MILERAN

Material activo: El busulfán
Cuando ATH: L01AB01
CCF: Medicamento contra el cáncer. Alkiliruyushtee soedineniy
ICD-10 códigos (testimonio): Q92.1, D45, D47.1, D47.3, Z51.5, Z94
Cuando CSF: 22.01.05
Fabricante: GlaxoSmithKline Trading Company (Rusia)

Forma farmacéutica, composición y envasado

Píldoras, recubierto blanco, redondo, lenticular, Grabado “GX EF3” en un lado y “M” – otro.

Excipientes: bezvodnaya lactosa, almidón pre-gelatinizado, estearato de magnesio.

La composición de la cáscara: Opadry blanco OY-S-7322, gipromelloza, Dióxido de titanio, triacetina.

25 Ordenador personal. – frascos de vidrio oscuro (1) – paquetes de cartón.

Acciones farmacológicas

Medicamento contra el cáncer, bifunktsionalynoe alkiliruyushtee soedineniy. Se cree, que su mecanismo de acción es causada por la unión a DNA; derivados diguanilovye asignados, pero la formación de enlaces intercatenarios no ha sido finalmente confirmado.

Las razones para el efecto selectivo única de busulfán en granulocitopoyesis no plenamente establecidos. Aunque el medicamento no es propicio para la curación, pero reduce significativamente el número total de granulocitos, Conduce al alivio de los síntomas y la mejoría en el estado general de los pacientes.

Se Myleran causa remisión a largo plazo en la policitemia vera, sobre todo fluye con trombocitosis marcada. Puede ser eficaz en algunos casos, trombocitemia esencial y mielofibrosis.

El tratamiento farmacológico es más efectivo, que la exposición del bazo, de acuerdo con criterios, como la supervivencia y el mantenimiento de los niveles de hemoglobina. El efecto sobre el tamaño del bazo de la eficiencia de ambos métodos es el mismo.

Farmacocinética

Absorción.En los adultos, el busulfán biodisponibilidad oral caracteriza por marcadas diferencias en un mismo paciente, en el rango de 47% a 103% (media - 68%). El área bajo la curva "en la concentración plasmática - tiempo" (ABC) y la concentración máxima (Smaks) busulfán en plasma linealmente dependiente de la dosis. Después de una sola administración oral 2 mg busulfán AUCI Cmax hizo 125 ± 17 ng • h / ml y 28 ± 5 ng / ml, respectivamente. Tomó nota de retraso de la aparición de busulfán en el plasma 2 horas después de su ingreso.

Farmacocinética busulfano también se estudiaron en pacientes, tomar dosis altas (1 mg / kg cada 6 h para 4 día). AUCI Cmax en adultos varió ampliamente y como se determinó mediante HPLC hizo, respectivamente, 8260 ng • h / ml (intervalo de 2484 a 21090) y 1047 ng / ml (intervalo de 295 a 2558), y la determinación por cromatografía de gases - 6135 ng • h / ml (intervalo de 3978 a 12304) y 1980 ng / ml (intervalo de 894 a 3800).

Distribución.En los adultos, el volumen de distribución es de busulfán 0.64 ± 0,12 l / kg. En el nombramiento de busulfán en dosis altas se pone en el líquido cefalorraquídeo (SGC) a concentraciones, comparable a la del plasma, en donde la relación media de las concentraciones en el LCR : plasma es igual 1.3 : 1. La distribución de busulfán en la saliva : plasma es 1.1 : 1. Reversible unión a proteínas plasmáticas de busulfán varía de leve a 55%. Unión del fármaco a las células sanguíneas y las proteínas plasmáticas es irreversible, respectivamente, 47% y 32%.

Metabolismo. Metabolismo de busulfán comprende hacer reaccionar glutatión, que se produce en el hígado bajo la influencia de la glutatión-S-transferasa.

Pacientes, recibir altas dosis de busulfán, se encontraron en la orina de sus metabolitos: 3-gidroksisulfolan, tetrahidrotiofeno-1-óxido y sulfolano.

Deducción. La vida media promedio de busulfán en el intervalo de 2.3 a 2.8 en punto. En pacientes adultos, el pase de busulfán es igual 2.4 - 2.6 ml / min / kg. La vida media de dosis repetidas se reduce busulfán, lo que sugiere, que busulfán, quizás, acelera su propio metabolismo. Muy pequeña cantidad de drogas (1-2%) excretada en la orina en forma inalterada.

Grupos especiales de pacientes

Niños.Biodisponibilidad de busulfán tras la administración oral es altamente variable que van desde 22% a 120% (promedio, 80%). Al nombrar el fármaco a una dosis de 1 mg / kg cada 6 hora dentro de 4 día, el aclaramiento plasmático en los niños 2 - 4 veces mayor que en adultos. Cuando la dosificación de la droga como una función de área de superficie corporal AUCI Cmax en los niños tales como, en adultos. El área bajo la curva en niños menores 15 s es medio, y en niños menores de 3 años - una cuarta parte de la de los adultos. El volumen de distribución de busulfán en niños es igual 1.15 ± 0.52 L / kg. Al nombrar el fármaco a una dosis de 1 mg / kg cada 6 hora dentro de 4 día, la relación de sus concentraciones en el LCR : plasma es igual 1.02 : 1. Pero, a una dosis 37.5 mg / m² todos 6 hora dentro de 4 esta relación es igual a día 1.39 : 1.

Los pacientes con obesidad.La obesidad aumenta el aclaramiento de busulfán. Pacientes obesos dosis se calculan en función de la superficie corporal o el peso corporal ideal ajustado.

Testimonio

- Los regímenes de acondicionamiento antes del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas en el caso de, ¿Cuándo es la mejor opción para un paciente en particular C es la combinación de altas dosis de busulfán y ciclofosfamida;

- Tratamiento paliativo de la leucemia mieloide crónica en la fase crónica de la enfermedad;

- La policitemia, sobre todo fluye con trombocitosis severa(para lograr la remisión a largo plazo);

- Trombocitemia esencial y mielofibrosis (en algunos casos).

Régimen de dosificación

El medicamento generalmente se prescribe cursos o continua. Dosis recogió individualmente para cada paciente, dependiendo de la condición clínica y los parámetros hematológicos. Si el paciente necesita una dosis diaria menor que la, que corresponde a la forma de dosificación existente, droga se puede tomar diariamente, y en intervalos de uno o más días. Tablet divisible en partes no puede ser.

Los pacientes obesos la dosis se calcula en base a la superficie corporal o el peso corporal ideal.

EN régimen de acondicionamiento antes del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas adulto La dosis recomendada de busulfán 1 mg / kg de peso corporal cada 6 h para 4 día, empezar de nuevo 7 días antes del trasplante. Generalmente después 24 horas después de la última dosis de busulfán, ciclofosfamida administran a una dosis de 60 mg / kg / día para 2 día.

Los niños menores de 18 años recomendada busulfán dosis acumulativa va desde 480 a 600 mg / m². Las dosis de ciclofosfamida son los mismos, en adultos.

En leucemia mieloide crónica a inducción de la remisión en Adulto el tratamiento generalmente se inicia inmediatamente después del diagnóstico. La dosis es de 0.06 mg / kg / día; la dosis inicial máxima – 4 mg / día, se puede administrar de una sola vez. Reacción individual al busulfán muy diferente; algunos pacientes pueden ser altos sensibilidad de las células de la médula ósea a la droga. Durante la inducción de remisión es necesario controlar el número de células de la sangre al menos una vez a la semana.

La dosis se incrementará sólo en ausencia del efecto deseado a través 3 de la semana. El tratamiento debe continuar hasta, mientras que el número total de células blancas de la sangre se reduce a 15 000-25 000 células / mm (generalmente dentro de 12-20 semanas). A continuación, el tratamiento puede ser interrumpido; a continuación, para una mayor 2 semana pueden ser una reducción adicional en el número de células blancas de la sangre. Continúa el tratamiento en una dosis de inducción después de este punto o después de que el recuento de plaquetas inferior a 100 000/l se acompaña de un riesgo significativo de prolongada y, quizás, aplasia de médula ósea irreversible.

Durante el tratamiento de mantenimiento de adultos remisión a largo plazo de la leucemia se puede mantener sin más tratamiento con busulfán; cursos adicionales de tratamiento se lleva a cabo normalmente a aumentar el número de leucocitos hasta 50 000× 10⁹/L o la reanudación de los síntomas.

Algunos médicos prefieren pasar un tratamiento de mantenimiento continuo. El tratamiento continuo es más apropiado en la corta duración de la remisión. El objetivo del tratamiento – para apoyar el número de células en el nivel de 10 000-15 000/l; los recuentos de células deben ser controlados al menos una vez en 4 de la semana. Por lo general, una dosis de mantenimiento de 0.5-2 mg / día, Sin embargo, en casos individuales, puede ser significativamente menor.

En combinación con otros agentes citotóxicos busulfán se debe administrar en dosis más bajas.

La leucemia mielógena crónica en niños raro. Busulfan puede ser utilizado para el tratamiento de la leucemia con cromosoma Filadelfia (Ph'-позитивного). Versión juvenil Ph' negativos de la terapia busulfán responde mal.

En policitemia vera La dosis recomendada es de 4-6 mg / día; el tratamiento se lleva a cabo durante 4-6 semanas bajo el control cuidadoso de las células sanguíneas, especialmente plaquetas.

Cuando ciclos repetidos de tratamiento recaída. Terapia alternativa de apoyo a una dosis, la mitad de la dosis aproximadamente de inducción.

Si el tratamiento de la policitemia se lleva a cabo principalmente por venodisección, es controlar el número de plaquetas puede ser asignado a un curso corto de busulfán.

En mielofiʙroze La dosis inicial recomendada de busulfán 2-4 mg / día. La supervisión estricta de los parámetros hematológicos, dada la muy alta sensibilidad de las células en la médula ósea mielofibrosis.

En trombocitemia esencial La dosis recomendada es de 2-4 mg / día. El tratamiento debe interrumpirse, si el número total de células blancas de la sangre se reduce a menos de 5.000 células / mm o el recuento de plaquetas es inferior a 50 0000/l.

Efecto colateral

Con respecto a la droga no hay datos clínica actual, que podría ser utilizado para determinar la incidencia de efectos secundarios. La incidencia de efectos secundarios puede variar dependiendo de la dosis de busulfán, así como utiliza en combinación con las otras preparaciones.

A medida que la frecuencia de efectos secundarios se clasifican según su frecuencia utilizando la siguiente clasificación: A Menudo – ≥0.1; a menudo – Y ≥0.01 <0.1; algunas veces – Y ≥0.001 <0.01; raramente – Y ≥0.0001 <0.001; raramente – <0.00001.

Benigno, tumores malignos y tumores con un grado indeterminado de malignidad (incluyendo quistes y pólipos): leucemia aguda secundaria - frecuencia.

Desde el sistema hematopoyético: A Menudo – inhibición dependiente de la dosis de médula ósea, manifestada por leucopenia y trombocitopenia, en particular; raramente – anemia aplasticheskaya, por lo general después de un uso prolongado de la dosis estándar y alta dosis de busulfán.

Desde el sistema nervioso central y periférico: raramente – convulsiones dosis cuando las altas; muy raramente - miastenia gravis.

Por parte del órgano de la visión: raramente – cambios en el cristalino y cataratas, que puede ser bi-; adelgazamiento corneal después del trasplante de médula ósea, que fue precedido por una terapia de alto busulfán.

Sistema cardiovascular:a menudo– taponamiento cardíaco en pacientes con talasemia, recibir altas dosis de busulfán.

El sistema respiratorio: muy a menudo - el síndrome de neumonía idiopática en el fondo de la terapia de dosis alta; a menudo – fibrosis pulmonar intersticial, el uso prolongado de dosis estándar. La toxicidad pulmonar de busulfano cuando se usa en dosis altas o estándar suelen ser tos no productiva no específica se muestra, disnea e hipoxia con síntomas de la función respiratoria. Otros agentes citotóxicos pueden causar toxicidad aditiva de pulmón. Puede Ser, pulmonar subclínica, causado por busulfán, Puede ser exacerbada por curso de radioterapia posterior. En presencia de toxicidad pulmonar se considera mal pronóstico, a pesar de la abolición de busulfán; la eficacia de los corticosteroides en tal situación, poco obvio. Síndrome de neumonía Idiopaticheskoy – es la neumonía difusa no infecciosa, que puede ocurrir dentro de los tres meses después de la aplicación de busulfán como parte del régimen de condicionamiento antes de células alogénicas o autólogas hematopoyéticas. Hemorragia alveolar difusa también puede detectarse en algunos casos después de un lavado bronquial. Con la ayuda de una radiografía de tórax y tomografía computarizada reveló infiltrados locales difusos o inespecíficos, una biopsia reveló neumonitis intersticial y daño alveolar difuso y, a veces la fibrosis. Neumonía intersticial puede desarrollar cuando se utiliza una dosis estándar y conducir a la fibrosis pulmonar, generalmente después de años de terapia. Conseguir esta complicación gradual, pero también puede ser aguda. Las características histológicas incluyen cambios atípicos en el epitelio de los alvéolos y bronquiolos y la presencia de células gigantes con núcleos grandes con un gran número de cromatina. Esta patología puede complicarse con infecciones pulmonares. Descrita como la osificación y distrófico calcificación de los pulmones.

Desde el sistema digestivo: A Menudo – náusea, vómitos, diarrea y estomatitis ulcerativa bajo alta modo de terapia, giperʙiliruʙinemija, ictericia, La oclusión de las venas hepáticas y tsentrolobulyarny fibrosis sinusoidal con atrofia y necrosis hepatocelular a dosis altas; raramente - náuseas, vómitos, diarrea y estomatitis ulcerosa usando dosis estándar, y estos síntomas disminuyen con la cita fraccional de la droga, ictericia colestásica y alteraciones de la función hepática muestras para su uso en dosis normales, fibrosis tsyentrolobulyarnyi sinusoidalinyi. Se cree, que, en dosis terapéuticas habituales de busulfán sin hepatotoxicidad significativa. Al mismo tiempo, Un análisis retrospectivo de los pacientes de la autopsia, que recibieron una dosis baja de busulfán por lo menos dos años para la leucemia mieloide crónica, puesto de manifiesto la presencia de una fibrosis sinusoidal tsentrolobulyarnogo.

Reacciones dermatológicas: a menudo – Alopecia bajo alta modo de terapia, giperpigmentatsiya; raramente – alopecia, como se usa en dosis convencionales, reacciones cutáneas, incluyendo urticaria, eritema multiforme, eritema nodoso, Late cada Porfirio, erupción allopurinolovogo tipo, y la excesiva sequedad y fragilidad de la piel con anhidrosis completa, sequedad de las membranas mucosas de la boca y la queilitis, El síndrome de Sjogren. Los cambios más pronunciados de la piel de rayos en pacientes, recibir radioterapia poco después de altas dosis de régimen de uso con busulfán. Hay casos de hiperpigmentación, sobre todo en pacientes de piel oscura. A menudo es más pronunciada en el cuello, Parte superior del torso, pezones, en los pliegues del abdomen y palmares. La hiperpigmentación puede ser parte de un síndrome clínico.

Desde el sistema urinario: a menudo – cistitis hemorrágica durante el tratamiento con dosis altas de ciclofosfamida en combinación con.

En la parte del sistema reproductivo: ochenchasto – la inhibición de la función ovárica y amenorrea con síntomas de la menopausia en pacientes, no han llegado a la menopausia (el tratamiento con altas dosis de); insuficiencia ovárica severa y persistente, incluyendo la falta de la pubertad después de la administración de dosis altas de mujeres y niñas, no alcanzó la adolescencia. Esterilidad, azoospermia y atrofia testicular en varones, busulfán recibir; algunas veces – la inhibición de la función ovárica y amenorrea con síntomas de la menopausia en pacientes, no han llegado a la menopausia, en el tratamiento de dosis convencionales, y en casos muy raros, la recuperación de la función ovárica se observó con el tratamiento continuado; raramente – ginecomastia. (Animales busulfán tienen efectos tóxicos en el sistema reproductivo.)

Desde el cuerpo como un todo: en algunos casos – síndrome clínico (debilidad, fatiga severa, anorexia, pérdida de peso, náuseas y vómitos, dermatomelasma), insuficiencia suprarrenal asemeja (Enfermedad de Addison), pero sin evidencia bioquímica de supresión adrenal, hiperpigmentación de las membranas mucosas y la pérdida de cabello; raramente – displasia epitelial común (Se observa en raras ocasiones después de la terapia prolongada con busulfán). Este síndrome es a veces desapareciendo después de la abolición de busulfán. Pacientes, tratados con busulfán, Encontramos numerosos histológico y cambios citológicos, incluyendo displasia generalizada de epitelio cervical, epitelio de los bronquios y otros sitios. En la mayoría de los casos tales cambios se producen como resultado del tratamiento a largo plazo, pero anomalías epiteliales transitorias describen y después del tratamiento a corto plazo con dosis altas.

Contraindicaciones

- La detección temprana de la resistencia al busulfán;

- Hipersensibilidad a cualquier componente de la droga.

Embarazo y lactancia

Es posible evitar el nombramiento de busulfán durante el embarazo, especialmente en el I trimestre. En cada caso es necesario evaluar el riesgo potencial para el feto y el beneficio esperado para la madre.

Desconocido, si busulfán se asigna con leche materna. Mujer, busulfán recibir, Se recomienda interrumpir la lactancia.

Como con cualquier tratamiento de fármacos citotóxicos, mientras toma busulfán cualquiera de los socios es necesario tomar medidas para prevenir el embarazo.

Efectos teratogénicos busulfán en estudios en animales y tiene el potencial teratogénico en humanos. Descritos varios casos de malformaciones congénitas, que están opcionalmente ligado a busulfán; uso de la droga en el trimestre III del embarazo puede estar asociado con alteraciones en el crecimiento del feto. Al mismo tiempo, sabemos que muchos casos de nacimiento de hijos sanos después de la utilización de busulfán, incluso mientras yo trimestre del embarazo.

Mujer, no han llegado a la menopausia, a menudo la supresión de la función ovárica y amenorrea con síntomas de la menopausia. En raros casos, la recuperación de la función ovárica se observó con el tratamiento continuado.

Tratamiento busulfán con altas dosis de las niñas en la infancia y la adolescencia como resultado del fracaso de la función ovárica, incluyendo la falta de la pubertad.

El busulfán viola la espermatogénesis en animales de experimentación; hombres describieron casos de esterilidad, azoospermia y atrofia testicular.

Precauciones

El busulfán es un agente citotóxico, que debe ser usado sólo bajo supervisión médica, con experiencia en el tratamiento de preparaciones similares.

Cuando la capa exterior intacta del uso de tabletas busulfán no supone ningún riesgo. Las pastillas no deben dividirse en partes. Al usar pastillas busulfán deben seguir las recomendaciones sobre el uso de fármacos citotóxicos.

El busulfán debe suspenderse si los signos de efectos tóxicos sobre los pulmones.

Generalmente, Busulfan no se utiliza en combinación con radioterapia o poco después.

El busulfán etapa de transformación blástica ineficaces (crisis blastnogo).

Si los pacientes con posible toxicidad pulmonar requieren anestesia general, la concentración de oxígeno inspirado debe mantenerse en el nivel más bajo segura; en el postoperatorio es necesario vigilar cuidadosamente y mantener la función respiratoria.

La inmunización con vacunas vivas no se recomiendan en pacientes inmunocomprometidos.

En los pacientes con leucemia mielógena crónica son a menudo elevadas concentraciones de ácido úrico en la sangre y / u orina, que deben abordarse antes de la cita de busulfán. Durante el tratamiento con busulfán necesaria prevención de la hiperuricemia y la nefropatía por ácido úrico, incluyendo el uso de una cantidad suficiente de fluido y el uso de alopurinol.

Tenga especial cuidado al usar busulfán para el tratamiento de la policitemia vera y la trombocitemia esencial, dadas las propiedades cancerígenas de la droga. Si no se recomiendan estas enfermedades para busulfán en pacientes jóvenes sin síntomas o. Si la cita es necesario busulfán, los cursos del tratamiento debe ser lo más corto posible.

Al mismo tiempo tomar dosis estándar de busulfán e itraconazol o metronidazol, el paciente debe ser monitoreado cuidadosamente para la detección oportuna de signos de toxicidad de busulfán. La administración simultánea de metronidazol y alta dosis de busulfán en no recomendado. Nombramiento de busulfán en dosis altas simultáneamente con itraconazol a discreción del médico tratante y debe basarse en una evaluación de los riesgos y beneficios.

En la aplicación de busulfán en el modo de pacientes con dosis altas deben tomar anticonvulsivos profilácticamente; preferible prescribir benzodiazepina, No fenitoína.

Pacientes, tomar busulfán, había diferentes aberraciones cromosómicas. A la conclusión de la OMS, hay una relación causal entre el uso de busulfano y el cáncer. Pacientes, teniendo a largo plazo busulfán, revelaron displasia epitelial generalizada, y algunos cambios fueron similares a precancerosa. Varios pacientes, tratados con busulfán, casos descritos de tumores malignos.

La acumulación de pruebas, que busulfán, como otros agentes alquilantes, Acción leykozohennoe okazыvaet. Aunque la leucemia aguda, probablemente, Es un componente de la historia natural de la policitemia vera, terapia de agente alquilante prolongado puede aumentar el riesgo de desarrollar.

Seguimiento de los parámetros de laboratorio

Durante el tratamiento con busulfán debe determinar periódicamente el número de células de la sangre con el fin de evitar la mielosupresión severa y aplasia medular irreversible.

Sobredosis

Los síntomas: manifestación de toxicidad limitante de la dosis aguda de busulfán en el hombre es la mielosupresión. La principal manifestación de sobredosis crónica – la supresión de la hematopoyesis de la médula ósea, y pancitopenia.

Tratamiento: antídoto desconocido. Tal vez la diálisis (Hay un informe de la cría con éxito por diálisis de busulfán). Si hay signos de acciones hematológicos realizan terapia de mantenimiento adecuado.

Interacciones Con La Drogas

La combinación de busulfan con otros fármacos citotóxicos, tener efectos tóxicos en los pulmones, puede ejercer una toxicidad aditiva al tejido pulmonar.

Nombramiento de fenitoína a pacientes, recibir altas dosis de busulfán en, Puede reducir los efectos mielosupresores última.

El uso simultáneo de busulfán e itraconazol puede reducir el aclaramiento de busulfán en aproximadamente 20%, con un aumento correspondiente en la concentración plasmática de busulfán. El metronidazol aumenta la concentración mínima de busulfán acerca 80%. El fluconazol no afectó a la liquidación de busulfán. Por esta razón, altas dosis de terapia con busulfán en combinación con itraconazol, metronidazol, o acompañado de un aumento del riesgo de toxicidad busulfán.

Pacientes, recibir terapia de dosis alta con busulfán en combinación con ciclofosfamida, veno-oclusiva frecuencia de enfermedad hepática, y otros signos de toxicidad del régimen se reduce, Si el nombramiento de la primera dosis de ciclofosfamida yacía más, de 24 horas después de la última dosis de busulfán.

Condiciones de suministro de las farmacias

El fármaco se distribuye bajo la prescripción.

Condiciones y términos

El medicamento debe mantenerse fuera del alcance de los niños igual o superior a 25 ° C. Duracion – 3 año. No utilice el medicamento después de la fecha de caducidad, en el paquete.

Tabletas no utilizadas deben eliminarse de acuerdo con las regulaciones para la eliminación de sustancias peligrosas y tóxicas.