Tacrolimus (Código ATC L04AD02)

Cuando ATH:
L04AD02

Acciones farmacológicas

Tacrolimus se une a la proteína citozol'nym (FKBP12), responsable de la acumulación intracelular de droga. FKVR12 complejo-Tacrolimus específicamente y competitivo interactuando con la kal'cinevrinom inhibe su, conduce a la inhibición dependiente de calcio de vías de transducción de la señal de la célula de t y evitar la transcripción del Grupo discreto de limfokinnyh genes. Suprime la formación de los linfocitos citotóxicos, que, ante todo, responsable de rechazamiento del trasplante, reduce la activación de células t, dependiente sobre la proliferación de las células t-helper en células, así como la formación de linfocinas (como las interleuquinas-2, y 3 y gamma-interferón), expresión del receptor de interleucina-2.

Farmacocinética

Absorbe sobre todo de la parte superior del tracto digestivo. Comer con una dieta moderada en grasa reduce la velocidad y extensión de la absorción, reduce la AUC por 27% y Cmax 50%, aumenta la TSmax en 173%. Bilis no afecta a los retiros. TCMax, 1-3 h. En algunos pacientes la droga se absorbe continuamente durante un largo período, alcanzar el perfil de absorción suave relativa. TCSS- 3 días después de la administración oral 0,3 mg/kg/día los pacientes con trasplante de hígado. Ha habido una correlación pronunciada entre las AUC y Cmin sangre llegando a la CSS. Distribución después de que el/la introducción de la droga tiene naturaleza bifásica. En gran parte, vinculado a la célula. El cociente de distribución en las concentraciones de plasma de sangre, 20:1. Proteínas Contacto - 98,8% (principalmente a la albúmina sérica y la alfa 1-acid glikoproteinom). Ampliamente distribuida en el cuerpo. El volumen de distribución en el plasma es 1300 l, en sangre entera es 47,6 l. El aclaramiento total (basado en las concentraciones en sangre total) -promedio 2,25 l /; en pacientes adultos con hígado y riñón del trasplante: 4,1 l. / h y 6,7 l. / h respectivamente. En niños con hígado trasplante total separación en la 2 veces mayor, que en pacientes adultos con hígado trasplante. Pesadamente se metaboliza en el hígado, con la participación de la educación de CYP3A4 8 metabolitos, uno de los cuales tiene actividad inmunosupresora importante. Trata de T1/2 de sangre entera 43 no; en pacientes adultos y niños con hígado trasplante — 11,7 y h 12,4 h, respectivamente, en pacientes adultos con trasplante de riñón: 15,6 no. Después de administración oral y / aparece sobre todo con las heces, 2% excretado en la orina. Menos 1% excreta sin cambios.

Testimonio

Prevención y tratamiento de las reacciones de rechazo del aloinjerto hepáticas, riñón y corazón, incluido. resistente a los modos estándar de la terapia inmunosupresiva.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad (incluido. aceite de gidrogenizirovannomu y makrolidam de kastorovomu polioksijetilirovannomu (FNL-60)).

Régimen de dosificación

Interior y /. Dosis recogió de forma individual, Dependiendo de los resultados del monitoreo de la concentración del fármaco en la sangre.

Dentro: la dosis diaria se divide en 2 admisión (por la mañana y por la tarde). Las cápsulas deben tomarse inmediatamente después de la extracción de la ampolla, con el estómago vacío o 1 hora antes o 2-3 horas después de las comidas, todo tragado, con un poco de líquido (preferentemente agua) o si necesita el contenido de las cápsulas puede disolver en agua y entrar vía sonda nasogástrica porque.

Se recomienda no introducir Jet! Debe usar las soluciones sólo transparentes e incoloras. B / goteo (5 mg/ml diluido 5% o dextrosa 0,9% Solución de NaCl). Solución de infuzing de concentración debe variar dentro de 0.004-0.1 mg/ml. El volumen total de infusiones para 24 h = 20-500 ml.

Trasplante de asado

Inmunosupresión primaria en adultos: oral-0.1-0.2 mg/kg/día. Uso de la droga se debe comenzar por 12 h después de la operación. Si la condición del paciente no permite tomar el medicamento dentro de, en/in infuzionno-0.01-0.05 mg/kg/día para 24 no. Inmunosupresión primaria en los niños: oral- 0,3 mg / kg / día. Si la condición del paciente no permite tomar el medicamento dentro de, en/en infuzionno- 0,05 mg / kg / día para 24 no.

Terapia de apoyo en niños y adultos: la dosis es generalmente más baja; en algunos casos, Tacrolimus puede ser utilizado como la base solo (Deshacer de acompañamiento HP inmunosupresor). Mejorar la condición del paciente después de trasplante puede alterar farmakokinetiku Tacrolimus, que puede requerir dosis de corrección. Los niños generalmente requieren dosis de 1.5 - 2 veces mayor dosis para adultos.

Tratamiento de reacciones de rechazo en adultos y niños: necesita utilizar dosis más altas de Tacrolimus en combinación con CORTICOSTEROIDES y ciclos cortos de anticuerpos Mono/policlonales. En caso de signos de toxicidad, Puede que necesite reducir la dosis de Tacrolimus.

El trasplante de riñón

Inmunosupresión primaria en adultos: pacientes, que ninguna terapia basal (encaminadas a estimular la producción de anticuerpos) oral- 0,3 mg / kg / día. La terapia debe comenzar después de 24 h después de la operación.

Pacientes, reciben terapia básica dentro de: 0,2 mg / kg / día. Si la condición del paciente no permite tomar el medicamento dentro de, en/de goteo-0.05-0.1 mg/kg/día para 24 no.

Inmunosupresión primaria en los niños: antes de realizar una operación, en el interior 0,15 mg / kg. Después de la operación es en / goteo de 0.075-0.1 mg/kg/día para 24 h con la transición a oral 0,3 mg / kg / día.

Terapia de apoyo en niños y adultos: la dosis es generalmente más baja; en algunos casos, Tacrolimus puede ser utilizado como la base solo (Deshacer de acompañamiento HP inmunosupresor). Mejorar la condición del paciente después de trasplante puede alterar farmakokinetiku Tacrolimus, que puede requerir dosis de corrección. Dosis recogió de forma individual, según los resultados de la evaluación clínica de la exclusión y la aceptación de la droga. Si los signos clínicos de rechazo son evidentes, Usted debe considerar cambiar el régimen de terapia inmunosupresora.

Tratamiento de reacciones de rechazo en adultos y niños: necesita utilizar dosis más altas de Tacrolimus en combinación con CORTICOSTEROIDES y ciclos cortos de anticuerpos Mono/policlonales. En caso de signos de toxicidad, Puede que necesite reducir la dosis de Tacrolimus.

La reacción de rechazo de trasplante de corazón

Tratamiento inicial de las reacciones de rechazo: oral- 0,3 mg / kg / día. Si del clínico la paciente condición no le permite tomar el medicamento dentro de, en/en infuzionno- 0,05 mg / kg / día para 24 no.

Pacientes con insuficiencia hepática severa pueden necesitar dosis más bajas; Cuando un IRT no es dosis de corrección requerida, Sin embargo, con respecto a la acción de nefrotoksicski de Tacrolimus se recomienda vigilar cuidadosamente la función renal (incluido. la concentración de creatinina en el suero, Diuresis y control de calidad).

Traducido de ziklosporinom de terapia: el tratamiento debe iniciar después de determinar la concentración de ciclosporina en plasma de sangre y la condición clínica del paciente. Uso de la droga debe ser pospuesto si hay alta concentración de ciclosporina. En la práctica, el tratamiento se inicia en 12-24 horas después de la discontinuación de la ciclosporina. Principio de la terapia con la dosis oral original, recomendado para la inmunosupresión primaria en particular allotransplantate (en adultos y niños).

Efecto colateral

A Menudo (Más 1/10); a menudo (Más 1/100 Menos 1/10); no a menudo (Más 1/1000 Menos 1/100); raramente (Más 1/10000 Menos 1/1000); raramente (Menos 1/10000, incluido. casos aislados).

Desde la CCC: muy a menudo - el aumento de la presión arterial, a menudo, un anuncio de la disminución de la, taquicardia, Arritmia, trastornos de la conducción, tromboembolismo, išemiâ, angina, enfermedad vascular; no a menudo, cambios en ECG, infarto, SN, choque, hipertrofia miocárdica, paro cardíaco.

Desde el sistema digestivo: muy a menudo, diarrea, náusea, vómitos; a menudo, las funciones del tracto digestivo (incluido. dispepsia), mayor actividad de las enzimas hepáticas "", dolor abdominal, estreñimiento, cambio de peso, trastornos del apetito, inflamación y úlceras en las mucosas del tracto digestivo, ictericia, las funciones de la vía biliar y vesícula; no ascitis, íleo, gepatotoksichnostь, pancreatitis; en raras ocasiones, insuficiencia hepática.

Desde el lado de la hematopoyesis: a menudo anemia, leucopenia, trombocitopenia, gemorragija, leucocitosis, trastornos de la coagulación sanguínea; no a menudo — opresión gemopoaiza, incluido. pancitopenia, tromboticheskaja mikroangiopatia.

Funciones urinarias: muy a menudo la violación de la función renal (incluido. giperkreatininemiя); derrotar a menudo tejido renal, fallo renal; la proteinuria no suele.

Metabolismo: muy a menudo hiperglucemia, hiperpotasemia, giperglikemiâ; a menudo, gipomagniemia, hiperlipidemia, gipofosfatemiя, kaliopenia, hiperuricemia, hipocalcemia, Acidosis, giponatriemiya, gipovolemiя, degidratatsiya; no suele ser un gipoproteinurija, giperfosfatemiя, aumento de la amilasa, gipoglikemiâ.

En la parte del sistema músculo-esquelético: a menudo calambres; no suele ser un hombre, artritis.

Desde el sistema nervioso y los órganos sensoriales: muy a menudo, temblor, dolor de cabeza, insomnio; a menudo, dizestesia (incluido. parestesia), discapacidad visual, confusión, depresión, mareo, excitación, neuropatía, convulsiones, ataxia, psicosis, ansiedad, nerviosismo, alteración del sueño, alteración de la conciencia, labilidad emocional, alucinaciones, pérdida de la audición, aphronia, encefalopatía; no suele ser el aumento de la presión intracraneal, enfermedades de los ojos, amnesia, Catarata, trastornos del habla, parálisis, coma, sordera; muy raramente, ceguera.

El sistema respiratorio: a menudo problemas respiratorios (incluido. disnea), derrame pleural; no suele ser una atelectasia del pulmón, broncoespasmo.

Para la piel: a menudo - picazón, alopecia, erupción, Transpiración, acné, fotosensibilidad; no suele ser hirsutismo; raramente, síndrome de Lyell; raramente síndrome de Stevens-Johnson.

Otro: muy a menudo, localiza dolor (incluido. artralgia); a menudo el calor, edema periférico, astenia, violación de la micción; no suele ser una inflamación de los órganos genitales y la vaginitis en las mujeres.

Neoplasias de la: el desarrollo de tumores benignos y malignos, incluido. asociados con el virus de Epstein - Barr, Cáncer de la piel y trastornos linfoproliferativos.

Las reacciones alérgicas y anafilácticas

Desarrollo de virales, bacteriana, enfermedades fúngicas y Protozoarias; curso de deterioro previamente diagnosticado enfermedades infecciosas.

En casos raros, ha habido un desarrollo de hipertrofia ventricular o Ventricular hipertrofia septal del corazón, registrado, como la miocardiopatía, ante todo, niños. Factores de riesgo son enfermedades preexistentes del corazón, aplicación de SCS, hipertensión arterial, insuficiencia renal o hepática, infección, gipergidratatsiya, hinchazón.

En caso de accidental / y o perivaskuljarnom puede ocurrir en el sitio de irritación.

Frecuencia de uso oral de efectos secundarios a continuación, que en el/en la introducción.

Sobredosis. Los síntomas: temblor, dolor de cabeza, náusea, vómitos, infección, urticaria, letargo, aumento de las concentraciones de nitrógeno ureico en sangre y gipercreatininemia, aumento de la ALT.

Tratamiento: sintomático; después de la admisión oral: lavado gástrico o la recepción de los adsorbentes (Carbón activado). No hay antídoto específico. En relación con alto peso molecular, solubilidad de agua pobre y la alta asociación con eritrocitos y proteínas plasmáticas, Se espera, la diálisis no es eficaz. Pacientes individuales (con una muy alta concentración del fármaco en plasma) Hemofiltración y diafil'tracija han demostrado para ser eficaces, reducción de concentraciones tóxicas de los medicamentos. Experiencia clínica del tratamiento de la sobredosis es limitada.

Precauciones

Recomendaciones para lograr la concentración necesaria de fármaco en la sangre: en el período postoperatorio temprano debe supervisar Min. de Tacrolimus en sangre entera. Uso oral para la determinación de muestras de sangre de Cmin debe obtenerse a través de la 12 h después de la administración de Tacrolimus, inmediatamente antes de aplicar la siguiente dosis. Control de frecuencia mínimo depende de la necesidad clínica. Ya que Tacrolimus tiene una baja, modo de corrección puede tomar algunos días hasta, Cuando llegan a ser evidentes cambios en la concentración de fármaco en la sangre. Mínimo debe supervisar 2 veces a la semana durante el período temprano de posttransplantacionnogo y luego periódicamente durante el tratamiento de mantenimiento. También es necesario supervisar después de cambiar la dosis Cmin, tratamiento inmunológico o después de una solicitud conjunta con HP, pueden afectar las concentraciones de Tacrolimus en sangre entera. Los resultados del análisis de los estudios clínicos sugieren, que el tratamiento exitoso se logra al mínimo a continuación 20 ng / ml.

En la práctica clínica durante el período temprano de posttransplantacionnogo mínima en sangre entera son 5-20 ng/ml en receptores de trasplante de hígado y 10-20 ng/ml, en pacientes con trasplante de riñón. Por lo tanto, durante el mantenimiento terapia de concentración del fármaco en la sangre debe ser 5-15 ng/ml en receptores de hígado y riñón del injerto.

Notable desarrollo asociado con el virus de Epstein - Barr (EBV) Trastornos linfoproliferativos, puede ser causada por excesiva inmunosupresión antes de aplicar este medicamento. Cuando traducido contraindicado takrolimusom compañero antilimfocitarnaja de la terapia. EBV-ceponegativnyh niños y 2 años marcados por un aumento del riesgo de enfermedades linfoproliferativas (antes de iniciar el tratamiento para la identificación serológica de EBV).

Penetra a través de la placenta y se excreta en la leche materna. Seguridad del uso en mujeres embarazadas no está instalado, Por lo tanto, no deben recetar medicamentos durante el embarazo, excepto, cuando el beneficio previsto para la madre supera el riesgo potencial para el feto. Es aconsejable cancelar la lactancia durante el tratamiento.

En el período inicial de Posttransplant necesita control infierno, ECG, estado neurológico y oftalmológico, la concentración de glucosa en la sangre comida, proteínas en el plasma sanguíneo, electrolitos (especialmente K +), la función hepática y renal, hemograma completo, indicadores de la coagulación sanguínea.

Debido al riesgo potencial de enfermedades malignas de la piel durante el tratamiento debe limitar la exposición a la luz del sol y la radiación UV, proteger su ropa de piel y usar cremas con factor de protección alto.

Concentrado para solución para el/en la polioksijetilirovannoe introducción aceite de ricino hidrogenado, cual, puede causar reacciones anafilácticas. El riesgo de reacción anafiláctica puede reducirse mediante la introducción de concentrado reducida con baja velocidad o antihistamínico previo introducción HP.

Concentrado no utilizado para en la introducción en una ampolla abierta o sin usar solución reconstituida debe desecharse inmediatamente de para evitar la contaminación bacteriana.

Tacrolimus no es compatible con el PVC (plásticos de policloruro de vinilo absorbida) -tubo, jeringas, las sondas nasogástrica etcetera. dispositivos, utilizado para la preparación y la introducción de concentrado para las infusiones o cápsulas de contenido, la sonda no debe contener PVC.

Durante el tratamiento aconsejado abstenerse de actividades peligrosas, requieren alta concentración y la velocidad de las reacciones psicomotoras (incluido. conducción).

Interacciones Con La Drogas

Ingesta simultánea de sustancias, inhibidor o inductor CYP3A4, puede afectar el metabolismo de Tacrolimus, y por consiguiente reducir o aumentar la concentración de Tacrolimus en el plasma sanguíneo.

Puede afectar el metabolismo de HP, метаболизирующихся CYP3A4 (incluido. kortizon, La testosterona).

Teniendo en cuenta el alto grado de proteína vinculante Tacrolimus interacción con los demás. PP con alta afinidad a la sangre proteínas (incluido. AINE, anticoagulantes orales y los medios de gipoglikemicakie oral).

Neuro simultánea- y nefrotiksicheskih HP (incluido. aminoglikozidy, inhibidores de la girasa, vancomicina, cotrimoxazol, AINE, ganciclovir, aciclovir) aumenta el riesgo de neuro- y nefrotoxicidad.

Aumento del riesgo de giperkaliemii junto con el uso de medicamentos para el K + y dioretikami de kalisberegatmi (incluido. amilorid, triamtereno, espironolactona).

Evitar la takrolimusom de la terapia de vacuna viva atenuada (puede reducir la efectividad de las vacunas).

Aumentar la concentración de Tacrolimus en plasma (puede requerir la corrección de la dosis): ketoconazol, fluconazol, itraconazol, clotrimazol, voriconazol, nifedipina, nikardipin, Eritromicina, claritromicina, dzhozamitsin, Inhibidores de la proteasa del VIH, danazol, etinilestradiol, omeprazol, BMKK (incluido. diltiazem), nefazodon, jugo de uva.

Reducir la concentración de Tacrolimus en plasma (puede requerir la corrección de la dosis): rifampicina, fenitoína, fenobarbital, Hypericum perforatum.

Tacrolimus aumenta concentración fenitoina de plasma.

La metilprednisolona puede aumentar o disminuir la concentración de Tacrolimus.

Anfotericina B, ibuprofeno aumenta el riesgo de nefrotoksicnosti Tacrolimus.

Aumenta la ciclosporina de T1/2, Mientras que esto puede aumentar la toxicidad. No se recomienda la cita simultánea de ciclosporina y Tacrolimus en pacientes, principios tratados con ciclosporina a. Se recomienda cuidado al transferir a pacientes con ciclosporina terapia takrolimusom (debe ser monitoreadas concentraciones de ciclosporina).

Inhibir el metabolismo de Tacrolimus: bromocriptina, kortizon, dapsona, ergotamina, gestoden, lidokain, mefenitoin, mikonazol, midazolam, nilvadipin, porjetidron, quinidina, tamoxifeno, oleandomiцin, verapamilo.

Inducir el metabolismo de Tacrolimus: Carbamazepina, metamizol, La isoniazida.

Puede afectar el metabolismo de los anticonceptivos orales (Se deben utilizar métodos alternativos de anticoncepción).

Se debe evitar compartir restaurado concentrado para las infusiones con otros. Primer ministro, cambiando el pH de la solución (incluido. aciclovir y ganciclovir), tk. en alcalina miércoles Tacrolimus no es estable.