DAKOGEN
Material activo: Decitabina
Cuando ATH: L01B
CCF: Medicamento contra el cáncer. Antimetaʙolit
ICD-10 códigos (testimonio): D46
Cuando CSF: 22.02.03
Fabricante: JOHNSON & JOHNSON LTD (Rusia)
FARMACÉUTICA FORMULARIO, COMPOSICIÓN Y ENVASADO
Valium para solución para perfusión в виде компактной или порошкообразной массы белого цвета.
| 1 Florida. | |
| decitabin | 50 mg |
Excipientes: El potasio dihidrógeno fosfato, Hidróxido de sodio.
Botellas de volumen de vidrio incoloro 20 ml (1) – paquetes de cartón.
Acciones farmacológicas
Medicamento contra el cáncer, antimetaʙolit. Decitabina – nucleósido análogo natural de 2′-deoxicitidina, является специфичным и мощным ингибитором фермента ДНК-метилтрансферазы. Метилирование и деметилирование связано с контролем генной экспрессии. Se ha demostrado, что метилирование промоторного участка гена или близкого к нему участка ингибирует транскрипцию. Desmetilación del ADN restablece la expresión del gen. Активация гена ингибиторами ДНК-метилирования, в частности децитабином, Se puede expresar en la inducción de diferenciación, желаемом эффекте в терапии миелодиспластических синдромов и других злокачественных новообразований крови, активации генов опухолевой супрессии и других генов, эффект которых может быть распространен на многие типы опухолей.
Зафиксированные комплексы фермент ДНК – метилтрансферазы и 5-аза-деоксицитидина могут вызывать апоптоз, cuando la célula sale del ciclo de la síntesis de ADN y del ciclo celular inducida por el aislamiento y el bloqueo mitótico.
Альтернативные механизмы, такие как преодоление лекарственной резистентности, respuestas inmunes de socorro, La inducción de la apoptosis, также могут быть результатом эффектов децитабина.
Decitabine actúa en la fase S del ciclo celular. Las células solo deben llegar a la fase S, para mostrar el máximo efecto de decitabina.
Farmacocinética
Absorción
У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 mg / m2 durante 1 ч концентрация препарата в плазме крови во время инфузии повышалась, а затем снижалась двухфазно; C mediamáximo en el plasma es 0.459±0.100 мкг/мл, la AUC media – 408±88 нг х ч/мл. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при 72-часовой инфузии децитабина в дозе 20, 25 o 30 mg / m2/сут AUC составляет 543±158, 743±98 и 743±124 нг х ч/мл соответственно.
Distribución
Vd децитабина в равновесном состоянии составляет примерно 4.59±1.42 л/кг.
Связывание с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%).
Metabolismo
Основным путем метаболизма децитабина является деаминирование цитидин-деаминазой, которая присутствует в основном в печени, а также в гранулоцитах, эпителии кишечника и в плазме крови. Estudios metabólicos in vitro позволяют предположить, что децитабин не является субстратом изоферментов цитохрома Р450 печени человека.
Deducción
Menos 1% дозы децитабина выводится с мочой в неизмененном виде. Это позволяет предположить, что препарат выводится в основном в виде метаболитов. У пациентов с поздними стадиями солидных опухолей при инфузии децитабина в дозе 100 mg / m2 durante 1 ч общий клиренс препарата составляет 126±21 мл/мин/кг, что превышает печеночный кровоток. Это свидетельствует о вкладе внепеченочного метаболизма в выведение децитабина из организма. Normal T1/2 в терминальной фазе выведения составляет примерно 35±5 мин.
Farmacocinética en situaciones clínicas especiales
Фармакокинетика децитабина у пациентов с нарушениями функции почек и печени не изучена. Исследований зависимости фармакокинетики от пола, возраста и расы пациента не проводилось.
Testimonio
— миелодиспластический синдром всех типов.
Régimen de dosificación
Первый цикл лечения
La dosis recomendada es de 15 mg / m2 путем непрерывной 3-часовой в/в инфузии каждые 8 h para 3 día. Следует провести премедикацию противорвотными препаратами в стандартных дозах.
Последующие циклы лечения
Циклы повторяют каждые 6 semanas. Рекомендуется провести минимум 4 цикла лечения, но для достижения частичного или полного эффекта может потребоваться более длительное лечение. Лечение можно продолжать настолько долго, cómo terapéutica efecto persiste.
Коррекция дозы или отсрочка очередного введения проводится по результатам общего клинического анализа крови.
Si la recuperación de los parámetros hematológicos (число нейтрофилов ≥1000/мкл, число тромбоцитов ≥50 000/мкл) после предыдущего цикла введения Дакогена требуется более 6 Domingo, то начало следующего цикла откладывают и дозу временно снижают по следующему алгоритму:
— для восстановления требуется более 6, pero menos 8 Domingo: введение Дакогена откладывают на срок до 2 Domingo, после этого лечение возобновляют в дозе 11 mg / m2 todos 8 no (33 mg / m2/d, dosis kursovaya – 99 mg / m2);
— для восстановления требуется более 8, pero menos 10 Domingo: следует провести обследование для выявления прогрессирования заболевания. При отсутствии прогрессирования заболевания введение Дакогена откладывают еще на 2 Domingo, после этого лечение возобновляют в дозе 11 mg / m2 todos 8 no (33 mg / m2/d, dosis kursovaya – 99 mg / m2). В последующих циклах эту дозу можно сохранить или увеличить, dependiendo de las indicaciones clínicas.
При наличии любой из следующих форм токсичности применение Дакогена возобновляют только после ее устранения: 1) contenido de creatinina sérica >177 mmol / l; 2) уровень АЛТ и общего билирубина в ≥2 раза выше ВГН; 3) infección aguda, обострение хронической инфекции, неконтролируемый инфекционный процесс.
Los pacientes ancianos fármaco administrado en la misma dosis, что и более молодым больным. Коррекцию дозы проводят по вышеуказанной схеме.
Приготовление инфузионного раствора и правила обращения с препаратом
Дакоген – цитотоксический препарат и, как и для любого другого потенциально токсического препарата, следует проявлять осторожность при приготовлении инфузионного раствора и обращении с ним.
В асептических условиях Дакоген растворяют в 10 ml de agua estéril para inyección; 1 мл полученного раствора содержит примерно 5.0 мг децитабина при рН 6.8-7.0. Сразу после приготовления препарат разбавляют инфузионными растворами (0.9% cloruro de sodio, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл и вводят не позже, de 15 мин после этого.
Если раствор для инфузий не предполагается использовать в течение 15 мин после приготовления, то лиофилизат в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций и затем разбавляют холодным инфузионным раствором (0.9% cloruro de sodio, 5% раствором декстрозы или раствором Рингера с лактатом) до конечной концентрации 0.1-1.0 мг/мл децитабина и хранят при температуре от 2° до 8°С не более 7 ч перед введением.
Следует соблюдать правила обращения и утилизации противоопухолевых препаратов.
Efecto colateral
На текущий момент проанализированы данные о побочных эффектах Дакогена в клинических исследованиях 2 fase, а также сравнительные данные относительно стандартной терапии по результатам клинических исследований 3 fase. Поскольку условия проведения клинических исследований широко варьируют, частоту побочных эффектов, зарегистрированных в исследовании одного препарата, нельзя прямо сравнивать с результатами исследований других препаратов, и эти величины могут не отражать прямо результаты реального применения препаратов в клинической практике. Однако данные о побочных эффектах в клинических исследованиях дают основу для прогнозирования картины побочных эффектов, которые могут наблюдаться в клинической практике в связи с применением препарата, и позволяют примерно оценить частоту их возникновения.
Mesa. Los efectos secundarios más comunes, наблюдавшиеся у ≥ 10% pacientes, получавших Дакоген во 2 y 3 фазах клинических исследований
| Efectos secundarios | 3 фаза клинических исследований | 2 fase, исследование А | 2 fase, исследование В | |
| Группа, получавшая Дакоген (n =83): абсолютное количество побочных эффектов/(%) | Группа стандартной терапии (n =81): абсолютное количество побочных эффектов/(%) | Группа, получавшая Дакоген (n =66): абсолютное количество побочных эффектов/(%) | Группа, получавшая Дакоген (n =98): абсолютное количество побочных эффектов/(%) | |
| Desde el sistema hematopoyético | ||||
| La neutropenia | 75 (90) | 58 (72) | 5 (8) | 10 (10) |
| La trombocitopenia | 74 (89) | 64 (79) | 0 (0) | 11 (11) |
| Anemia | 68 (82) | 60 (74) | 2 (3) | 5 (5) |
| La neutropenia febril | 24 (29) | 5 (6) | 8 (12) | 18 (18) |
| Leucopenia | 23 (28) | 11 (14) | 0 | 3 (3) |
| La linfadenopatía | 10 (12) | 6 (7) | 0 | 1 (1) |
| Leucemia | 9 (11) | 11 (14) | 0 | 0 |
| Desde el sistema digestivo | ||||
| Náusea | 35 (42) | 13 (16) | 26 (39) | 35 (36) |
| Estreñimiento | 29 (35) | 11 (14) | 13 (20) | 14 (14) |
| Диарея неуточненная | 28 (34) | 13 (16) | 16 (24) | 23 (23) |
| Рвота неуточненная | 21 (25) | 7 (9) | 10 (15) | 12 (12) |
| Боль в животе неуточненная | 12 (14) | 5 (6) | 10 (15) | 9 (9) |
| Сыпь на слизистой оболочке ротовой полости | 11 (13) | 4 (5) | 4 (6) | 0 |
| Estomatitis | 10 (12) | 5 (6) | 4 (6) | 5 (5) |
| Dispepsia | 10 (12) | 1 (1) | 3 (5) | 1 (1) |
| La ascitis | 8 (10) | 2 (2) | 2 (3) | 0 |
| Giperʙiliruʙinemija | 12 (14) | 4 (5) | 0 | 1 (1) |
| Общее состояние и реакции в месте инъекции | ||||
| Fiebre | 44 (53) | 23 (28) | 40 (61) | 34 (35) |
| El edema periférico | 21 (25) | 13 (16) | 6 (9) | 12 (12) |
| Temblor | 18(22) | 14 (17) | 4 (6) | 2 (2) |
| Отек неуточненный | 15 (18) | 5 (6) | 8 (12) | 7 (7) |
| Dolor no especificado | 11 (13) | 5 (6) | 3 (5) | 6 (6) |
| Letargo | 10 (12) | 3 (4) | 1 (2) | 0 |
| Dolor | 9 (11) | 0 (0) | 0 | 0 |
| Infección | ||||
| Neumonía | 18 (22) | 11 (14) | 8 (12) | 15 (15) |
| Celulitis | 10 (12) | 6 (7) | 2 (3) | 1 (1) |
| Кандидоз неуточненный | 8 (10) | 1 (1) | 0 | 0 |
| Herpes Simple | 4 (5) | 4 (5) | 14 (21) | 11(11) |
| Los hallazgos de laboratorio | ||||
| Повышение уровня мочевины в крови | 8 (10) | 1 (1) | 0 | 0 |
| Metabolismo | ||||
| Гипергликемия неуточненная | 27 (33) | 16 (20) | 1 (2) | 0 |
| Гипоальбуминемия | 20 (24) | 14 (17) | 0 | 1 (1) |
| Gipomagniemiya | 20 (24) | 6 (7) | 0 | 0 |
| Kaliopenia | 18 (22) | 10 (12) | 4 (6) | 6 (6) |
| Гиперкалиемия | 11 (13) | 3 (4) | 0 | 0 |
| Anorexia | 13 (16) | 8 (10) | 2 (3) | 7 (7) |
| En la parte del sistema músculo-esquelético | ||||
| Artralgia | 17 (20) | 8 (10) | 3 (5) | 5 (5) |
| Dolor en las extremidades | 16 (19) | 8 (10) | 3 (5) | 8 (8) |
| Боли в пояснице | 14 (17) | 5 (6) | 6 (9) | 10 (10) |
| Desde el sistema nervioso central y periférico | ||||
| Dolor de cabeza | 23 (28) | 11 (14) | 15 (23) | 24 (24) |
| Mareo | 15 (18) | 10 (12) | 8 (12) | 9 (9) |
| Gipesteziya | 9 (11) | 1 (1) | 0 | 0 |
| Insomnio | 23 (28) | 11 (14) | 3 (5) | 3 (3) |
| Confusión | 10 (12) | 3 (4) | 1 (2) | 1 (1) |
| El sistema respiratorio | ||||
| Tos | 33 (40) | 25 (31) | 12 (18) | 19 (19) |
| Faringitis | 13 (16) | 6 (7) | 1 (2) | 6 (6) |
| Хрипы в легких | 12 (14) | 1 (1) | 0 | 0 |
| Gipoksiya | 8 (10) | 4 (5) | 0 | 0 |
| Reacciones dermatológicas | ||||
| Экхимозы | 18 (22) | 12 (15) | 1 (2) | 2 (2) |
| Сыпь неуточненная | 16 (19) | 7 (9) | 5 (8) | 2 (2) |
| Эритема | 12 (14) | 5 (6) | 7 (11) | 4 (4) |
| Кожные поражения неуточненные | 9 (11) | 3 (4) | 0 | 0 |
| Comezón | 9 (11) | 2 (2) | 4 (6) | 7 (7) |
| Las petequias | 32 (39) | 13 (16) | 7 (11) | 14 (14) |
| Бледность кожных покровов | 19 (23) | 10 (12) | 0 | 0 |
Contraindicaciones
- Embarazo;
- Lactancia;
— повышенная чувствительность к децитабину.
DE precaución применять у пациентов с нарушениями функции печени и почек.
Embarazo y lactancia
Категория D. Дакоген противопоказан к применению при беременности и в период лактации (amamantamiento).
Дакоген оказывает тератогенное действие. Эффекты Дакогена у беременных женщин в специально спланированных и контролируемых исследованиях не изучались.
Mujeres en edad reproductiva в период лечения Дакогеном, y партнершам мужчин, получающих Дакоген, следует избегать беременности. При необходимости назначения препарата при беременности, y, если беременность наступила в период лечения, женщин следует проинформировать о вреде препарата для плода.
В период лечения Дакогеном и в течение 2 мес после его окончания как мужчинам, так и женщинам рекомендуется обязательно использовать адекватную контрацепцию. В доклинических исследованиях децитабин вызывал значительное снижение веса и нарушение гистологии яичек, reducción significativa de los espermatozoides, снижалась частота достижения беременности и увеличивалась частота потери оплодотворенной яйцеклетки до ее имплантации.
Desconocido, выделяется ли децитабин или его метаболиты с грудным молоком у человека. Поскольку многие препараты выделяются с грудным молоком и из-за риска развития серьезных побочных эффектов децитабина у грудных детей, Si es necesario, el uso durante la lactancia debe decidir la cuestión de la terminación de la lactancia materna.
Precauciones
Данные о применении Дакогена у больных с нарушением функций печени и почек очень малочисленны. Децитабин не выводится с мочой в сколько-нибудь значительном количестве. Препарат подвергается активному метаболизму в печени, но без участия изоферментов системы цитохрома Р450. Отсутствуют данные об эффективности и безопасности Дакогена у пациентов с содержанием сывороточного креатинина >177 mmol / l, активностью трансаминаз более чем в 2 раза выше ВГН и уровнем билирубина в сыворотке крови >25.7 mmol / l.
Применение Дакогена сопровождается развитием нейтропении и тромбоцитопении. После проведения первого цикла лечения в рекомендуемой дозе для последующих циклов дозу следует скорректировать или начало цикла отложить в зависимости от минимального зафиксированного количества клеток крови (надира) и влияния на гематологические параметры.
Врачи должны учитывать необходимость раннего применения факторов роста и/или антибактериальных, противогрибковых или противовирусных препаратов для лечения предполагаемой инфекции у больных, имеющих ее признаки в период миелосупрессии. Миелосупрессия и усиление нейтропении в первом и втором циклах лечения сами по себе не обязательно свидетельствуют о прогрессировании миелодиспластического синдрома.
Следует проводить общий клинический анализ крови с частотой, necesaria para vigilar los efectos terapéuticos y tóxicos, но по возможности реже, por ejemplo,, перед каждым циклом лечения. Перед началом лечения следует оценить функцию печени и содержание сывороточного креатинина.
Исследований канцерогенности децитабина не проводилось.
Uso en Pediatría
Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.
Sobredosis
Los síntomas: введение препарата в высоких дозах (por ejemplo,, 300 mg / m2/ día para 3 día, циклами по 6 semanas) сопровождается усиленной миелосупрессией, включая отсроченную нейтропению и тромбоцитопению. Pacientes, получавших Дакоген в высоких дозах, также наблюдалось слабое или умеренно выраженное обратимое повышение уровня креатинина в сыворотке крови.
Tratamiento: No hay un antídoto especifico. Проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.
Interacciones Con La Drogas
Специальных исследований лекарственного взаимодействия Дакогена с другими лекарственными средствами не проводилось.
Децитабин метаболизируется цитидин-деаминазой, однако возможность взаимодействия с другими субстратами этого фермента мала, tk. K(m) (Constante de Michaelis) для децитабина относительно велика (250 M). Поскольку связывание препарата с белками плазмы крови пренебрежимо мало (<1%), нельзя ожидать взаимодействия, обусловленного вытеснением препаратов из мест связывания с белками плазмы крови.
Se puede esperar, что вызываемая децитабином миелосупрессия будет усиливаться под влиянием других противоопухолевых препаратов. Conocido, что монотерапия тамоксифеном сопровождается тромбоцитопенией (содержание тромбоцитов <100 000/ l) y complicaciones tromboembólicas, причем этот эффект усиливается при одновременном применении других противоопухолевых препаратов. У одного больного, получавшего децитабин в комбинации с тамоксифеном, наблюдалась тяжелая тромбоцитопения (40 000/l) с явлениями кровотечения и субдуральной гематомы. Следует сопоставлять пользу и риск комбинированного применения децитабина и тамоксифена. Необходимо наблюдать за больными, получающими комбинированную терапию, для выявления кровотечения и/или симптомов тромбоэмболии.
Condiciones de suministro de las farmacias
El fármaco se distribuye bajo la prescripción.
Condiciones y términos
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 30°С в оригинальной упаковке. Vida útil - 3 año.
