Advagraf: instrucciones de uso del medicamento, estructura, Contraindicaciones

Material activo: Tacrolimus
Cuando ATH: L04AD02
CCF: Los medicamentos inmunosupresores
ICD-10 códigos (testimonio): Z94
Fabricante: Astellas Pharma EUROPA B.V. (Países Bajos)

Advagraf: forma de dosificación, composición y envasado

Cápsulas de la acción prolongada gelatina dura, tamaño №5, tapa amarilla clara con letras en tinta roja “0.5 miligramos”, estuche de color naranja con logo impreso de la empresa y “647”; contenido de cápsulas – polvo blanco.

Excipientes: gipromelloza, etilcelulosa, lactosa monohidrato, estearato de magnesio.

Ingredientes de la cubierta de la cápsula: Dióxido de titanio (E171), colorante óxido de hierro amarillo (E172), óxido de hierro rojo colorante (E172), gelatina, lauril sódico.
Composición de tinta (Código Opa S-1-15083): esmalte farmacéutico 45% (solución de goma laca en etanol), lecitina de soya, simeticona, óxido de hierro rojo colorante (E172), giproloza.

10 Ordenador personal. – ampollas (5) – bolsas de aluminio (1) – paquetes de cartón.

Cápsulas de la acción prolongada gelatina dura, tamaño №4, tapa blanca con letras en tinta roja “1 miligramos”, estuche de color naranja con logo impreso de la empresa y “677”; contenido de cápsulas – polvo blanco.

Excipientes: gipromelloza, etilcelulosa, lactosa monohidrato, estearato de magnesio.

Ingredientes de la cubierta de la cápsula: Dióxido de titanio (E171), colorante óxido de hierro amarillo (E172), óxido de hierro rojo colorante (E172), gelatina, lauril sódico.
Composición de tinta (Código Opa S-1-15083): esmalte farmacéutico 45% (solución de goma laca en etanol), lecitina de soya, simeticona, óxido de hierro rojo colorante (E172), giproloza.

10 Ordenador personal. – ampollas (5) – bolsas de aluminio (1) – paquetes de cartón.

Cápsulas de la acción prolongada gelatina dura, tamaño №0, tapa de color rojo grisáceo con letras en tinta roja “5 miligramos”, estuche de color naranja con logo impreso de la empresa y “687”; contenido de cápsulas – polvo blanco.

Excipientes: gipromelloza, etilcelulosa, lactosa monohidrato, estearato de magnesio.

Ingredientes de la cubierta de la cápsula: Dióxido de titanio (E171), colorante óxido de hierro amarillo (E172), óxido de hierro rojo colorante (E172), gelatina, lauril sódico.
Composición de tinta (Código Opa S-1-15083): esmalte farmacéutico 45% (solución de goma laca en etanol), lecitina de soya, simeticona, óxido de hierro rojo colorante (E172), giproloza.

10 Ordenador personal. – ampollas (5) – bolsas de aluminio (1) – paquetes de cartón.

Advagraf: efecto farmacológico

Los medicamentos inmunosupresores. A nivel molecular, los efectos y la acumulación intracelular de tacrolimus se deben a la unión a la proteína citosólica. (FKBP 12).
complejo FKBP 12 – tacrolimus inhibe específica y competitivamente la calcineurina, proporcionando el bloqueo dependiente del calcio de las vías de señalización de las células T y evitando la transcripción de una gama discreta de genes de linfoquinas.

El tacrolimus es un inmunosupresor muy activo. En experimentos in vitro e in vivo, tacrolimus redujo claramente la formación de linfocitos citotóxicos., que juegan un papel clave en el rechazo de trasplantes. Tacrolimus inhibe la producción de linfocinas (interleucina-2, interleucina-3, interferón γ), activación de células T, expresión del receptor de interleucina-2, así como la proliferación de células B dependientes de T-helper.

Advagraf: farmacocinética

Absorción

Establecido, que en humanos, el tacrolimus se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal. Cápsulas de acción prolongada - forma de dosificación, proporcionando una absorción prolongada de tacrolimus en el tracto gastrointestinal. Tiempo medio para llegar a C_máximo es sobre 2 no. La absorción de tacrolimus es variable (variabilidad de la absorción en pacientes adultos – 6-43%). La biodisponibilidad de tacrolimus es en promedio 20-25%. Biodisponibilidad, así como la tasa y el grado de absorción de tacrolimus cuando se toma con alimentos se reducen. La naturaleza de la secreción de bilis no afecta la absorción del fármaco..

Distribución

Después de alcanzar C_ss tacrolimus cuando toma Advagraf^® existe una alta correlación entre AUC y mínima (C₀) concentraciones sanguíneas de tacrolimus. Por lo tanto, monitorear el mínimo (DE₀) la concentración de tacrolimus en la sangre le permite juzgar la exposición sistémica de la droga. La distribución de tacrolimus en el cuerpo humano después de la administración intravenosa es bifásica.. En la circulación sistémica, tacrolimus se une bien a los eritrocitos.. La relación de las concentraciones de tacrolimus en sangre total y plasma es de aproximadamente 20:1. Proporción significativa de tacrolimus en plasma (> 98.8%) se une a proteínas plasmáticas (albúmina de suero, la₁-glicoproteína ácida) una posición.

El tacrolimus se distribuye ampliamente en el cuerpo.. V estacionario_d teniendo en cuenta las concentraciones plasmáticas se trata de 1300 l (en seres humanos sanos). Mismo indicador, calculado en sangre total, igual a la media 47.6 l.

Metabolismo

El tacrolimus se metaboliza ampliamente en el hígado., principalmente, utilizando la isoenzima CYP3A4. El metabolismo de tacrolimus procede intensamente en la pared intestinal. Se han identificado varios metabolitos de tacrolimus. Los experimentos in vitro han demostrado, que solo uno de los metabolitos tiene actividad inmunosupresora, cerca de la actividad de tacrolimus. Otros metabolitos mostraron poca o ninguna actividad inmunosupresora.. Solo uno de los metabolitos de tacrolimus se encontró en la circulación sistémica a bajas concentraciones.. Así, la actividad farmacológica del fármaco es prácticamente independiente de los metabolitos.

Excreción

El tacrolimus es una sustancia de bajo aclaramiento. En personas sanas, el aclaramiento total promedio, calculado a partir de las concentraciones en sangre total, – 2.25 l /. Pacientes adultos después de un trasplante de hígado, los valores de depuración renal y cardíaca fueron 4.1 l /, 6.7 l. / h y 3.9 l. / h respectivamente. El hematocrito bajo y la hipoproteinemia contribuyen a un aumento en la fracción libre de tacrolimus, acelerando el aclaramiento de tacrolimus. Los corticosteroides, utilizado en el trasplante, también puede aumentar la tasa metabólica y acelerar la depuración de tacrolimus.

T_1/2 tacrolimus largo y variable. En personas sanas, la T media_1/2 en sangre entera es aproximadamente 43 no.

Después de la administración IV y oral ¹⁴Tacrolimus marcado con C, la mayor parte de la radiactividad se encontró en las heces. Sobre 2% se registró radiactividad en la orina. En orina y heces, aproximadamente 1% tacrolimus se determinó sin cambios. Por lo tanto, tacrolimus se metabolizó casi por completo antes de la eliminación. La principal vía de excreción fue la bilis..

Advagraf: testimonio

Prevención y tratamiento del rechazo del aloinjerto hepático, riñones en adultos;

– tratamiento del rechazo del aloinjerto, resistente a los regímenes estándar de terapia inmunosupresora en pacientes adultos.

Advagraf: régimen de dosificación

Advagraf^® - forma oral de tacrolimus para tomar 1 tiempo / día. Terapia con Advagraf^® Requiere una estrecha supervisión por parte del personal., debidamente calificado y equipado con el equipo necesario. Este medicamento solo puede ser recetado por médicos., experiencia en terapia inmunosupresora en pacientes trasplantados de órganos.

Transferencia incontrolada de pacientes de un fármaco de tacrolimus a otro (incluido el cambio de cápsulas regulares a cápsulas de liberación prolongada) es inseguro. Esto puede provocar el rechazo del injerto o una mayor incidencia de efectos secundarios., incluyendo hipo- o hiperinmunosupresión, debido a diferencias clínicamente significativas en la exposición a tacrolimus. El paciente debe tomar una de las formas de dosificación de tacrolimus siguiendo el régimen de dosificación recomendado.. El cambio de forma de dosificación o régimen de dosificación debe realizarse solo bajo la supervisión de un especialista en el campo del trasplante.. Después de la transferencia, las concentraciones sanguíneas de tacrolimus deben controlarse cuidadosamente y deben realizarse ajustes de dosis para mantener una exposición sistémica adecuada a tacrolimus..

Dosis iniciales, mostrado abajo, solo debe ser considerado como una recomendación. En el postoperatorio inicial, Advagraf^® generalmente se usa en combinación con otros inmunosupresores. La dosis puede variar dependiendo del régimen de terapia inmunosupresora. Selección de dosis para Advagraf^® debe estar basado, ante todo, en una evaluación clínica del riesgo de rechazo y tolerabilidad individual del fármaco, así como en los datos de seguimiento del nivel de tacrolimus en la sangre.

Si aparecen signos clínicos de rechazo, se debe considerar ajustar el régimen de terapia inmunosupresora.. En pacientes estables, transferido de Prograf^® (doble ingesta diaria) de Advagraf^® (ingesta diaria única), con dosis diaria total 1:1 (mg:mg), exposición sistémica a tacrolimus (ABC_0-24) al tomar el medicamento Advagraf^® estaba a punto de 10 % menos en comparación con Prograf^®. Relación entre los niveles mínimos de tacrolimus (DE₂₄) y exposición sistémica de Advagraf^® era lo mismo, como con Prograf^®. Durante la transición (conversiones) con la preparación Prograf^® de Advagraf^® los niveles mínimos de tacrolimus deben medirse como antes de la conversión de un fármaco a otro, y durante las próximas dos semanas.. Al mismo tiempo, las dosis de Advagraf^® debe ajustarse para lograr una exposición sistémica de tacrolimus similar a Prograf^®.

En pacientes tras trasplante renal y hepático de novo AUC_0-24 tacrolimus el primer día de uso de Advagraf^® fue en consecuencia 30% y 50% dosis inferiores a las equivalentes de Prograf^®.

Al cuarto día, la exposición sistémica de tacrolimus, Clasificación C₀, cuando se utiliza Prograf^® y Advagraf^® en pacientes después de un trasplante de hígado y riñón fue el mismo. Para asegurar una exposición adecuada de tacrolimus durante el tratamiento con Advagraf^® durante las primeras dos semanas después del trasplante, control regular y cuidadoso del mínimo (DE₀) concentraciones sanguíneas de tacrolimus. Innecesariamente. El tacrolimus es un fármaco de bajo aclaramiento., para alcanzar concentraciones de equilibrio después del ajuste de la dosis de Advagraf^® puede tomar varios dias.

Paciente, que no pueden tomar el medicamento por vía oral inmediatamente después del trasplante, El tacrolimus se puede administrar por vía intravenosa. (prografo^® 5 mg / ml, concentrado para infusión) dosis, acerca de 1/5 dosis oral recomendada para esta indicación.

Modo de aplicación

Dosis oral diaria de Advagraf^® recomendado para tomar por la mañana 1 tiempo / día. Las cápsulas de acción prolongada se toman inmediatamente después de sacarlas del blister.. Se debe advertir a los pacientes sobre la presencia de un desecante en el paquete. (bolsita de gel de sílice), que no está destinado a ser recibido. Se recomienda tomar las cápsulas con líquido. (preferiblemente, agua). Para máxima absorción Advagraf^® Recomendado para tomar con el estómago vacío: para 1 horas antes o después de 2-3 h postprandial. La dosis olvidada debe tomarse lo antes posible., preferiblemente el mismo dia; no tome una dosis doble a la mañana siguiente.

Duración de tomar el medicamento.

Para evitar el rechazo del trasplante, se debe mantener constantemente el estado de inmunosupresión.; Consecuentemente, la duración de la terapia no está limitada.

Recomendaciones de dosificación

El trasplante de riñón

Prevención del rechazo de trasplantes

Terapia oral con Advagraf^® debe comenzar con una dosis diaria 0.2-0.3 mg / kg de peso corporal, 1 tiempo / día (mañana). El fármaco debe iniciarse dentro de 24 horas después del trasplante.

Trasplante de asado

Prevención del rechazo de trasplantes

Terapia oral con Advagraf^® debe comenzar con una dosis diaria 0.1-0.2 mg / kg de peso corporal, 1 tiempo / día (mañana). El fármaco debe iniciarse después de 12-18 horas después del trasplante.

Ajustes de dosis en el periodo postrasplante

Con el tiempo después de un trasplante de riñón o hígado, las dosis de Advagraf^® por lo general reducir. En algunos casos, es posible cancelar los inmunosupresores concomitantes., es decir,. cambio a monoterapia con Advagraf^®. La mejoría en la condición del paciente puede cambiar la farmacocinética de tacrolimus y requerir ajustes de dosis adicionales de Advagraf.^®.

El tratamiento del rechazo del trasplante

Para detener el rechazo del trasplante, se recomiendan los siguientes enfoques: aumentar la dosis de tacrolimus, aumento de la terapia con corticosteroides, cursos cortos de terapia con anticuerpos mono-/policlonales. Si aparecen signos de toxicidad por tacrolimus (por ejemplo,, reacciones adversas graves), puede ser necesaria una reducción de la dosis de Advagraf^®. Información sobre el cambio de ciclosporina a Advagraf^® contenida en la sección “Conversión (transición) con Advagraf ciclosporina^®“.

Trasplante de riñón e hígado

Al cambiar de otros inmunosupresores a Advagraf^® el tratamiento debe iniciarse con dosis orales iniciales, descrito en las secciones anteriores. “Prevención del rechazo de trasplantes” en trasplante renal y hepático.

Trasplante de corazón

Al cambiar a la terapia con Advagraf^® en Adulto, La dosis diaria oral inicial del fármaco es 0.15 mg / kg de peso corporal, 1 tiempo / día (mañana).

Trasplante de otros órganos

Experiencia clínica con Advagraf^® para el tratamiento de pacientes después de un trasplante de pulmón, páncreas, sin intestino. Sin embargo, tacrolimus (prografo^®) utilizado en pacientes con trasplantes de pulmón en la dosis oral inicial 0.1-0.15 mg / kg / día, después del trasplante de páncreas a la dosis oral inicial 0.2 mg / kg / día, después del trasplante intestinal a la dosis oral inicial 0.3 mg / kg / día.

Conversión (transición) con Advagraf ciclosporina^®

Al cambiar de ciclosporina a Advagraf^® Se debe tener precaución. Tratamiento con Advagraf^® se recomienda comenzar después de determinar la concentración de ciclosporina en la sangre y evaluar el estado clínico del paciente. La conversión debe retrasarse en presencia de una concentración sanguínea elevada de ciclosporina.. En la práctica, la terapia con tacrolimus comienza después de 12-24 h después de suspender la ciclosporina. Después de la transición, se recomienda controlar la concentración de ciclosporina en la sangre., ya que es posible ralentizar el aclaramiento de la ciclosporina.

Conversión (transición) con la preparación Prograf^® de Advagraf^®

Si los pacientes después de un alotrasplante, aloja Prograf^® 2 veces / día, debe cambiarse a Advagraf^® 1 tiempo / día, la proporción de dosis diarias durante el período de transición debe ser 1:1 (mg:mg). Advagraf^® recomendado para tomar por la mañana. Después de cambiar a Advagraf^® es necesario controlar el mínimo (DE₀) niveles sanguíneos de tacrolimus y ajustar la dosis del fármaco para mantener la exposición sistémica de tacrolimus al mismo nivel.

Ajuste de dosis en ciertas categorías de pacientes

En pacientes con disfunción hepática severa para mantener mínimo (C₀) las concentraciones sanguíneas de tacrolimus dentro del rango terapéutico recomendado pueden requerir una reducción de la dosis de Advagraf^®.

Porque función renal no afecta la farmacocinética de tacrolimus, no es necesario ajustar la dosis. Sin embargo, debido al potencial nefrotóxico de tacrolimus, se recomienda un control cuidadoso de la función renal. (incluida la determinación de la creatinina sérica, cálculo de QC y control de la cantidad de orina excretada).

En pacientes de raza negra, para lograr un mínimo similar (C₀) los niveles sanguíneos de tacrolimus pueden requerir dosis más altas del medicamento, que los pacientes blancos.

Información sobre, que los hombres y las mujeres requieren diferentes dosis de la droga para lograr el mismo mínimo (C₀) no hay concentraciones de tacrolimus en la sangre.

Información sobre, qué pacientes de edad avanzada se requieren dosis especiales de Advagraf^®, no.

Recomendaciones para el monitoreo de los niveles sanguíneos terapéuticos de tacrolimus

La elección de las dosis debe basarse en una evaluación clínica del riesgo individual de rechazo y la tolerabilidad del fármaco., así como sobre los datos de seguimiento del nivel terapéutico de tacrolimus en la sangre.

Se utilizan varios métodos para determinar la concentración de tacrolimus en sangre total para seleccionar la dosis óptima.. Comparación de los resultados del seguimiento, publicado en la literatura con los resultados del monitoreo en una clínica separada debe llevarse a cabo teniendo en cuenta el método utilizado para determinar la concentración de tacrolimus en la sangre. En la práctica clínica actual, las concentraciones sanguíneas de tacrolimus se controlan predominantemente mediante métodos de inmunoensayo..

Correlación entre mínimo (DE₀, DE₂₄) concentraciones y exposición sistémica (ABC_0-24) tacrolimus en la sangre cuando se usan ambos medicamentos, Advagraf^® y Prograf^®, lo mismo.

En el período posterior al trasplante, un control cuidadoso de los mínimos (DE₀, DE₂₄) concentraciones sanguíneas de tacrolimus. Concentraciones mínimas de Advagraf^® en la sangre debe determinarse aproximadamente después de 24 h después de la dosificación, antes de tomar la siguiente dosis. En las primeras dos semanas después del trasplante, se recomienda un control más frecuente de la concentración mínima., luego, durante el período de terapia de mantenimiento, se realiza un seguimiento periódico. Los niveles sanguíneos terapéuticos de tacrolimus deben controlarse cuidadosamente después de cambiar de Prograf.^® de Advagraf^®, al ajustar las dosis de los medicamentos, al realizar cambios en el régimen de terapia inmunosupresora o con el uso simultáneo de medicamentos, que puede causar un cambio en la concentración de tacrolimus en la sangre. La frecuencia de control de la concentración del fármaco en la sangre está determinada por la necesidad clínica. Porque Advagraf^® - fármaco con bajo aclaramiento, para alcanzar una concentración de equilibrio de tacrolimus en la sangre después de ajustar la dosis de Advagraf^® puede tomar varios dias.

Según estudios clínicos, En la mayoría de los casos, el tratamiento tiene éxito cuando la concentración terapéutica de tacrolimus en la sangre no es superior a 20 ng / ml. Al interpretar los datos sobre la concentración terapéutica de tacrolimus en la sangre, es necesario tener en cuenta el estado clínico del paciente..

Según los datos disponibles, en el período inicial posterior al trasplante en pacientes después del trasplante de hígado, la concentración terapéutica del fármaco en la sangre está en el rango 5-20 ng / ml, y después de un trasplante de riñón o de corazón - 10-20 ng / ml. Durante la terapia inmunosupresora de mantenimiento en pacientes después de un trasplante hepático, la concentración renal o cardíaca del fármaco en la sangre suele estar en el rango 5-15 ng / ml.

Advagraf: efecto secundario

Por las características de la enfermedad de base y un gran número de fármacos, utilizado simultáneamente después del trasplante, El perfil de eventos adversos de los fármacos inmunosupresores es difícil de establecer con precisión..

Muchas de las reacciones no deseadas, mostrado abajo, reversible y/o disminución con la reducción de la dosis. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden descendente de gravedad.. Reacciones no deseadas, clasificados por órganos y sistemas, se enumeran a continuación en orden descendente de frecuencia de detección: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 a 1/100), pocos (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy raro (< 1/10 000), desconocido (los datos son insuficientes para establecer la frecuencia con la que).

Sistema cardiovascular: frecuente – trastornos coronarios isquémicos, taquicardia, hipertensión arterial; frecuente – sangría, complicaciones tromboembólicas e isquémicas, la circulación de la sangre periférica, hipotensión; poco frecuente – arritmias ventriculares y paro cardiaco, insuficiencia cardíaca, miocardiopatía, Hipertrofia ventricular, arritmia supraventrikuliarnae, cardiopalmus, lecturas anormales de ECG, ritmo cardiaco anormal, Frecuencia cardíaca y pulso, infarto, trombosis venosa profunda de extremidades, choque; pocos – derrame pericárdico; muy raro – lecturas anormales de ecocardiograma.

Desde el sistema hematopoyético: frecuente – anemia, leucopenia, trombocitopenia, leucocitosis; poco frecuente – pancitopenia, neutropenia; pocos – tromboticheskaya trombotsitopenicheskaya púrpura.

Desde el sistema de coagulación de la sangre: poco frecuente – coagulopatías, desviaciones en los parámetros de coagulación, pocos – gipoprotrombinemii.

SNC: muy frecuente – temblor, dolor de cabeza, insomnio; frecuente – convulsiones epileptoides, trastornos de la conciencia, parestesias y disestesias, neuropatía perifericheskie, mareo, violación de escritura, ansiedad, confusión y desorientación, depresión, abatimiento, trastornos emocionales, pesadillas, alucinaciones, desordenes mentales; poco frecuente – coma, hemorragias en el sistema nervioso central y accidentes cerebrovasculares, parálisis y paresia, encefalopatía, trastornos del habla y la articulación, amnesia, trastornos psicóticos; pocos – aumento del tono muscular; muy raro – miastenia.

Por parte del órgano de la visión: frecuente – visión borrosa, fotofobia, enfermedades de los ojos; poco frecuente – Catarata; pocos – ceguera.

Por parte del órgano de la audición: frecuente – ruido (zumbido) en los oídos; poco frecuente – pérdida de la audición; pocos – sordera neurosensorial; muy raro – pérdida de la audición .

El sistema respiratorio: frecuente – disnea, trastornos del parénquima pulmonar, derrame pleural, faringitis, tos, congestión nasal, rinitis; poco frecuente – insuficiencia respiratoria, desórdenes respiratorios, asma; pocos – El síndrome de dificultad respiratoria aguda.

Desde el sistema digestivo: muy frecuente – diarrea, náusea; frecuente – enfermedades inflamatorias del tracto gastrointestinal, úlceras gastrointestinales y perforaciones, sangrado gastrointestinal, estomatitis y ulceración de la mucosa oral, ascitis, vómitos, dolor gastrointestinal y abdominal, dispepsia, estreñimiento, flatulencia, sensación de hinchazón y distensión en el abdomen, deposiciones sueltas, síntomas de trastornos gastrointestinales; poco frecuente – íleo paralítico (íleo paralítico), peritonitis, pancreatitis aguda y cronica, aumento de los niveles de amilasa en la sangre, La enfermedad por reflujo gastroesofágico, violación de la función de evacuación del estómago; pocos – subileo, pseudoquistes pancreáticos.

Hígado: frecuente – enzimas hepáticas elevadas, función hepática anormal, colestasis e ictericia, daño hepático y hepatitis, kholangit; pocos – trombosis de la arteria hepática, endoflebitis obliterante de las venas hepáticas; muy raro – insuficiencia hepática, estenosis de las vías biliares.

Desde el sistema urinario: muy frecuente – insuficiencia renal; frecuente – fallo renal, fallo renal agudo, oligurija, Síndrome nefrona menor, toksicheskaya nefropatía, síndrome urinario, trastornos de la vejiga y la uretra; poco frecuente – anurija, El síndrome urémico hemolítico; muy raro – nefropatía, cistitis hemorrágica.

Reacciones dermatológicas: frecuente – picazón, erupción, alopecia, acné, hiperhidrosis; poco frecuente – dermatitis, fotosensibilidad; pocos – necrólisis epidérmica tóxica (Síndrome de Lyell); muy raro – Síndrome de Stevens-Johnson.

En la parte del sistema músculo-esquelético: frecuente – artralgia, calambres musculares, dolor en las extremidades, dolor de espalda; poco frecuente – trastornos de las articulaciones.

Por parte del sistema endocrino: muy frecuente – giperglikemiâ, diabetes; pocos – girsutizm.

Metabolismo: muy frecuente – hiperpotasemia; frecuente – gipomagniemiya, gipofosfatemiя, kaliopenia, hipocalcemia, giponatriemiya, gipervolemia, hiperuricemia, disminución del apetito, anorexia, acidosis metabólica, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, alteraciones electrolíticas; poco frecuente – deshidratación, hipoproteinemia, giperfosfatemiя, gipoglikemiâ.

Infecciones e infestaciones: durante la terapia con tacrolimus, como otros inmunosupresores, mayor riesgo de enfermedades infecciosas locales y generalizadas (viral, bacteriana, hongos, protozoario). Puede empeorar el curso de enfermedades infecciosas previamente diagnosticadas. Casos de nefropatía, asociado con el virus VC, así como leucoencefalopatía multifocal progresiva, asociado con el virus JC, observado durante la terapia inmunosupresora, incluyendo terapia con Advagraf^®.

Lesiones, envenenamiento, complicaciones de procedimientos: frecuente – disfunción primaria del injerto.

Benigno, neoplasias malignas y no identificadas: Pacientes, recibiendo terapia inmunosupresora, tienen un mayor riesgo de cáncer. Cuando se utiliza tacrolimus, la aparición de ambos benignos, y neoplasias malignas, incluido. virus Epstein-Barr – enfermedades linfoproliferativas asociadas y cáncer de piel.

Trastornos generales: frecuente – astenia, fiebres, hinchazón, dolor y malestar, aumento en el nivel de fosfatasa alcalina en la sangre, aumento de peso, alteraciones en la percepción de la temperatura corporal; poco frecuente – fallo multiorgánico, síntomas similares a la gripe, alteraciones en la percepción de la temperatura ambiente, sensación de opresión en el pecho, ansiedad, deterioro de la salud, aumento de los niveles de lactato deshidrogenasa en la sangre, pérdida de peso; pocos – sed, desequilibrio (soltar), sensación de opresión en el pecho, dificultades de movimiento; muy raro – aumento de la masa de tejido adiposo

En la parte del sistema reproductivo: poco frecuente – dismenorrea y sangrado uterino. Efectos negativos del tacrolimus sobre la fertilidad masculina, expresada en una disminución en el número y motilidad de los espermatozoides, encontrado en ratas.

Reacciones alérgicas: pacientes, tomando tacrolimus, Se observaron reacciones alérgicas y anafilácticas..

Advagraf: Contraindicaciones

- hipersensibilidad al tacrolimus, otros macrólidos o alguno de los excipientes.

Embarazo y lactancia

Resultados de estudios preclínicos y estudios, llevado a cabo en los seres humanos, espectáculo, que la droga puede atravesar la placenta. Hay reportes de parto prematuro (< 37 semanas), así como casos de hiperpotasemia de resolución espontánea en recién nacidos (8 de 111 /7.2%/ Recién Nacido). Innecesariamente. No se ha establecido bien la seguridad del uso de tacrolimus en mujeres embarazadas., el medicamento se toma durante el embarazo solo si no hay una alternativa más segura y solo en esos casos, cuando el beneficio del tratamiento justifica el riesgo potencial para el feto. Se recomienda el control neonatal para detectar posibles reacciones adversas al tacrolimus., cuyas madres tomaron tacrolimus durante el embarazo (en particular, prestar atención a la función renal).

Según la experiencia clínica, tacrolimus pasa a la leche materna. Dado que no es posible excluir los efectos adversos de tacrolimus en el recién nacido, mujer, Anfitrión Advagraf^®, debe abstenerse de amamantar.

Advagraf: Instrucciones especiales

Experiencia en atención al paciente, raza no blanca, así como pacientes con alto riesgo inmunológico (es decir,. en retrasplante, alto título de anticuerpos reactivos del panel [PRA]) limitado. Datos clínicos sobre el uso de Advagraf^® con rechazo agudo, refractario a la terapia con otros fármacos inmunosupresores en pacientes adultos, no.

Actualmente no hay datos clínicos sobre el uso de Advagraf.^® para prevenir el rechazo del injerto durante el trasplante de corazón y en la infancia.

En el período inicial posterior al trasplante, se debe realizar un seguimiento periódico de los siguientes parámetros: DE, ECG, estado neurológico y visual, nivel de glucosa en sangre en ayunas, concentración de electrolitos (especialmente potasio), indicadores de la función hepática y renal, hematología, coagulograma, nivel de proteinemia. Si hay cambios clínicamente significativos, necesidad de ajustar la terapia inmunosupresora.

Al usar Advagraf^® Se deben evitar las preparaciones a base de hierbas., contienen hierba de San Juan (Hypericum perforatum), así como otros remedios herbales, lo que puede causar una disminución (cambio) niveles sanguíneos de tacrolimus y afectar adversamente el efecto clínico de Advagraf^®.

Con diarrea, la concentración de tacrolimus en la sangre puede cambiar significativamente; cuando se presenta diarrea, es necesario un control cuidadoso de las concentraciones sanguíneas de tacrolimus.

Debe evitarse el uso concomitante de ciclosporina y tacrolimus., y tenga cuidado cuando trate a pacientes con tacrolimus, que han recibido ciclosporina previamente.

Casos de hipertrofia ventricular o hipertrofia septal, reportado como miocardiopatía, raramente, pero observado en pacientes, tomando Prograf^®, y por lo tanto posible durante el tratamiento con Advagraf^®. En la mayoría de los casos, la hipertrofia miocárdica fue reversible y se observó a concentraciones (DE₀) tacrolimus en la sangre, de lo recomendado. A otros factores, aumentando el riesgo de este evento adverso, relacionar: tener una enfermedad cardíaca previa, uso de corticosteroides, hipertensión arterial, disfunción renal y hepática, infección, gipervolemia, hinchazón. Pacientes, aquellos con alto riesgo y que reciben terapia inmunosupresora intensiva, antes y después del trasplante (mediante 3 y 9-12 meses) monitorización ecocardiográfica y ECG. Si se encuentran anomalías, se debe considerar la reducción de la dosis de Advagraf^® o cambiar el fármaco por otro inmunosupresor.

El tacrolimus puede causar prolongación del intervalo QT, con arritmias cardíacas como “pirueta” (taquicardia ventricular fusiforme bidireccional) no observado. Se debe tener especial cuidado al tratar a pacientes diagnosticados con síndrome de QT largo congénito o con sospecha de tener una condición similar..

Pacientes, tratado con tacrolimus, posible desarrollo de enfermedades linfoproliferativas postrasplante (PTLZ), asociado con el virus de Epstein-Barr. Con el uso simultáneo del medicamento con anticuerpos antilinfocitos, aumenta el riesgo de PTLZ. También hay evidencia de un mayor riesgo de PTLZ en pacientes con antígeno de la cápside del virus de Epstein-Barr identificado.. Por lo tanto, antes de prescribir Advagraf^® en este grupo de pacientes se debe realizar una prueba serológica para la presencia del antígeno de la cápside del virus de Epstein-Barr. Durante el tratamiento, se recomienda monitorear cuidadosamente el virus de Epstein-Barr usando la reacción en cadena de la polimerasa. (POLIMERIZACIÓN EN CADENA). Una PCR positiva para el virus de Epstein-Barr puede persistir durante meses y no es en sí misma evidencia de PTLD o linfoma..

Pacientes, recibir terapia de immunosupressivnuju, incluyendo Advagraf^®, mayor riesgo de infecciones oportunistas (causada por bacterias, Hongos, virus, protozoos). Estas infecciones incluyen nefropatía., asociado con el virus VC, así como la leucoencefalopatía multifocal progresiva asociada al virus JC (PML). Tales infecciones a menudo se asocian con una supresión profunda del sistema inmunitario y pueden provocar resultados graves o fatales., Qué se debe tener en cuenta a la hora de realizar un diagnóstico diferencial en pacientes, con signos de insuficiencia renal o síntomas neurológicos en el contexto de la terapia inmunosupresora.

La terapia inmunosupresora aumenta el riesgo de malignidad. Se recomienda limitar la insolación y la radiación ultravioleta, use ropa apropiada, usar protector solar con un factor de protección alto.

Se desconoce el riesgo de desarrollar cáncer secundario..

Se ha notificado síndrome de encefalopatía posterior reversible con el tratamiento con tacrolimus.. Si el paciente tiene, tomando tacrolimus, aparecen los síntomas, característica del síndrome de encefalopatía posterior reversible (dolor de cabeza, desordenes mentales, convulsiones y trastornos visuales), se requiere resonancia magnética. Al confirmar el diagnóstico se debe realizar un adecuado control de la presión arterial y de las convulsiones., y suspenda inmediatamente la administración sistémica de tacrolimus. Si se toman estas medidas, esta condición es completamente reversible en la mayoría de los pacientes..

Innecesariamente. las cápsulas de liberación prolongada contienen lactosa, se debe tener especial cuidado al prescribir el medicamento a pacientes con enfermedades hereditarias raras, asociado con la intolerancia a la galactosa, Deficiencia de lactasa de Lapp (deficiencia de lactasa en algunas etnias del norte) o síndrome de malabsorción de glucosa/galactosa.

Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y mecanismos de gestión

El tacrolimus puede causar trastornos visuales y neurológicos, especialmente en combinación con Advagraf^® con alcohol.

Advagraf: sobredosis

La información sobre la sobredosis es limitada.. Se han notificado varios episodios de sobredosis accidental en pacientes, tomando tacrolimus. Los síntomas temblor incluido, Dolor de cabeza, náusea, vómitos, infección, krapivnicu, letárgico, nitrógeno ureico elevado en sangre, creatinina sérica y ALT.

Tratamiento: Actualmente no hay antídotos para tacrolimus.. En caso de sobredosis, se deben tomar las medidas estándar y se debe realizar un tratamiento sintomático..

Dado el alto peso molecular de tacrolimus, poca solubilidad en agua y unión pronunciada a eritrocitos y proteínas plasmáticas, nyeeffyektivyen diálisis. En pacientes seleccionados con concentraciones sanguíneas muy altas de tacrolimus, la hemofiltración o diafiltración fue eficaz.. En casos de sobredosis oral, el lavado gástrico y/o el uso de adsorbentes pueden ser efectivos. (por ejemplo,, Carbón Activado), si estas medidas se toman poco después de tomar el medicamento.

Interacciones Con La Drogas

Después de la administración oral, el tacrolimus es metabolizado por el sistema del citocromo CYP3A4 intestinal.. El uso concomitante de medicamentos o medicamentos a base de plantas con un efecto inhibidor o inductor conocido sobre CYP3A4 puede aumentar o disminuir la concentración de tacrolimus en la sangre, respectivamente.. Por tanto, para mantener una exposición adecuada y constante a tacrolimus, se recomienda monitorizar la concentración de tacrolimus en sangre y, si es necesario, ajustar la dosis de Advagraf^®.

Basado en la experiencia clínica, se ha encontrado, que la concentración de tacrolimus en la sangre puede aumentar significativamente los siguientes medicamentos: agentes antifúngicos (ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol), antibióticos macrólidos (Eritromicina), Inhibidores de la proteasa del VIH (ritonavir). Es posible que sea necesario reducir las dosis de Advagraf cuando estos medicamentos se administran con tacrolimus.^®. Los estudios farmacocinéticos han demostrado, que un aumento en la concentración de tacrolimus en la sangre es, ante todo, debido al aumento de la biodisponibilidad oral del fármaco, causado por la inhibición del metabolismo intestinal de tacrolimus. La inhibición del metabolismo hepático de tacrolimus juega un papel menor.

Se observó una interacción farmacológica menos pronunciada con el uso simultáneo de tacrolimus con clotrimazol., claritromicina, josamicina, nifedipina, nicardipina, diltiazemom, verapamilo, danazol, etinilestradiol, omeprazol y nefazodona.

En estudios in vitro han demostrado, que las siguientes sustancias son inhibidores potenciales del metabolismo de tacrolimus: bromocriptina, kortizon, dapsona, ergotamina, gestoden, lidokain, mefenitoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, noretinodrona, quinidina, tamoxifeno, (triacetilo)oleandomiцin.

También se recomienda evitar el jugo de toronja debido a la posibilidad de aumentar los niveles sanguíneos de tacrolimus.. El lansoprazol y la ciclosporina pueden potencialmente inhibir el metabolismo de tacrolimus mediado por CYP3A4 y aumentar su concentración en sangre.

Basado en la experiencia clínica, se ha encontrado, que la concentración de tacrolimus en la sangre puede reducirse significativamente con los siguientes medicamentos: rifampicina, fenitoína, Hierba de San Juan (Hypericum perforatum). Es posible que sea necesario aumentar las dosis de Advagraf cuando estos medicamentos se administran con tacrolimus.^®.

Se han observado interacciones clínicamente significativas con fenobarbital.

Las dosis de mantenimiento de corticosteroides generalmente disminuyen los niveles sanguíneos de tacrolimus.. Altas dosis de prednisolona o metilprednisolona, se utiliza para tratar el rechazo agudo, puede aumentar o disminuir los niveles sanguíneos de tacrolimus.

Carbamazepina, el metamizol y la isoniazida pueden reducir los niveles sanguíneos de tacrolimus.

El tacrolimus inhibe la isoenzima CYP3A4 y, cuando se toma simultáneamente, puede afectar a los fármacos, metabolizado por la isoenzima CYP3A4. T_1/2 ciclosporina cuando se usa simultáneamente con tacrolimus aumenta. También pueden ocurrir efectos nefrotóxicos sinérgicos/aditivos.. Por estas razones, no se recomienda la administración conjunta de ciclosporina y tacrolimus., y al prescribir tacrolimus a pacientes, que han tomado ciclosporina anteriormente, Se debe tener cuidado.

Tacrolimus aumenta los niveles sanguíneos de fenitoína.

Innecesariamente. el tacrolimus puede disminuir el aclaramiento de los anticonceptivos hormonales, es importante tener cuidado al elegir anticonceptivos.

Los datos sobre la interacción de tacrolimus con estatinas son limitados.. Las observaciones clínicas sugieren que, que cuando se toma simultáneamente con tacrolimus, la farmacocinética de las estatinas no cambia.

Los estudios experimentales con animales han demostrado, que el tacrolimus tiene el potencial de reducir el aclaramiento y aumentar la T_1/2 fenobarbital y antipirina.

La exposición sistémica a tacrolimus puede verse incrementada por agentes procinéticos (metoclopramida, cisaprida), cimetidina, hidróxido de magnesio y aluminio.

Coadministración de tacrolimus con fármacos, poseyendo nefro- o neurotoxicidad (por ejemplo,, aminoglikozidy, inhibidores de la girasa, vancomicina, cotrimoxazol, AINE, ganciclovir, aciclovir), puede potenciar estos efectos..

Como resultado del uso combinado de tacrolimus con anfotericina B e ibuprofeno, se observó un aumento de la nefrotoxicidad..

Dado que el tacrolimus puede promover o exacerbar la hiperpotasemia, Deben evitarse las dosis altas de potasio o diuréticos ahorradores de potasio. (amilorid, triamtereno, espironolactona).

Los inmunosupresores pueden alterar la respuesta del cuerpo a las vacunas. La vacunación durante el tratamiento con tacrolimus puede ser menos eficaz. Deben evitarse las vacunas vivas atenuadas.

Tacrolimus se une activamente a las proteínas plasmáticas. Se debe considerar la posible interacción competitiva de tacrolimus con fármacos, con alta afinidad por las proteínas plasmáticas (AINE, anticoagulantes orales, hipoglucemiantes orales).

Tacrolimus no es compatible con el PVC (CLORURO DE POLIVINILO). Tubos de ensayo, jeringas y otros equipos, utilizado en la preparación de una suspensión de cápsulas de Advagraf^®, no debe contener PVC.

Advagraf: Condiciones de dispensación en farmacias.

El fármaco se distribuye bajo la prescripción.

Advagraf: términos y condiciones de almacenamiento

El medicamento debe mantenerse fuera del alcance de los niños, en el embalaje original a una temperatura no superior a 25°С. Duracion – 3 año, después de abrir la bolsa de aluminio – 1 año.