à un rejet de greffe ou une incidence accrue d'effets secondaires, vklyuçaya hypo- ou giperimmunosupressiyu, en raison de l'apparition de différence cliniquement significative de l'exposition de tacrolimus. Le patient doit prendre l'une des formes de dosage de tacrolimus dans le respect de la posologie recommandée. Les changements dans la formulation ou la posologie doit être entrepris que sous la supervision d'un spécialiste dans le domaine de la transplantation. Après le transfert est nécessaire de surveiller de près la concentration de tacrolimus dans le sang et d'ajuster la dose du médicament pour maintenir l'exposition systémique du tacrolimus à un niveau adéquat.

La dose initiale, indiqué ci-dessous, Il doit être considéré que comme des recommandations. Dans la période postopératoire précoce Advagraf^® typiquement utilisé en combinaison avec un autre immunosuppresseur. La dose peut varier en fonction du mode d'immunosuppression. dose Sélection Advagraf^® Elle doit être fondée, principalement, dans l'évaluation clinique du risque de rejet et de la tolérance individuelle, et le résultat de la surveillance de tacrolimus dans le sang.

Lorsque les signes cliniques de rejet doivent examiner la nécessité pour le mode de correction d'un traitement immunosuppresseur. Chez les patients stables, traduit de la drogue Prograf^® (apport quotidien deux fois) d'Advagraf^® (une prise quotidienne), avec une dose quotidienne totale 1:1 (mg:mg), l'exposition systémique du tacrolimus (ASC_0-24) en prenant le médicament Advagraf^® Il a été d'environ 10 % à moins que le médicament Prograf^®. La relation entre les niveaux minimaux de tacrolimus (DE₂₄) et l'exposition systémique du médicament Advagraf^® Il était le même, comme dans l'utilisation du médicament Prograf^®. Dans la transition (conversion) avec le médicament Prograf^® d'Advagraf^® doit être mesurée que les niveaux minimaux de tacrolimus à la conversion d'un médicament à l'autre, et au cours des deux prochaines semaines. À cette dose Advagraf^® Il doit être ajusté pour réaliser l'exposition systémique du tacrolimus médicament similaire Prograf^®.

Chez les patients après transplantation rénale et hépatique de novo AUC_0-24 tacrolimus dans le premier jour du médicament Advagraf^® Il était respectivement de 30% et 50% baisser par rapport à des doses équivalentes de la drogue Prograf^®.

Par l'exposition systémique 4 ème jour de tacrolimus, estimée à C₀, lors de l'utilisation du médicament Prograf^® et de drogues Advagraf^® chez les patients après une transplantation du foie et les reins étaient similaires. Afin d'assurer une exposition adéquate de tacrolimus dans le traitement de la drogue Advagraf^® pendant les deux premières semaines après la transplantation est recommandé une surveillance régulière et attentive du minimum (DE₀) les concentrations de tacrolimus dans le sang. Inutilement. tacrolimus - une substance à faible klirensom, pour atteindre les concentrations à l'équilibre après Advagraf de dose de correction^® Il peut prendre plusieurs jours.

Patient, qui ne peut pas prendre le médicament par voie orale directement après la transplantation, tacrolimus peut être administré dans / à (Prohraf^® 5 mg / ml, Concentré pour perfusion) dose, d'environ 1/5 la dose orale recommandée pour cette indication.

Mode de demande

La dose journalière par voie orale Advagraf^® il est recommandé de prendre le matin 1 heure / jour. Recevoir capsules à action prolongée faites immédiatement après leur retrait du blister. Les patients doivent être avertis de la présence de l'emballage déshydratant (sachet de gel de silice), qui ne sont pas destinés à recevoir. Capsules de liquides de boisson recommandée (de préférence, eau). Pour obtenir une absorption maximale de Advagraf^® Il est encouragé à prendre sur un estomac vide: pour 1 heures avant ou après 2-3 h postprandiale. La dose oubliée doit être prise dès que possible, de préférence le même jour; Il ne devrait pas prendre une double dose le lendemain matin.

Durée de dosage

Pour la prévention du rejet de greffe immunosuppression doit être maintenue en permanence; Donc, la durée du traitement ne se limite pas à.

Les recommandations posologiques

La transplantation rénale

Prévention du rejet de greffe

Le traitement par voie orale avec Advagraf^® devrait commencer par une dose quotidienne 0.2-0.3 mg / kg de poids corporel, 1 heure / jour (matin). Le médicament doit être commencé dans les 24 heures après la transplantation.

Rôti greffe

Prévention du rejet de greffe

Le traitement par voie orale avec Advagraf^® devrait commencer par une dose quotidienne 0.1-0.2 mg / kg de poids corporel, 1 heure / jour (matin). Le médicament devrait être lancé à travers 12-18 heures après la transplantation.

Correction doses période post-transplantation

Avec le passage du temps après la transplantation du rein ou du foie dose Advagraf^® réduisent généralement. Dans certains cas, l'annulation des immunosuppresseurs concomitants, c'est à dire. transition Advagraf en monothérapie^®. Améliorer l'état du patient peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus et nécessiter des ajustements supplémentaires doses Advagraf^®.

Le traitement du rejet de greffe

En vue de l'allégement de rejet de greffe suivante approche est recommandée: l'augmentation de la dose de tacrolimus, le renforcement de la corticothérapie, stages de courte durée de la thérapie des anticorps polyclonaux mono- /. Si vous avez des signes de toxicité du tacrolimus (par exemple,, d'effets indésirables marqués), Vous devrez peut-être de réduire les doses de Advagraf^®. Informations sur la transition de la cyclosporine à Advagraf^® , Voir “Conversion (transition) avec la cyclosporine à Advagraf^®“.

Rénale et transplantation hépatique

Lors du passage d'autres médicaments immunosuppresseurs à Advagraf^® le traitement doit débuter à la dose orale initiale, décrit ci-dessus dans la section “Prévention du rejet de greffe” la transplantation de reins et du foie.

Transplantation cardiaque

Quand vous allez à la thérapie avec Advagraf^® dans Adulte, La dose initiale orale quotidienne est 0.15 mg / kg de poids corporel, 1 heure / jour (matin).

Transplantation d'autres organes

L'expérience clinique avec le médicament Advagraf^® pour le traitement de patients après transplantation du poumon, pancréas, pas de l'intestin. Odnako tacrolimus (Prohraf^®) utilisé chez les patients ayant subi une transplantation du poumon chez la dose orale initiale de 0.1-0.15 mg / kg / jour, après la transplantation du pancréas à la dose orale initiale de 0.2 mg / kg / jour, après la transplantation intestinale dans la dose orale initiale de 0.3 mg / kg / jour.

Conversion (transition) avec la cyclosporine à Advagraf^®

Lors du passage de la ciclosporine par Advagraf^® Il faut être prudent. Le traitement par Advagraf^® Il a recommandé de commencer après la détermination de la concentration de la cyclosporine dans le sang et d'évaluer l'état clinique du patient. La conversion doit être retardée en présence de concentrations élevées de cyclosporine dans le sang. Dans la pratique, le tacrolimus commence 12-24 h après l'arrêt de la ciclosporine. Après la transition est recommandé de surveiller la concentration de la cyclosporine dans le sang, qui peuvent ralentir la clairance de la cyclosporine.

Conversion (transition) avec le médicament Prograf^® d'Advagraf^®

Si les patients après allotransplantation, de prendre Prograf^® 2 fois / jour, doivent être traduits dans la drogue Advagraf^® 1 heure / jour, le rapport des doses quotidiennes dans une période de transition doit être 1:1 (mg:mg). Advagraf^® il est recommandé de prendre le matin. Après la transition à Advagraf^® le minimum nécessaire au contrôle (DE₀) la concentration de tacrolimus dans le sang et d'effectuer la correction de dose pour maintenir l'exposition systémique de tacrolimus au même niveau.

doses de correction dans certaines catégories de patients

Dans Les patients présentant un dysfonctionnement hépatique sévère à maintenir un minimum (C₀) concentration de tacrolimus dans le sang dans la gamme thérapeutique recommandée peut nécessiter une réduction de dose Advagraf^®.

Comme la fonction rénale Il ne modifie pas la pharmacocinétique du tacrolimus, besoin de régler le manque de dose. Cependant, en raison du potentiel néphrotoxique du tacrolimus, il est recommandé de surveiller attentivement la fonction rénale (y compris la détermination de la créatinine sérique, QC calcul et de contrôler la quantité d'urine).

Chez les patients noirs pour atteindre au minimum similaire (C₀) les concentrations de tacrolimus dans le sang peuvent nécessiter des doses plus élevées, que les patients Caucasiens.

Pour plus d'informations à propos de, que les hommes et les femmes nécessitent des doses différentes pour atteindre l'égalité minimum (C₀) les concentrations de tacrolimus dans le sang ne sont pas.

Pour plus d'informations à propos de, quoi les patients âgés exiger dose spéciale Advagraf^®, non.

Recommandations pour la surveillance des concentrations thérapeutiques de tacrolimus dans le sang

Sélection des doses doit être basée sur l'évaluation clinique du risque individuel de rejet et de tolérance, et le résultat de la surveillance du niveau thérapeutique de tacrolimus dans le sang.

Pour sélectionner la dose optimale utilisé plusieurs méthodes pour déterminer la concentration de tacrolimus dans le sang entier. La comparaison des résultats de la surveillance, publié dans la littérature des résultats de la surveillance dans une clinique séparé doit être mis en œuvre en prenant en compte la méthode utilisée pour déterminer la concentration de sang de tacrolimus. Dans la pratique clinique actuelle, la concentration de tacrolimus dans le sang principalement contrôlée par des techniques d'immunodosage.

La corrélation entre le minimum (DE₀, DE₂₄) la concentration et l'exposition systémique (ASC_0-24) tacrolimus dans le sang en utilisant les deux médicaments, Advagraf^® et Prograf^®, le même.

Dans la période post-transplantation, une surveillance attentive de minimum (DE₀, DE₂₄) les concentrations de tacrolimus dans le sang. La concentration minimale du médicament Advagraf^® les niveaux devraient être déterminés d'environ 24 h après administration, avant de prendre la dose suivante. Dans les deux premières semaines après la transplantation est recommandé une surveillance plus fréquente de la concentration minimale, suivi périodique puis au cours du traitement d'entretien est réalisée. Les concentrations thérapeutiques de tacrolimus dans le sang doivent être surveillés attentivement après le changement du médicament Prograf^® d'Advagraf^®, la correction des doses de médicaments, en modifiant le régime d'un traitement immunosuppresseur ou de l'utilisation concomitante de médicaments, ce qui peut entraîner un changement dans la concentration de tacrolimus dans le sang. La fréquence de la surveillance de la concentration de médicament dans le sang est déterminée par le besoin clinique. Comme Advagraf^® - Un médicament faible clairance, pour atteindre la concentration de tacrolimus dans le sang d'équilibre après la correction de la dose Advagraf^® Il peut prendre plusieurs jours.

Selon des études cliniques, dans la plupart des cas traités avec succès à une concentration thérapeutique de tacrolimus dans le sang d'au plus 20 ng / ml. Lors de l'interprétation des données sur la concentration thérapeutique du tacrolimus dans le sang doit tenir compte de l'état clinique du patient.

Selon les données disponibles, chez les patients post-transplantation initiales après la transplantation du foie une concentration de médicament thérapeutique dans le sang est dans la gamme 5-20 ng / ml, et après une greffe de rein ou un cœur - 10-20 ng / ml. Lors de l'entretien traitement immunosuppresseur chez les patients après transplantation hépatique, rein ou du coeur concentration de médicament dans le sang est habituellement dans la gamme 5-15 ng / ml.

Advagraf: effet secondaire

En ce qui concerne les caractéristiques de la maladie sous-jacente et d'autres drogues, appliqué en même temps après la transplantation, le profil d'effets indésirables d'immunosuppresseurs est difficile à établir.

Beaucoup de réactions indésirables, représenté ci-dessous, réversible et / ou réduite à des doses plus faibles. Au sein de chaque bande de fréquences des effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Effets indésirables, classé par les organes et systèmes, sont énumérés ci-dessous dans l'ordre de détection de fréquence décroissant: très fréquents (≥ 1/10), fréquent (de ≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (de ≥ 1/1000 à 1/100), peu (de ≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), inconnu (à établir la fréquence de données qui insuffisant).

Système cardiovasculaire: fréquent – troubles ischémiques coronariens, tachycardie, hypertension artérielle; fréquent – saignement, thromboemboliques et ischémiques complications, la circulation du sang périphérique, hypotension; peu fréquent – arythmies ventriculaires et arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque, kardiomiopatii, hypertrophie ventriculaire, arythmies supraventriculaires, cardiopalmus, ECG anormal, rythme cardiaque anormal, La fréquence cardiaque et le pouls, infarctus, thrombose veineuse profonde des membres, choc; peu – épanchement péricardique; très rare – échocardiogrammes anormales indicateurs.

A partir du système hématopoïétique: fréquent – anémie, leucopénie, thrombocytopénie, leucocytose; peu fréquent – pancytopénie, neutropénie; peu – tromboticheskaya trombotsitopenicheskaya purpura.

A partir du système de coagulation du sang: peu fréquent – coagulopathies, les écarts en termes de coagulation, peu – gipoprotrombinemii.

SNC: très fréquents – tremblement, mal de tête, insomnie; fréquent – crises d'épilepsie, troubles de la conscience, paresthésies et dysesthésies, perifericheskie neuropathie, vertiges, violation de la lettre, anxiété, la confusion et la désorientation, dépression, abattement, troubles émotionnels, cauchemars, hallucinations, les troubles mentaux; peu fréquent – coma, saignements dans le système nerveux central et de l'accident vasculaire cérébral, paralysie et parésie, encéphalopathie, articulation et de troubles de la parole, amnésie, troubles psychotiques; peu – augmentation du tonus musculaire; très rare – myasthénie.

Sur la partie de l'organe de la vision: fréquent – Vision floue, photophobie, les maladies oculaires; peu fréquent – Cataracte; peu – cécité.

Sur la partie de l'organe de l'ouïe: fréquent – bruit (sonnerie) dans les oreilles; peu fréquent – perte auditive; peu – surdité; très rare – perte auditive .

Le système respiratoire: fréquent – essoufflement, troubles du parenchyme du poumon, épanchement pleural, pharyngite, toux, congestion nasale, rhinite; peu fréquent – insuffisance respiratoire, troubles du tractus respiratoire, asthme; peu – le syndrome de détresse respiratoire aiguë.

A partir du système digestif: très fréquents – diarrhée, nausée; fréquent – les maladies inflammatoires du tractus gastro-intestinal, ulcération gastro-intestinale et de perforation, saignement gastro-intestinal, stomatite et ulcération de la muqueuse de la bouche, ascite, vomissement, gastro-intestinal et des douleurs abdominales, dyspepsie, constipation, flatulence, ballonnements et distension abdominale, selles molles, des symptômes de troubles du tractus gastro-intestinal; peu fréquent – iléus paralytique (iléus paralytique), péritonite, La pancréatite aiguë et chronique, augmenter le niveau d'amylase dans le sang, la maladie de reflux gastro-oesophagien, violation de la fonction d'évacuation de l'estomac; peu – subiléus, pseudokyste du pancréas.

Foie: fréquent – élévation des enzymes hépatiques, la fonction hépatique anormale, cholestase et ictère, les dommages aux cellules du foie et de l'hépatite, kholangit; peu – la thrombose de l'artère hépatique, maladie veino-occlusive du foie; très rare – insuffisance hépatique, sténose des canaux biliaires.

A partir du système urinaire: très fréquents – altération de la fonction rénale; fréquent – insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë, oligurija, syndrome de néphrons inférieure, toksicheskaya néphropathie, syndrome urinaire, les troubles de la vessie et de l'urètre; peu fréquent – anurija, syndrome hémolytique et urémique; très rare – néphropathie, cystite hémorragique.

Les réactions dermatologiques: fréquent – démangeaison, éruption, alopécie, acné, hyperhidrose; peu fréquent – dermatite, photosensibilité; peu – nécrolyse épidermique toxique (Le syndrome de Lyell); très rare – Syndrome de Stevens-Johnson.

Sur la partie du système musculo-squelettique: fréquent – arthralgie, crampes musculaires, douleurs dans les extrémités, mal au dos; peu fréquent – troubles articulaires.

Sur la partie du système endocrinien: très fréquents – giperglikemiâ, diabète; peu – girsutizm.

Métabolisme: très fréquents – hyperkaliémie; fréquent – gipomagniemiya, gipofosfatemiя, kaliopenia, hypocalcémie, giponatriemiya, gipervolemia, hyperuricémie, diminution de l'appétit, anorexie, acidose métabolique, hyperlipidémie, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, anomalies électrolytiques; peu fréquent – déshydration, hypoprotéinémie, giperfosfatemiя, gipoglikemiâ.

Infections et infestations: pendant le traitement par tacrolimus, ainsi que d'autres immunosuppresseurs, risque accru d'infections locales et généralisées (Viral, bactérien, fongique, protozoaires). Il pourrait empirer au cours des diagnostics précoces des maladies infectieuses. Cas néphropathie, associée au virus BK, ainsi que la leucoencéphalopathie multifocale progressive, associée avec le virus JC-, observé sur un traitement immunosuppresseur, y compris le traitement par Advagraf^®.

Blessures, empoisonnement, les complications de procédures: fréquent – Dysfonctionnement de la greffe primaire.

Bénin, néoplasmes malins et non identifié: Les patients, recevant un traitement immunosuppresseur, avoir un risque plus élevé de tumeurs malignes. Lors de l'utilisation du tacrolimus a noté que l'apparence bénigne, et les tumeurs malignes, incl. Le virus d'Epstein-Barr – troubles lymphoprolifératifs associés et le cancer de la peau.

Troubles généraux: fréquent – asthénie, fièvres, gonflement, douleur et l'inconfort, augmenter le niveau de la phosphatase alcaline dans le sang, gain de poids, les troubles de perception de la température corporelle; peu fréquent – défaillance multiviscérale, symptômes pseudo-grippaux, troubles de la perception température ambiante, presser sensation dans la poitrine, anxiété, détérioration de la santé, amélioration des niveaux de lactate dans le sang, perte de poids; peu – soif, déséquilibre (tomber), sensation d'oppression dans la poitrine, difficulté de mouvement; très rare – augmentation de la masse du tissu adipeux

Sur la partie de l'appareil reproducteur: peu fréquent – dysménorrhées et saignements utérins. L'effet négatif de tacrolimus sur la fertilité masculine, se traduit par une réduction du nombre et de la motilité des spermatozoïdes, trouvé chez les rats.

Les réactions allergiques: patients, prenant tacrolimus, éprouver des réactions allergiques et anaphylactiques.

Advagraf: Contre-

- Hypersensibilité au tacrolimus, d'autres macrolides ou à l'un des excipients.

Grossesse et allaitement

Les résultats des études précliniques et de recherche, menée chez l'homme, montrer, médicament qui peut traverser le placenta. Il ya des rapports de naissance prématurée (< 37 semaines), ainsi que des cas d'hyperkaliémie été résolus spontanément dans les nouveau-nés (8 de 111 /7.2%/ Nouveau Né). Inutilement. sécurité du tacrolimus chez les femmes enceintes n'a pas été suffisamment établi, Le médicament est pris pendant la grossesse seulement quand il n'y a pas d'autre alternative plus sûre et seulement dans les cas, Lorsque les avantages résultant du traitement justifie le risque potentiel pour le foetus. Afin de détecter les effets indésirables potentiels du tacrolimus, il est recommandé de surveiller l'état du nouveau-né, dont les mères avaient reçu du tacrolimus pendant la grossesse (en particulier, noter sur la fonction rénale).

Selon l'expérience clinique, Tacrolimus passe dans le lait maternel. Alors, comment éliminer les effets défavorables de tacrolimus sur le nouveau-né est pas possible, femmes, recevoir Advagraf^®, devrait abstenir de l'allaitement.

Advagraf: Instructions spéciales

patients Expérience, la race non blanche, ainsi que les patients à haut risque immunologique (c'est à dire. lors d'une nouvelle transplantation, un titre élevé d'anticorps réactifs du panneau [PRA]) limité. Les données cliniques sur le médicament Advagraf^® dans le rejet aigu, réfractaires à d'autres immunosuppresseurs chez les patients adultes, non.

Il n'y a pas de données cliniques sur le médicament Advagraf^® pour prévenir le rejet de greffe dans la transplantation cardiaque et l'enfance.

Dans la période post-transplantation initial devrait être suivi régulier des options suivantes:: DE, ECG, état neurologique et l'état de, glycémie à jeun, la concentration d'électrolytes (en particulier de potassium), Les indicateurs de la fonction hépatique et rénale, hématologie, coagulogramme, proteinemii niveau. Si il n'y a pas de modifications cliniquement significatives, une correction de la thérapie immunosuppressive.

En appliquant le médicament Advagraf^® devrait être évitée préparations à base de plantes, contenant le millepertuis (Hypericum perforatum), et d'autres remèdes à base de plantes, ce qui peut entraîner une diminution (changement) la concentration de tacrolimus dans le sang et ont un impact négatif sur l'effet clinique du médicament Advagraf^®.

Lorsque la concentration de la diarrhée de tacrolimus dans le sang peut varier considérablement; l'apparition de la diarrhée nécessite une surveillance attentive des concentrations sanguines de tacrolimus.

Éviter l'utilisation concomitante de ciclosporine et le tacrolimus, et faire preuve de prudence lors du traitement de patients avec le tacrolimus, qui ont déjà reçu de la ciclosporine.

Des cas d'hypertrophie ventriculaire ou une hypertrophie des parois cardiaques, Il a signalé que les cardiomyopathies, rarement, mais on a observé chez les patients, de prendre Prograf^®, et donc il peut être le traitement de médicament Advagraf^®. Dans la plupart des cas, l'hypertrophie myocardique était réversible et a été observée à des concentrations (DE₀) tacrolimus dans le sang, que recommandé. D'autres facteurs, augmentant le risque d'un événement indésirable, rapporter: JavaScript maladie cardiaque précédent, corticostéroïdes, hypertension artérielle, dysfonction rénale et hépatique, infection, gipervolemia, gonflement. Les patients, présentent un risque élevé et un traitement immunosuppresseur intensif reçu, avant et après la transplantation (par 3 et 9-12 mois) nécessaire de procéder à l'échocardiographie et surveillance ECG. Si des anomalies sont détectées, devraient envisager d'abaisser la dose du médicament Advagraf^® ou le remplacement d'un autre médicament immunosuppresseur.

Tacrolimus peut provoquer l'allongement de QT, dans ce type de troubles du rythme cardiaque “pirouette” (torsades tachycardie ventriculaire) pas observé. Dans le traitement des patients diagnostiqués avec un syndrome du QT long congénital ou soupçonné un tel état doit être particulièrement prudent.

Les patients, traité avec tacrolimus, peuvent développer des post-transplantation syndrome lymphoprolifératif (PTLZ), associée avec le virus d'Epstein-Barr. Dans une application du médicament à des anticorps antilymphocytaires augmente le risque de PTLZ. En outre, il existe des preuves d'un risque accru chez les patients avec l'antigène de capside PTLZ identifié le virus d'Epstein-Barr. Par conséquent, avant de prescrire le médicament Advagraf^® dans ce groupe de patients doit être effectué le dépistage sérologique de la présence de l'antigène de capside du virus d'Epstein-Barr. Au cours du traitement est recommandé de surveiller étroitement dans le virus d'Epstein-Barr par une réaction en chaîne de la polymérase (PCR). PCR positive pour le virus d'Epstein-Barr peut persister pendant des mois et d'elle-même est pas la preuve d'un lymphome ou PTLZ.

Les patients, recevant un traitement immunosuppresseur, y compris Advagraf^®, risque accru d'infections opportunistes (causée par des bactéries, Champignons, virus, protozoaires). Parmi ces infections se produisent néphropathie, associée au virus BK, et également associé au virus JC-leucoencéphalopathie multifocale progressive (PML). Ces infections sont souvent associés à une suppression profonde du système immunitaire et peuvent conduire à des graves ou mortelles, qui doivent être pris en compte dans le diagnostic différentiel des patients, avec des signes d'insuffisance rénale ou des symptômes neurologiques sur un fond d'un traitement immunosuppresseur.

Le traitement immunosuppresseur augmente le risque de tumeurs malignes. Il est recommandé de limiter l'exposition au soleil et l'exposition aux UV, porter des vêtements appropriés, utiliser un écran solaire avec un facteur de protection élevé.

Le risque de cancer secondaire est inconnu.

Il ya eu des rapports de l'apparition d'un syndrome de leucoencéphalopathie réversible postérieure au cours du traitement avec le tacrolimus. Si le patient, tacrolimus recevoir, symptômes, caractéristique du syndrome de Down, l'encéphalopathie postérieure réversible (mal de tête, les troubles mentaux, des convulsions, des troubles visuels et), nécessaire pour faire de l'imagerie par résonance magnétique. Lors de la confirmation du diagnostic est nécessaire pour exercer un contrôle adéquat de la pression et des convulsions sang, et d'arrêter immédiatement l'administration systémique de tacrolimus. Dans le cas de l'adoption de ces mesures, cette condition est réversible dans la plupart des patients.

Inutilement. capsules à libération prolongée contient du lactose, Soyez particulièrement prudent lors de l'administration du médicament aux patients atteints de maladies héréditaires rares, associé à une intolérance au galactose, déficit en lactase (carence en lactase, certaines personnes du Nord) ou le syndrome de malabsorption de glucose / galactose.

Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et des mécanismes de gestion

Le tacrolimus peut provoquer des troubles visuels et neurologiques, préparation surtout lorsque combiné Advagraf^® avec de l'alcool.

Advagraf: surdosage

Les données sur surdosage sont limitées. Rapportés plusieurs épisodes de patients surdosage accidentel, prenant tacrolimus. Symptômes tremblements inclus, Mal de tête, nausée, vomissement, infection, krapivnicu, léthargique, augmentation de la teneur de l'azote d'urée dans le sang, créatinine sérique et de l'ALT.

Traitement: antidotes existe actuellement au tacrolimus. En cas de surdosage devrait prendre les mesures standard et un traitement symptomatique.

Compte tenu du poids moléculaire élevé du tacrolimus, mauvaise solubilité dans l'eau et prononcé liaison aux érythrocytes et des protéines plasmatiques, dialyse nyeeffyektivyen. Pour certains patients présentant des concentrations très élevées de tacrolimus dans le sang pour être efficace hémofiltration ou diafiltration. Dans le cas de surdosage par voie orale peut être un lavage gastrique efficace et / ou l'utilisation d'adsorbants (par exemple,, Charbon Actif), si ces mesures sont prises peu après l'administration.

Interactions médicamenteuses

Après administration orale, le tacrolimus est métabolisé dans le CYP3A4 du cytochrome intestinale. L'administration simultanée de médicaments ou des herbes avec effet inhibiteur sur place ou un inducteur du CYP3A4 peut augmenter ou diminuer en conséquence la concentration de tacrolimus dans le sang. Par conséquent, pour maintenir une exposition adéquate et constante du tacrolimus est recommandée pour surveiller la concentration de tacrolimus dans le sang et, si nécessaire, ajuster la dose du médicament Advagraf^®.

Basé sur l'expérience clinique a été établi, que la concentration de tacrolimus dans le sang peut augmenter de manière significative les préparations suivantes: des agents antifongiques (kétoconazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole), les antibiotiques macrolides (Érythromycine), Les inhibiteurs de la protéase du VIH (ritonavir). En nommant ces médicaments avec le tacrolimus peut être nécessaire de réduire les doses de Advagraf^®. Les études pharmacocinétiques ont montré, que l'augmentation de la concentration de tacrolimus dans le sang est, principalement, conséquence de l'augmentation de la biodisponibilité orale du médicament, inhibition induite par le métabolisme intestinal du tacrolimus. L'inhibition du métabolisme hépatique du tacrolimus joue un rôle secondaire.

Moins graves interactions médicamenteuses observées avec l'utilisation concomitante de tacrolimus avec le clotrimazole, clarithromycine, dzhozamytsynom, nifédipine, nicardipine, diltiazemom, vérapamil, danazolom, éthinylestradiol, l'oméprazole et la néfazodone.

Dans des études in vitro ont montré, que les inhibiteurs potentiels du métabolisme du tacrolimus sont les substances suivantes: bromocriptine, kortizon, dapsone, ergotamine, gestodène, lidokain, méphénytoïne, mikonazol, midazolam, nilvadipine, noretinodron, quinidine, Tamoxifen, (triacétyl)oleandomiцin.

Il est également recommandé d'éviter le jus de pamplemousse en raison de la possibilité d'augmenter le niveau de tacrolimus dans le sang. Le lansoprazole et la ciclosporine peuvent potentiellement inhiber le métabolisme de CYP3A4 du tacrolimus et augmenter sa concentration dans le sang.

Basé sur l'expérience clinique a été établi, que la concentration de tacrolimus dans le sang peut réduire considérablement ces préparations: rifampicine, phénytoïne, Tutsan (Hypericum perforatum). En nommant ces médicaments avec le tacrolimus peuvent nécessiter des doses de Advagraf augmenté^®.

Des interactions cliniquement significatives ont été observées avec le phénobarbital.

Les corticostéroïdes à des doses d'entretien réduisent généralement la concentration de tacrolimus dans le sang. Prednisolone à haute dose ou de méthylprednisolone, est utilisé pour traiter le rejet aigu, peut augmenter ou diminuer le niveau de tacrolimus dans le sang.

Carbamazépine, métamizole et l'isoniazide peuvent réduire la concentration de tacrolimus dans le sang.

Tacrolimus inhibe l'isoenzyme CYP3A4 et alors que la prise peut affecter les médicaments, метаболизирующиеся de la CYP3A4. J_1/2 Cyclosporine tandis que l'utilisation du tacrolimus a augmenté. En outre, il peut y avoir des effets néphrotoxiques synergiques / additifs. Pour ces raisons, la réception simultanée de cyclosporine et le tacrolimus est déconseillée, et la nomination de tacrolimus chez les patients, qui ont pris de la cyclosporine, Il faut prendre soin.

Le tacrolimus augmente la concentration de la phénytoïne dans le sang.

Inutilement. tacrolimus peut diminuer la clairance des contraceptifs hormonaux, il est important d'être prudent lorsque vous choisissez un contraceptif.

Les données sur l'interaction de tacrolimus avec des statines est limitée. Des observations cliniques suggèrent que, tandis que l'admission à la pharmacocinétique du tacrolimus des statines ne change pas.

Des études expérimentales chez l'animal ont montré, tacrolimus qui a le potentiel de réduire la clairance et augmenter T_1/2 pentobarbital et de l'antipyrine.

L'exposition systémique du tacrolimus peut augmenter agents procinétiques (métoclopramide, cisapride), cimétidine, l'hydroxyde de magnésium et d'aluminium.

L'utilisation concomitante de tacrolimus avec des médicaments, néphrotoxicité possédant- ou la neurotoxicité (par exemple,, aminoglikozidy, inhibiteurs de la gyrase, vancomycine, co-trimoxazole, AINS, ganciclovir, acyclovir), peut contribuer à ces effets.

À la suite de l'utilisation conjointe de tacrolimus avec l'amphotéricine B ou d'ibuprofène ont augmenté néphrotoxicité.

Depuis tacrolimus peut contribuer à exacerber ou hyperkaliémie, Évitez l'utilisation de fortes doses de potassium ou des diurétiques épargneurs de potassium (amilorid, triamtérène, spironolactone).

Les immunosuppresseurs peuvent modifier la réponse du corps à la vaccination. La vaccination pendant le traitement par tacrolimus peut être moins efficace. Évitez l'utilisation de vaccins vivants atténués.

Tacrolimus est activement associée à des protéines plasmatiques. Il devrait envisager la possibilité d'une interaction compétitive de tacrolimus avec des médicaments, ayant une forte affinité pour les protéines plasmatiques (AINS, anticoagulants oraux, hypoglycémiants oraux).

Tacrolimus nesovmestim avec polivinilhloridom (PVC). Tubes, seringues et autres équipements, utilisé dans la préparation d'une suspension du médicament capsules Advagraf^®, ne doit pas contenir de PVC.

Advagraf: conditions de délivrance des pharmacies

Le médicament est libéré sous la prescription.

Advagraf: conditions de stockage

Le médicament doit être conservé hors de portée des enfants, dans son emballage d'origine à une température ne dépassant pas 25 ° C. Durée de vie – 3 année, Après ouverture de l'emballage d'aluminium – 1 année.