Tacrolimus (Lorsque ATH L04AD02)

Lorsque ATH:
L04AD02

Action pharmacologique

Tacrolimus se lie à une protéine cytosolique (FKBP12), responsable de l'accumulation intracellulaire du médicament. FKVR12-tacrolimus complexe »spécifique et compétitive interagit avec la calcineurine empêche son, ce qui conduit à une inhibition de la calcium-dépendante de signalisation des cellules T et des voies de transduction empêcher la transcription d'un groupe discret de gènes de lymphokine. Supprime la formation de lymphocytes cytotoxiques, que, principalement, sont responsables du rejet du greffon, réduit l'activation des lymphocytes T, T auxiliaire dépendant prolifération cellulaire, ainsi que la formation de lymphokines (tel que l'interleukine-2, et 3 et l'interféron-gamma), l'expression du récepteur de l'IL-2.

Pharmacokinetics

Il a absorbé principalement de la GI supérieur. L'ingestion de modérément riche en graisses réduit la vitesse et l'étendue de l'absorption, réduit l'ASC de 27% и Cmax Max 50%, augmente dans le TSmax 173%. La bile n'a aucune incidence sur l'absorption. TCMAX - 1-3. Chez certains patients, le médicament est absorbé de façon continue sur une longue période, atteindre un profil d'absorption relativement plat. TCSS - 3 jours après l'administration orale 0,3 mg / kg / jour pour les patients atteints de greffe du foie. Il ya une forte corrélation entre l'ASC et la Cmin dans le sang lorsque le CSS. La distribution après l'administration d'E / S est biphasique. Dans une large mesure se lient à des érythrocytes. Le rapport de concentration de plasma de sang entier de distribution - 20:1. Contactez protéines - 98,8% (l'albumine de sérum et principalement la glycoprotéine alpha-1-acide). Largement distribué dans le corps. Le volume de distribution dans le plasma - 1300 l, dans le sang total - 47,6 l. La clairance totale (à des concentrations dans le sang entier) - Moyenne 2,25 l /; patients adultes atteints de transplantations rénales et hépatiques - 4,1 l / h 6,7 l / h, respectivement. Les enfants atteints de greffe du foie en clairance totale 2 fois plus élevée, que chez les patients transplantés hépatiques adultes. Dans une large mesure métabolisé dans le foie par le CYP3A4 pour former 8 métabolites, dont l'un a une activité immunosuppressive significative. T1 / 2 de sang total - environ 43 non; chez les adultes et les patients pédiatriques avec greffe du foie - 11,7 et h 12,4 h, respectivement, chez les patients adultes avec une greffe de rein - 15,6 non. Après la sur / dans l'administration orale et sont principalement excrétés dans les fèces, 2% excrétée dans l'urine. Moins 1% excrété sous forme inchangée.

Témoignage

Prévention et traitement de rejet d'allogreffe hépatique, les reins et le coeur, incl. résistant à des schémas thérapeutiques immunosuppressives standards.

Contre-

Hypersensibilité (incl. macrolide polyoxyéthylé et huile de ricin hydrogénée (HCO-60)).

Posologie

A l'intérieur et dans /. Dose pris individuellement, en fonction des résultats du contrôle de la concentration du médicament dans le sang.

À l'intérieur: la dose journalière est divisée en 2 admission (le matin et le soir). Les gélules doivent être prises immédiatement après le retrait de l'emballage blister, Le jeûne ou 1 heures avant ou 2-3 heures après l'ingestion, avalé entier, avec un peu de liquide (de préférence de l'eau) ou le cas échéant le contenu de capsules peuvent être dissous dans l'eau et administrés par l'intermédiaire d'une sonde nasogastrique.

Il est recommandé de ne pas entrer dans le jet! Utiliser des solutions claires et incolores. B / goutte à goutte (5 mg / ml dilué 5% ou dextrose 0,9% Une solution de NaCl). La concentration de la solution de perfusion doit varier dans de 0,004-0,1 mg / ml. Le volume total de la perfusion 24 h - 20-500 ml.

Rôti greffe

Immunosuppression primaire chez les adultes: PO - 0,1-0,2 mg / kg / jour. L'utilisation du médicament doit être initié par 12 heure après l'opération. Si le patient est incapable de recevoir le médicament à l'intérieur, dans / perfusion - 0,01-0,05 mg / kg / jour pour 24 non. Immunosuppression primaire chez les enfants: OS - 0,3 mg / kg / jour. Si le patient est incapable de recevoir le médicament à l'intérieur, dans / perfusion - 0,05 mg / kg / jour pour 24 non.

Thérapie de soutien pour adultes et enfants: réduire la dose habituellement; tacrolimus dans certains cas, peut être utilisé seul en tant que base (immunosuppresseur concomitant médicaments annulation). L'amélioration de l'état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus, ce qui peut nécessiter dose de correction. Dose pour enfants sont généralement nécessaires est 1,5-2 fois plus élevés que les doses pour les adultes.

Le traitement des réactions de rejet chez les adultes et les enfants: nécessite l'utilisation de doses plus élevées de tacrolimus en combinaison avec de courtes périodes de corticostéroïdes et des anticorps polyclonaux mono /. Si des signes de toxicité, Il peut nécessiter une réduction de dose de tacrolimus.

La transplantation rénale

Immunosuppression primaire chez les adultes: patients, qui est non effectuée thérapie de base (visant à stimuler la production d'anticorps) OS - 0,3 mg / kg / jour. La thérapie médicamenteuse devrait commencer environ 24 heure après l'opération.

Les patients, recevant un traitement de base à l'intérieur - 0,2 mg / kg / jour. Si le patient est incapable de recevoir le médicament à l'intérieur, / Goutte à goutte - 0,05-0,1 mg / kg / jour pour 24 non.

Immunosuppression primaire chez les enfants: avant la chirurgie - à l'intérieur 0,15 mg / kg. Après la chirurgie - / goutte à goutte 0,075-0,1 mg / kg / jour pour 24 h à la transition vers oral 0,3 mg / kg / jour.

Thérapie de soutien pour adultes et enfants: réduire la dose habituellement; tacrolimus dans certains cas, peut être utilisé seul en tant que base (immunosuppresseur concomitant médicaments annulation). L'amélioration de l'état du patient après la transplantation peut modifier la pharmacocinétique du tacrolimus, ce qui peut nécessiter dose de correction. Dose pris individuellement, en conformité avec les résultats de l'évaluation clinique de rejet et de la tolérance. Si les signes cliniques de rejet sont évidents, vous devez envisager de changer le mode de traitement immunosuppresseur.

Le traitement des réactions de rejet chez les adultes et les enfants: nécessite l'utilisation de doses plus élevées de tacrolimus en combinaison avec de courtes périodes de corticostéroïdes et des anticorps polyclonaux mono /. Si des signes de toxicité, Il peut nécessiter une réduction de dose de tacrolimus.

La réponse du rejet de transplantation cardiaque

Le traitement initial de rejet: OS - 0,3 mg / kg / jour. Si l'état clinique du patient ne lui permet pas de prendre le médicament à l'intérieur, dans / perfusion - 0,05 mg / kg / jour pour 24 non.

Patients présentant une insuffisance hépatique sévère peuvent nécessiter une réduction de dose; CRF est pas nécessaire si l'ajustement de la dose, Pourtant, en raison de la présence de tacrolimus néphrotoxicité doivent soigneusement surveiller la fonction rénale (incl. la concentration de créatinine dans le sérum, KK et la diurèse).

Traduction d'un traitement avec de la cyclosporine: le traitement doit être commencé après la détermination de la concentration de la cyclosporine dans le plasma sanguin et de l'état clinique du patient. L'utilisation du médicament doit être retardée en présence de concentrations élevées de cyclosporine. Dans la pratique, le traitement est initié 12-24 heures après l'arrêt de la ciclosporine. Thérapie commence avec la dose orale initiale de, recommandée pour l'immunosuppression primaire en particulier allogreffe (chez les adultes et les enfants).

Effet secondaire

Souvent (Plus 1/10); souvent (Plus 1/100 Moins 1/10); pas souvent (Plus 1/1000 Moins 1/100); rarement (Plus 1/10000 Moins 1/1000); rarement (Moins 1/10000, incl. cas isolés).

De la CCC: très souvent, - augmentation de la pression artérielle, fréquemment - réduction de la pression artérielle, tachycardie, Arythmie, troubles de la conduction, thromboembolie, išemiâ, angine, maladie vasculaire; pas souvent - des modifications ECG, infarctus, SN, choc, hypertrophie myocardique, crise cardiaque.

A partir du système digestif: très souvent - la diarrhée, nausée, vomissement; souvent - dysfonctionnement du tractus gastrointestinal (incl. dyspepsie), augmentation de l'activité des enzymes "de foie", douleur abdominale, constipation, changement de poids, troubles de l'appétit, inflammation et des ulcères de la muqueuse gastro-intestinale, jaunisse, dysfonctionnement du tractus biliaire et la vésicule biliaire; rarement - ascite, iléus, gepatotoksichnostь, pancréatite; rarement - une insuffisance hépatique.

Du côté de l'hématopoïèse: souvent - l'anémie, leucopénie, thrombocytopénie, gemorragija, leucocytose, troubles de la coagulation sanguine; rarement - inhibition de l'hématopoïèse, incl. pancytopénie, microangiopathie thrombotique.

La fonction urinaire: très souvent - un dysfonctionnement rénal (incl. giperkreatininemiя); souvent - tissu rénal de la défaite, insuffisance rénale; pas privé - protéinurie.

Métabolisme: très souvent - hyperglycémie, hyperkaliémie, giperglikemiâ; souvent - hypomagnésémie, hyperlipidémie, gipofosfatemiя, kaliopenia, hyperuricémie, hypocalcémie, Acidose, giponatriemiya, gipovolemiя, degidratatsiya; pas souvent - gipoproteinuriya, giperfosfatemiя, augmentation de l'amylase, gipoglikemiâ.

Sur la partie du système musculo-squelettique: - souvent saisies; rarement - myasthénie grave, arthrite.

A partir du système nerveux et des organes sensoriels: très souvent - tremblements, mal de tête, insomnie; souvent - dysesthésies (incl. paresthésie), déficience visuelle, confusion, dépression, vertiges, excitation, neuropathie, convulsions, ataxie, psychose, anxiété, nervosité, troubles du sommeil, troubles de la conscience, labilité émotionnelle, hallucinations, perte auditive, aphronia, encéphalopathie; rarement - augmentation de la pression intracrânienne, les maladies oculaires, amnésie, Cataracte, troubles de la parole, paralysie, coma, surdité; très rarement - la cécité.

Le système respiratoire: souvent - insuffisance respiratoire (incl. essoufflement), épanchement pleural; atélectasie pulmonaire - rarement, bronchospasme.

Pour la peau: souvent - démangeaisons, alopécie, éruption, Transpiration, acné, photosensibilité; pas souvent - l'hirsutisme; rarement - le syndrome de Lyell; très rarement - syndrome de Stevens-Johnson.

Autre: très souvent - une douleur localisée (incl. arthralgie); souvent - la fièvre, œdème périphérique, asthénie, violation de la miction; pas souvent - un gonflement des organes génitaux, et vaginite chez les femmes.

Tumeurs: le développement de tumeurs bénignes et malignes, incl. associé au virus d'Epstein-Barr, troubles lymphoprolifératifs et cancer de la peau.

Les réactions allergiques et anaphylactiques

Le développement de virus, bactérien, maladies fongiques et protozoaires; aggravation des infections précédemment diagnostiqués.

Dans de rares cas, il y avait le développement de l'hypertrophie ventriculaire ou l'hypertrophie du septum interventriculaire du coeur, inscrit, cardiomyopathie, principalement, enfants. Les facteurs de risque comprennent la maladie cardiaque pré-existante, l'utilisation de GCS, hypertension artérielle, insuffisance rénale ou du foie, infection, gipergidratatsiya, gonflement.

Au hasard d'E / un ou l'administration périvasculaire peut se produire une irritation au site d'injection.

Lorsqu'il est administré par voie orale incidence des effets secondaires agrandir, que sur / dans.

Dose excessive. Symptômes: tremblement, mal de tête, nausée, vomissement, infection, urticaire, léthargie, augmenter la concentration d'azote uréique du sang et hypercreatininemia, ALT accrue.

Traitement: symptomatique; Après administration orale, - lavage et / ou de réception d'adsorbants gastrique (Charbon actif). Aucun antidote spécifique. En raison du poids moléculaire élevé, faible solubilité dans les érythrocytes de l'eau et de haute performance et des protéines plasmatiques, attendu, que la dialyse est pas efficace. Pour certains patients (avec une très forte concentration de médicament dans le plasma sanguin) hémofiltration et diafiltration ont été efficaces, réduire les concentrations toxiques de la drogue. L'expérience clinique est limitée au traitement d'un surdosage.

Précautions

Recommandations pour atteindre la concentration désirée du médicament dans le sang total: sang total dans la période postopératoire précoce doivent être surveillés de tacrolimus Cmin. Lorsqu'il est administré par voie orale pour déterminer Cmin doit recevoir des échantillons de sang via 12 heures après avoir reçu le tacrolimus, directement avant d'appliquer la dose suivante. Contrôle de la fréquence dépend de la Cmin besoin clinique. Comme le tacrolimus a une faible clairance, correction posologie peut prendre plusieurs jours avant la date, Lors du changement de la concentration de médicament dans le sang sera évident. Cmin doit être surveillée 2 deux fois par semaine pendant la période post-transplantation immédiate, puis régulièrement pendant le traitement d'entretien. Jetez également un coup après avoir changé la Cmin dose, régime immunosuppresseur ou après une demande conjointe avec des médicaments, qui peuvent affecter la concentration de tacrolimus dans le sang total. Les résultats de l'analyse des études cliniques suggèrent, qu'un traitement efficace est atteinte à Cmin inférieure 20 ng / ml.

Dans la pratique clinique, au cours de la période post-transplantation début sang total Cmin est 5-20 ng / ml chez les transplantés hépatiques et 10-20 ng / ml - chez les patients transplantés rénaux. Par Conséquent, pendant le traitement d'entretien concentration de médicament dans le sang devrait être de 5-15 ng / ml de la greffe destinataire foie et les reins.

A noté le développement associé avec le virus d'Epstein-Barr (EBV) maladies lymphoprolifératifs, qui peut être causée par une immunosuppression excessive avant l'utilisation de la drogue. Lors du transfert du tacrolimus est contre-indiqué chez la thérapie concomitante antilymphocytique. Dans EBV-ceponegativnyh pour enfants 2 années marquées par un risque accru de développer des syndromes lymphoprolifératifs (avant le traitement est nécessaire de détermination sérologique EBV).

Il traverse le placenta et est excrété dans le lait maternel. Sécurité chez les femmes enceintes n'a pas été établie, par conséquent, ne devrait pas être donné le médicament pendant la grossesse, sauf, lorsque les avantages escomptés pour la mère justifie le risque potentiel pour le foetus. Pendant le traitement, il est recommandé d'annuler l'allaitement.

Dans la période post-transplantation initiale nécessaire pour contrôler la pression artérielle, ECG, état neurologique et ophtalmique, la concentration de glucose en glucose dans le sang, protéines dans le plasma sanguin, électrolytes (en particulier K +), la fonction hépatique et rénale, numération globulaire complète, Les indicateurs de la coagulation sanguine.

En raison du risque potentiel de maladies malignes de la peau pendant le traitement devraient permettre de limiter l'exposition au soleil et aux rayons UV, protéger les vêtements de la peau et l'utilisation de crèmes avec un facteur de protection élevé.

Solution à diluer pour I / O de l'administration contient polyoxyéthylène huile de ricin hydrogénée, qui, peut provoquer des réactions anaphylactiques. Le risque d'anaphylaxie pourrait être réduit par l'introduction de la solution reconstituée avec une faible vitesse ou l'administration préalable d'antihistaminiques.

Concentré utilisé sur / dans l'ampoule ouverte ou solution reconstituée non utilisée doit être immédiatement éliminé pour l'empêcher de contamination bactérienne.

Tacrolimus nesovmestim avec polivinilhloridom (Plastique PVC est absorbée) - Tubes, seringues, tubes naso-gastriques, etc.. appareils, utilisé pour la préparation et l'administration de la diluer pour perfusion, ou le contenu des capsules, la sonde ne doit pas contenir de chlorure de polyvinyle.

Pendant le traitement doit renoncer aux activités des activités potentiellement dangereuses, nécessitent une forte concentration et la vitesse des réactions psychomotrices (incl. conduite).

Interactions médicamenteuses

L'administration simultanée de substances, ингибирующих или индуцирующих CYP3A4, Il peut affecter le métabolisme du tacrolimus, et, en conséquence, de réduire ou d'augmenter la concentration de tacrolimus dans le plasma sanguin.

Elle peut affecter le métabolisme des médicaments, метаболизирующихся CYP3A4 (incl. kortizon, La testostérone).

En raison du degré élevé de liaison de la protéine tacrolimus est possible interaction avec les autres. Les médicaments ayant une forte affinité pour les protéines de sang, (incl. AINS, anticoagulants oraux et les agents hypoglycémiques à usage oral).

Le traitement simultané de la neuro- et nefrotiksicheskih PM (incl. aminoglikozidy, inhibiteurs de la gyrase, vancomycine, co-trimoxazole, AINS, ganciclovir, acyclovir) augmente le risque de neurones- et la néphrotoxicité.

Le risque d'hyperkaliémie tandis que l'utilisation de médicaments K +, et les diurétiques épargneurs de potassium (incl. amilorid, triamtérène, spironolactone).

Éviter l'administration de vaccins vivants atténués durant le traitement avec le tacrolimus (peut diminuer l'efficacité des vaccins).

Augmenter la concentration de tacrolimus dans le plasma sanguin (peut exiger la correction de la dose): kétoconazole, fluconazole, itraconazole, clotrimazole, voriconazole, nifédipine, nikardipin, Érythromycine, clarithromycine, dzhozamitsin, Les inhibiteurs de la protéase du VIH, danazol, éthinylestradiol, oméprazole, BMKK (incl. diltiazem), nefazodon, jus de pamplemousse.

Réduire la concentration de tacrolimus dans le plasma sanguin (peut exiger la correction de la dose): rifampicine, phénytoïne, phénobarbital, Le millepertuis.

Le tacrolimus augmente la concentration de la phénytoïne dans le plasma sanguin.

Méthylprednisolone peut augmenter ou réduire la concentration de tacrolimus.

Амфотерицин B, ibuprofène augmenter le risque de néphrotoxicité du tacrolimus.

Augmente T1 / 2 ciclosporine, en même temps peut augmenter l'effet toxique. Non recommandé la nomination simultanée de cyclosporine et le tacrolimus chez les patients, précédemment traités avec de la cyclosporine. Il est recommandé d'être pris lors du transfert de patients de la cyclosporine au tacrolimus (exige des concentrations de surveillance de la cyclosporine).

Inhibe le métabolisme du tacrolimus: bromocriptine, kortizon, dapsone, ergotamine, gestodène, lidokain, méphénytoïne, mikonazol, midazolam, nilvadipine, poretidron, quinidine, Tamoxifen, oleandomiцin, vérapamil.

Provoquer le métabolisme du tacrolimus: Carbamazépine, metamizol, Isoniazide.

Il peut affecter le métabolisme des contraceptifs oraux (nécessaire d'utiliser d'autres méthodes contraceptives).

Évitez l'utilisation conjointe de concentré pour perfusion reconstituée avec d'autres. PM, modifiant le pH de la solution (incl. l'acyclovir et le ganciclovir), tk. tacrolimus en milieu alcalin pas stable.