Bevacizumab

Cuando ATH:
L01XC07

Característica.

Bevacizumab es un hiperquimérico recombinante (humanizado, cerca de humanos) anticuerpos monoclonales IgG1, que se unen e inhiben selectivamente actividad biológica del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) in vitro y en vivo. Bevacizumab contiene regiones marco humanas con regiones determinantes de complementariedad de un anticuerpo hiperquimérico de ratón, que se unen a VEGF. Bevacizumab se produce por tecnología de ADN recombinante en un sistema para la expresión de, presentada por ovario de hámster chino.

Líquido claro o ligeramente opalescente, incoloro o marrón claro. Peso molecular aprox. 149 kilodalton.

Acciones farmacológicas.
Antitumoral.

Solicitud.

Cáncer Metastaticheskiy kolorektalynыy: como terapia de primera línea en combinación con quimioterapia basada en derivados de fluoropirimidina.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad, Metástasis en el SNC, insuficiencia renal y / o hepática, infancia (seguridad y eficacia en niños y adolescentes, y también en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática no se ha estudiado).

Se aplican restricciones.

La hipertensión arterial, antecedentes de tromboembolismo arterial, mayor que 65 años; cicatrización de la herida, sangría, perforación del tracto gastrointestinal.

Embarazo y lactancia.

investigación con animales (Conejos) se muestra, que es bevacizumab en dosis, cerca de las dosis humanas (cuando se convierte a mg/kg), exhibió efectos teratogénicos. Efectos observados incluidos: pérdida de peso en fetos y hembras, aumento del número de reabsorciones fetales, aumento de la frecuencia de daño específico y esquelético al feto. Se observaron efectos adversos en los fetos en todas las dosis probadas..

La angiogénesis es un paso importante en el desarrollo del feto y la inhibición de la angiogénesis debido a la introducción de bevacizumab demostrado efectos adversos en el embarazo.

El uso de bevacizumab en las mujeres embarazadas y las mujeres, no utilizar medidas anticonceptivas adecuadas, quizás, si el efecto de la terapia supera el riesgo potencial para el feto. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas no han mantenido.

Pacientes, dejado el tratamiento con bevacizumab, Deberán ser instruidos acerca de su exposición prolongada después de la terapia (T_1/2 acerca de 20 día) y los posibles efectos sobre el desarrollo fetal. Hombres y mujeres en edad fértil durante el tratamiento con bevacizumab y durante al menos 6 meses después del final del tratamiento deben usar métodos anticonceptivos confiables.

Categoría acciones resultan en FDA - C. (El estudio de la reproducción en animales han revelado efectos adversos en el feto, y los estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas no han celebrado, Sin embargo, los beneficios potenciales, asociados con las drogas en embarazada, pueden justificar su uso, a pesar de la posible riesgo.)

Desconocido, ¿Se excreta bevacizumab en la leche materna de las mujeres?. Porque la IgG1 humana se secreta en la leche materna, potencial de absorción y efectos adversos en el feto después de la inyección. La lactancia materna no se recomienda por lo menos 6 meses después del final de la terapia con bevacizumab.

Efectos secundarios.

Los efectos secundarios más serios, observado en pacientes, tratado con bevacizumab: perforación del tracto gastrointestinal, dificultad en la cicatrización de heridas, hemorragia, tromboembolismo arterial, crisis gipertenzivnye, síndrome leucoencefalopático reversible, neutropenia e infección, síndrome nefrótico, insuficiencia cardíaca congestiva (cm. Precauciones).

Pacientes, tratado con bevacizumab, observado con mayor frecuencia: astenia, el dolor de localización diferentes, incluido. abdominal, dolor de cabeza, hipertensión arterial, diarrea, náusea, vómitos, anorexia, estomatitis, estreñimiento, infección del tracto respiratorio superior, sangrado por la nariz, disnea, dermatitis exfoliativa, proteinuria.

Los siguientes datos se obtuvieron durante el tratamiento con bevacizumab 1529 pacientes, Incluyendo 665 pacientes, recibirlo por al menos 6 Meses, y 199 pacientes, recibirlo por al menos 1 año. Los estudios de bevacizumab se realizaron en placebo- y juicios controlados por activos (n=501 y n=1028 respectivamente).

Perforación del tracto gastrointestinal. La incidencia de perforación GI en los estudios fue de 0-3,7%. La frecuencia de perforación del tracto gastrointestinal., fatal en algunos casos, en pacientes con mCRC durante la terapia con bevacizumab o bevacizumab en combinación con quimioterapia fue 2,4% en comparación con 0,3% pacientes, recibiendo solo quimioterapia.

Dificultades en la cicatrización de heridas.. La incidencia de complicaciones postoperatorias y/o sangrado fue mayor en pacientes con CCRm tratados con bevacizumab en comparación con pacientes, recibiendo quimioterapia.

Hemorragia. Hemorragia severa o fatal, incluido. hemoptisis, sangrado en el tracto gastrointestinal, gematemezis, hemorragia en el SNC, sangrado por la nariz, sangrado vaginal - se reunió en 5 veces más común en pacientes, tratado con bevacizumab, que los pacientes, recibiendo solo quimioterapia.

Complicaciones hemorrágicas de 3 a 5 grados, según los criterios generales de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. (Criterios comunes de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer — NCI–CTC), observado en 4,7% pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y 5,2% pacientes con CCRm, tratado con bevacizumab, en comparación con 1,1% y 0,7% en grupos de control.

La frecuencia de hemorragias nasales fue mayor (35% contra 10%) pacientes, tratados con bevacizumab en combinación con IFL, en comparación con los pacientes, tratados con quimioterapia IFL sola y placebo. Estos sangrados fueron leves o moderados en severidad. (el grado de 1) y pasó sin intervención médica. Además, también fácil- o moderados fueron hemorragias gastrointestinales (24% contra 6%), Sangrado de las encías (2/0%) y sangrado vaginal (4/2%).

Tromboembolismo arterial Observé en el 3% casos de pacientes con NSCLC en la terapia de combinación con carboplatino bevacizumab (3,0%) en comparación con los pacientes, recibiendo sólo carboplatino (1,4%). Cinco muertes fueron en pacientes, tratados con carboplatino bevacizumab, y uno en el grupo de pacientes, recibiendo sólo carboplatino. Estos datos sobre el aumento del riesgo de tromboembolismo arterial bevacizumab en el tratamiento de pacientes con NSCLC son consistentes con los datos en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico.

El tromboembolismo venoso. La frecuencia de complicaciones tromboembólicas venosas grado 3-4 (según NCI-CTC) fue mayor en los pacientes con EGFR en CPNM y bevacizumab en combinación con quimioterapia, que los pacientes, recibiendo solo quimioterapia. Además, en pacientes con CCRm riesgo de complicaciones tromboembólicas secundarias también se incrementó en los pacientes, recibir bevacizumab y quimioterapia.

La hipertensión arterial. En los pacientes con CCRm, tratado con bevacizumab, hubo un aumento de la incidencia de la hipertensión (DE>150/100 mm Hg. Art.), incluido. hipertensión severa (DE>200/110 mm Hg. Art.), en comparación con los pacientes, recibir quimioterapia sola. Entre los pacientes con hipertensión severa en 51% Los valores del papá, superior 110 mm Hg. Art., Ellos se asociaron con la PAS menos 200 mm Hg. Artículo. La frecuencia de la hipertensión 3 y 4 grados (según NCI-CTC) para todos los ensayos clínicos de bevacizumab fue 18.8%.

La neutropenia e infecciones. En el grupo de pacientes, tratados con bevacizumab en combinación con IFL, en comparación con el grupo de pacientes, Quimioterapia IFL solo, la incidencia de neutropenia fue mayor. Así, En un estudio en pacientes con neutropenia EGFR 3 y 4 grados (de acuerdo con la NC-CTC) fue 21% pacientes, tratados con bevacizumab en combinación con IFL, mientras que con quimioterapia IFL - 14%. En un estudio en pacientes con CPNM incidencia de neutropenia 4 grado en pacientes, tratados con carboplatino bevacizumab, igual 26,2%, pacientes, tratado solo con carboplatino 17,2%; la incidencia de neutropenia febril también aumentó en el grupo, tratados con carboplatino + bevacizumab (5,4% contra 1,8%). fue grabado 19 casos (4,5%) infección neutropénica con neutropenia 3 y 4 grado sobre los antecedentes de la terapia con carboplatino + bevacizumab, tres de los cuales fueron fatales (cuando se trata con carboplatino solo 9 casos (2%), no hubo muertes). durante la primera 6 ciclos de tratamiento tasa de infecciones graves, incluyendo tales, como neumonía, neutropenia febril, infecciones relacionadas con el cateterismo, fue mayor en los pacientes, tratados con carboplatino bevacizumab: Estas infecciones han sido reportadas en 58 pacientes (13,6%), mientras que en el grupo de pacientes, tratado con carboplatino, Se observó 29 casos (6,6%).

Síndrome leucoencefalopático reversible observado en estudios clínicos con una frecuencia <0,1%, así como en la investigación posterior a la comercialización. Posibles trastornos neurológicos (incluido. dolor de cabeza, convulsiones, letargo, confusión, ceguera, otros impedimentos visuales), hipertensión moderada a severa. Se requiere una resonancia magnética para confirmar la presencia del síndrome leucoencefalopático.. El comienzo del desarrollo de los síntomas del síndrome leucoencefalopático se observó en el período de 16 h para 1 años después de iniciar la terapia con bevacizumab. Si se desarrolla este síndrome, se debe interrumpir el tratamiento con bevacizumab e iniciar la corrección de la hipertensión. (si ella esta presente). Los síntomas generalmente se resuelven en unos pocos días., aunque algunos pacientes pueden experimentar.

La proteinuria. La frecuencia y gravedad de la proteinuria aumentaron en pacientes, tratado con bevacizumab, en comparación con el control. La proteinuria 3 y 4 grados según NCI-CTC (>3,5 g / día) en el contexto de bevacizumab fue hasta 3%.

En estudios clínicos, se observó síndrome nefrótico en siete de 1459 pacientes (0,5%). Un paciente ha muerto, uno requirió diálisis. En tres pacientes, la gravedad de la proteinuria disminuyó unos meses después de suspender el bevacizumab. En ninguno de estos pacientes, tras la interrupción del tratamiento con bevacizumab, el nivel diario de excreción urinaria de proteínas volvió a la normalidad..

Seguridad del tratamiento continuado con bevacizumab en pacientes con enfermedad moderada- y proteinuria severa no ha sido evaluada. En la mayoría de los estudios clínicos, la terapia con bevacizumab se interrumpió a niveles de proteína ≥2 g/día y se reinició por proteinuria. <2 g / día.

Se han informado eventos adversos fatales en 2,8% pacientes, Quimioterapia IFL solo, y 2,6% pacientes, tratados con bevacizumab en combinación con IFL. Eventos adversos, lo que motivó la retirada del tratamiento, fueron registrados con 7,1% pacientes, recibiendo quimioterapia IFL y 8,7% pacientes, recibiendo terapia combinada con bevacizumab e IFL.

En un estudio en pacientes con carcinoma colorrectal metastásico, toxicidad clínicamente significativa (según NCI-CTC) 3 o 4 grado se observó en 74% pacientes del grupo IFL (n=396) y 87% pacientes del grupo, tratados con bevacizumab en combinación con IFL (n=392).

Reacciones adversas de cualquier gravedad, común en pacientes, tratados con bevacizumab en combinación con IFL o 5-fluorouracilo/leucovorina incluyeron los siguientes (la frecuencia de los efectos secundarios se indica entre paréntesis 3 y 4 grado - grave y potencialmente mortal, observado en ≥2% de los casos tratados con bevacizumab en combinación con IFL):

Sistema cardio-vascular y la sangre (hematopoyesis, hemostasia): hipertensión arterial (12%), hipotensión, La trombosis venosa profunda (9%), complicaciones trombóticas intraabdominales (3%), tromboembolismo arterial (incluyendo infarto de miocardio, carrera, ataque isquémico transitorio y otra embolia arterial), insuficiencia cardíaca congestiva, leucopenia (7%), neutropenia (21%), trombocitopenia, anemia.

Desde el tracto digestivo: diarrea (34%), estreñimiento (4%), dolor abdominal (8%), vómitos, anorexia, estomatitis, dispepsia, perforación del tracto gastrointestinal, pérdida de peso, boca seca, colitis, sangrado rectal, derecho krovotochivosty.

Desde el sistema respiratorio: infección del tracto respiratorio superior, sangrado por la nariz, disnea, alteración de la voz, rinitis.

Para la piel: alopecia, xerosis, dermatitis exfoliativa, livor.

Desde el sistema nervioso y los órganos sensoriales: dolor de cabeza, mareo, isquemia cerebrovascular, infracción de la función visual, disgeusia.

Otro: astenia (10%), dolor (8%), síncope (3%), absceso, septicemia, fiebre, sangrado vaginal; Las reacciones locales (dolor en el sitio de inyección).

anomalías de laboratorio: violaciones de los parámetros de laboratorio 3 y 4 grados, observado en pacientes, tratados con bevacizumab con o sin quimioterapia - proteinuria, kaliopenia, hiperpotasemia, giponatriemiya, gipofosfatemiя, hiperglucemia y un aumento en el nivel de fosfatasa alcalina en la sangre.

Cooperación.

No se han realizado estudios de interacción con otros agentes anticancerígenos.. En los pacientes con CCRm, tratados con bevacizumab en combinación con IFL, hubo un aumento en la concentración del metabolito activo de irinotecan SN38 por 33%, en comparación con los pacientes, recibiendo solo IFL (no se ha establecido la asociación de un aumento en el nivel de SN38 con tomar bevacizumab). Pacientes, tratados con IFL + bevacizumab, se observó un aumento en la frecuencia de tales eventos adversos, como diarrea y leucopenia (reacciones adversas conocidas al irinotecán), y reducción más frecuente de la dosis de irinotecan. Cuando se desarrolla diarrea severa, leucopenia o neutropenia durante la terapia combinada con bevacizumab e irinotecan, se requiere ajuste de dosis de irinotecan.

Los datos existentes sugieren, que bevacizumab no afecta la farmacocinética del fluorouracilo, carboplatino, paclitaxel y doxorrubicina.

Uso concomitante de warfarina (Tratamiento de la trombosis venosa) y bevacizumab, no hubo aumento en la incidencia de sangrado mayor.

Farmacéuticamente compatible con soluciones de dextrosa.

Sobredosis.

Los síntomas: aumento de los efectos secundarios. Al prescribir bevacizumab a la dosis máxima 20 mg/kg IV, se informó migraña severa en varios pacientes. Antídoto Spetsificheskiy desconocida.

Tratamiento: sintomático.

Dosificación y Administración.

Solamente / Goteo; introducir la droga en / jet no puede ser!

El régimen de dosificación estándar: 5 mg / kg, en forma de infusión intravenosa, prolongadamente, una vez cada 14 día. La dosis inicial se administra dentro 90 min después de la quimioterapia, las dosis posteriores se pueden administrar antes o después de la quimioterapia. Con buena tolerancia a la primera infusión, la segunda inyección puede llevarse a cabo dentro 60 m, todas las infusiones posteriores se pueden llevar a cabo dentro de 30 min, sujeto a buena tolerancia de la segunda infusión.

No se recomienda reducir la dosis de bevacizumab debido a eventos adversos. Si es necesario, el tratamiento con bevacizumab debe interrumpirse total o temporalmente..

Precauciones.

El tratamiento con bevacizumab solo puede realizarse bajo supervisión médica., tener experiencia de la terapia contra el cáncer.

Perforación del tracto gastrointestinal. En pacientes con cáncer colorrectal metastásico tratados con bevacizumab en combinación con quimioterapia, existe un mayor riesgo de perforación gastrointestinal. Se observaron casos severos de perforación del tracto gastrointestinal con inflamación intraabdominal., incluido. y fatal. A pesar de que la relación causal de la inflamación intraabdominal, como resultado de úlceras estomacales, De necrosis tumoral, divertículo o colitis, con bevacizumab no establecido, se debe tener precaución al tratar a pacientes con signos de inflamación intraabdominal con bevacizumab. El tratamiento con bevacizumab debe interrumpirse si se desarrolla una perforación..

Dificultades en la cicatrización de heridas.. Bevacizumab puede afectar negativamente a la cicatrización de heridas. El tratamiento con bevacizumab no debe iniciarse durante al menos 28 días después de la cirugía o hasta la cicatrización completa de la herida quirúrgica. Con el desarrollo de complicaciones durante el tratamiento, asociado con la cicatrización de heridas, bevacizumab debe suspenderse temporalmente hasta que la herida esté completamente curada. Bevacizumab también debe suspenderse temporalmente en caso de cirugía electiva..

Sangrado. Los pacientes con mCRC tienen un mayor riesgo de sangrado, tumor asociado. Si se produce sangrado durante el tratamiento 3 o 4 severidad, bevacizumab debe suspenderse.

En los pacientes con diátesis hemorrágica congénita, coagulopatía adquirida o recibir dosis completas de anticoagulantes en el tromboembolismo, Se debe tener precaución antes de prescribir bevacizumab.

En pacientes con NSCLC (en el carcinoma de células escamosas o tumor de ubicación central cerca de los vasos sanguíneos grandes), tratado con bevacizumab, registrado 6 sangrado grave, 4 de los cuales fueron letales. El sangrado se produjo de repente y se desarrolló como una hemoptisis masiva.. En cinco casos estuvo precedida por la formación de una cavidad y/o necrosis tumoral.. Rara vez se ha observado sangrado con otros tipos de tumores. (hepatoma con metástasis del SNC, sarcoma muslo con necrosis).

Tromboembolismo arterial historia o edad mayor 65 años se asocian con un mayor riesgo de tromboembolismo arterial durante el tratamiento con bevacizumab. En el tratamiento de estos pacientes necesitan tener precaución. Si se produce tromboembolismo arterial, se debe interrumpir el tratamiento con bevacizumab..

La hipertensión arterial. Pacientes, tratado con bevacizumab, hubo un aumento de la incidencia de la hipertensión. Datos de seguridad clínica sugieren, que la incidencia de hipertensión es independiente de la dosis de bevacizumab. No hay información sobre el efecto de bevacizumab al momento de iniciar el tratamiento en pacientes con hipertensión no controlada.. Cuando se prescriba bevacizumab a estos pacientes, se debe tener precaución y se debe controlar constantemente la presión arterial..

En los pacientes con hipertensión, que requiere terapia con fármacos, se recomienda suspender temporalmente el tratamiento con bevacizumab hasta lograr un control adecuado de la PA. Si no es posible establecer un control médico de la presión arterial y/o con el desarrollo de una crisis hipertensiva, se debe suspender bevacizumab..

La proteinuria. El riesgo de proteinuria en desarrollo aumentó en pacientes con antecedentes de hipertensión. Puede Ser, Chto proteinuria 1 el grado depende de la dosis de bevacizumab. Se recomienda un análisis de orina para detectar proteinuria antes y durante el tratamiento con bevacizumab.. Con el desarrollo de proteinuria 4 grados (síndrome nefrótico) bevacizumab debe suspenderse.

Los antecedentes de terapia con antraciclinas y/o radioterapia en el área del tórax pueden contribuir al desarrollo de insuficiencia cardíaca congestiva. En pacientes con estos factores de riesgo, se debe tener precaución al prescribir bevacizumab..

Al prescribir bevacizumab a pacientes mayores de 65 año, hay un aumento del riesgo de tromboembolismo arterial (incluyendo el desarrollo de la carrera, ataque isquémico transitorio, infarto de miocardio) y leucopenia. Aumentar la frecuencia de otros efectos secundarios, incluyendo la perforación del tracto gastrointestinal, deterioro de la cicatrización de heridas, hipertensión, proteinuria, hemorragia e insuficiencia cardiaca congestiva, asociado con el uso de bevacizumab en pacientes de edad avanzada, no observado.

Cooperación