YANUVYYA

Active material: Sitagliptin
When ATH: A10BH01
CCF: Oral hypoglycemic agents
Manufacturer: MERCK SHARP & DOHME, B.V.

Pharmaceutical form, composition and packaging

Form выпуска, composition and packaging
Pills, покрытые пленочной оболочкой бежевого цвета, round, lenticular, Engraved “277” on one side and smooth – another.

1 tab. – ситаглиптин (в форме фосфата моногидрата) 100 mg

Excipients: microcrystalline cellulose, calcium hydrogen phosphate, sodium croscarmellose, magnesium stearate, sodium fumarate.

The composition of the shell: Opadry II бежевый 85 F17438, polyvinyl alcohol, Titanium dioxide, macrogol (polyethylene glycol) 3350, talc, iron oxide yellow, iron oxide red.

14 PC. – packings Valium planimetric (2) – packs cardboard.

Pharmacological action

Oral hypoglycemic agents, высоко селективный ингибитор дипептидилпептидазы 4 (DDP-4).

Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), insulin, sulfonylureas, бигуанидов, агонистов γ-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-γ), ингибиторов альфа-гликозидазы, аналогов амилина. Ingibiruya GMP-4, ситаглиптин повышает концентрацию 2 известных гормонов семейства инкретинов: GLP-1 and glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике в течение суток, их уровень повышается в ответ на прием пищи. Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальном или повышенном уровне глюкозы крови гормоны семейства инкретинов способствуют увеличению синтеза инсулина, а также его секреции β-клетками поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, associated with cyclic AMP.

ГПП-1 также способствует подавлению повышенной секреции глюкагона α-клетками поджелудочной железы. Снижение концентрации глюкагона на фоне повышения уровня инсулина способствует уменьшению продукции глюкозы печенью, which ultimately leads to reduction of glycemic.

При низкой концентрации глюкозы крови перечисленные эффекты инкретинов на выброс инсулина и уменьшение секреции глюкагона не наблюдаются. ГПП-1 и ГИП не влияют на выброс глюкагона в ответ на гипогликемию. В физиологических условиях активность инкретинов ограничивается ферментом ДПП-4, который быстро гидролизует инкретины с образованием неактивных продуктов.

Ситаглиптин предотвращает гидролиз инкретинов ферментом ДПП-4, тем самым увеличивая плазменные концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. Повышая уровень инкретинов, ситаглиптин увеличивает глюкозозависимый выброс инсулина и способствует уменьшению секреции глюкагона. In patients with diabetes mellitus type 2 с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению уровня гликированного гемоглобина НbА_1FROM и уменьшению плазменной концентрации глюкозы, determined on an empty stomach and after stress test.

In patients with diabetes mellitus type 2 прием одной дозы препарата Янувия приводит к ингибированию активности фермента ДПП-4 в течение 24 no, что приводит к увеличению уровня циркулирующих инкретинов ГПП-1 и ГИП в 2-3 times, нарастанию плазменной концентрации инсулина и С-пептида, снижению концентрации глюкагона в плазме крови, уменьшению гликемии натощак, а также уменьшению гликемии после нагрузки глюкозой или пищевой нагрузки.

Pharmacokinetics

Фармакокинетика ситаглиптина изучена у здоровых лиц и пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Absorption

После приема внутрь препарата в дозе 100 мг у здоровых лиц отмечается быстрая абсорбция ситаглиптина с достижением C_max through 1-4 no. AUC увеличивается пропорционально дозе и составляет у здоровых субъектов 8.52 мкмоль × ч при приеме внутрь в дозе 100 mg, C_max was 950 nmol.

Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет приблизительно 87%. Inside- и межиндивидуальные коэффициенты вариабельности AUC ситаглиптина незначительны.

Одновременный прием жирной пищи не влияет на фармакокинетику ситаглиптина, поэтому препарат Янувия можно назначать независимо от приема пищи.

Distribution

Плазменная AUC ситаглиптина увеличивалась приблизительно на 14% после следующего приема препарата в дозе 100 мг по достижению равновесного состояния после приема первой дозы.

After receiving a single dose of the drug 100 mg average V_d ситаглиптина у здоровых добровольцев составлял приблизительно 198 l. Связывание ситаглиптина с белками плазмы составляет 38%.

Metabolism

Метаболизируется лишь незначительная часть поступившего в организм препарата. After the introduction of ¹⁴С-меченного ситаглиптина внутрь приблизительно 16% радиоактивного препарата экскретировалось в виде его метаболитов. Были обнаружены следы 6 метаболитов ситаглиптина, вероятно не обладающие ДПП-4-ингибирующей активностью. В исследованиях in vitro было выявлено, что первичным ферментом, участвующем в ограниченном метаболизме ситаглиптина, является CYP3A4 с участием CYP2C8.

Deduction

About 79% ситаглиптина выводится в неизмененном виде с мочой.

During 1 недели после приема препарата здоровыми добровольцами ¹⁴С-меченный ситаглиптин выводился: urine – 87% and feces -13%.

T_1/2 ситаглиптина при приеме внутрь в дозе 100 мг составляет приблизительно 12.4 no. The renal clearance is approximately 350 ml / min.

Выведение ситаглиптина осуществляется первично путем экскреции почками по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом для транспортера органических анионов человека третьего типа (hOAT-3), который и может быть вовлечен в процесс выведения ситаглиптина почками. Клинически вовлеченность hOAT-3 в транспорт ситаглиптина не изучалась. Ситаглиптин также является субстратом р-гликопротеина, который также может участвовать в процессе почечной элиминации ситаглиптина. But, cyclosporine, являющийся ингибитором р-гликопротеина, не уменьшал почечный клиренс ситаглиптина.

Pharmacokinetics in special clinical situations

Patients with renal insufficiency

Открытое исследование препарата Янувия dose 50 мг/ было проведено с целью изучения его фармакокинетики у пациентов с различной степенью тяжести хронической почечной недостаточности. Включенные в исследование пациенты были разделены на группы мягкой почечной недостаточности (CC 50-80 ml / min), moderate (CC 30-50 ml / min) и тяжелой почечной недостаточности (CC less than 30 ml / min), а также пациенты с терминальной стадией патологии почек, нуждающиеся в диализе.

У пациентов с мягкой почечной недостаточностью не отмечалось клинически значимого изменения концентрации ситаглиптина в плазме по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев.

Увеличение AUC ситаглиптина приблизительно в 2 раза по сравнению с контрольной группой отмечалось у пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени, about 4 раза увеличение AUC отмечалось у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, а также у пациентов с терминальной стадией патологии почек по сравнению с контрольной группой. Ситаглиптин в слабой степени удалялся из системного кровотока с помощью гемодиализа: only 13.5% дозы удалялось из организма в течение 3-4 часового сеанса диализа.

Thus, для достижения терапевтической концентрации препарата в плазме крови (сходной с таковой у пациентов с нормальной функцией почек) у пациентов с почечной недостаточностью умеренной и тяжелой степени требуется коррекция дозы.

Patients with hepatic insufficiency

In patients with moderate hepatic insufficiency (7-9 points on the Child-Pugh) средняя AUC и C_max ситаглиптина при однократном приеме 100 мг увеличиваются приблизительно на 21% and 13% respectively. Thus, коррекции дозы препарата при мягкой и умеренной печеночной недостаточности не требуется.

Нет клинических данных о применении ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (more 9 points on the Child-Pugh). Однако вследствие того, что препарат первично выводится почками, не следует ожидать значимого изменения фармакокинетики ситаглиптина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Elderly patients

Возраст пациентов не оказывал клинически значимого воздействия на фармакокинетические параметры ситаглиптина. По сравнению с молодыми пациентами у пожилых пациентов (65-80 years) концентрация ситаглиптина приблизительно на 19% higher. Коррекции дозы препарата в зависимости от возраста не требуется.

Показания к применению препарата ЯНУВИЯ

— монотерапия: в качестве дополнения к диете и физическим нагрузкам для улучшения контроля над гликемией при сахарном диабете типа 2;

— комбинированная терапия: diabetes mellitus type 2 для улучшения контроля над гликемией в комбинации с метформином или агонистами PPAR-γ(eg, тиазолидиндионом), когда диета и физическая нагрузка в сочетании с монотерапией перечисленными средствами не приводят к адекватному контролю над гликемией.

Dosage regimen

При применении в качестве монотерапии или в комбинации с метформином или агонистом PPAR-γ (eg, тиазолидиндионом) the recommended dose Янувия is 100 mg 1 time /

Янувию можно принимать независимо от приема пищи. В случае если пациент пропустил прием Янувии, то препарат следует принять как можно быстрее. Недопустим прием двойной дозы препарата Янувия.

At renal failure mild (KK ≥50 mL / min, приблизительно соответствующий содержанию сывороточного креатинина ≤1.7 мг/дл у мужчин, ≤1.5 мг/дл у женщин) correction dose is not required.

At renal failure moderate (QC ≥ 30 mL/min, but <50 ml / min, приблизительно соответствующий содержанию сывороточного креатинина >1.7 mg / dL, но ≤3 мг/дл у мужчин, >1.5 mg / dL, но ≤2.5 мг/дл у женщин) доза Янувии составляет 50 mg 1 time /

At severe renal insufficiency (CC <30 ml / min, приблизительно соответствующий содержанию сывороточного креатинина >3 мг/дл у мужчин, >2.5 мг/дл у женщин), для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности и необходимости проведения гемодиализа dose Янувия is 25 mg 1 раз/ Янувию можно применять вне зависимости от расписания процедуры гемодиализа.

Side effect

Представлены побочные реакции, встречавшиеся без причинной связи с приемом препарата Янувия doses 100 mg 200 mg per day, но чаще чем при приеме плацебо.

The respiratory system: upper respiratory tract infection (100 mg - 6.8%, 200 mg - 6.1%, Placebo - 6.7%), nazofaringit (100 mg - 4.5%, 200 mg - 4.4%, Placebo - 3.3%).

CNS: headache (100 mg - 3.6%, 200 mg - 3.9%, Placebo - 3.6%).

From the digestive system: diarrhea (100 mg - 3%, 200 mg - 2.6%, Placebo - 2.3%), stomach ache (100 mg - 2.3%, 200 mg - 1.3%, Placebo - 2.1%), nausea (100 mg - 1.4%, 200 mg - 2.9%, Placebo - 0.6%), vomiting (100 mg - 0.8%, 200 mg - 0.7%, Placebo - 0.9%), diarrhea (100 mg - 3%, 200 mg - 2.6%, Placebo - 2.3%).

On the part of the musculoskeletal system: arthralgia (100 mg - 2.1%, 200 mg - 3.3%, Placebo - 1.8%).

On the part of the endocrine system: gipoglikemiâ (100 mg - 1.2%, 200 mg - 0.9%, Placebo - 0.9%).

From the laboratory parameters: at doses 100 мг/ и 200 mg / – увеличение мочевой кислоты приблизительно на 0.2 мг/дл по сравнению с плацебо (средний уровень 5-5.5 mg / dL) patients, receiving drug dose 100 мг/ и 200 мг/ Случаев развития подагры не зарегистрировано.

Небольшое уменьшение концентрации общей ЩФ (approximately 5 МЕ/л по сравнению с плацебо, средний уровень 56-62 МЕ/л), частично связанное с небольшим уменьшением костной фракции ЩФ.

Небольшое увеличение содержания лейкоцитов (приблизительно на 200/мкл по сравнению с плацебо, средний уровень 6600/мкл), обусловленное увеличением количества нейтрофилов. Это наблюдение отмечалось в большинстве, но не во всех исследованиях.

Перечисленные изменения лабораторных показателей не считаются клинически значимыми.

На фоне применения препарата Янувия не отмечалось клинически значимых изменений жизненных показателей и ЭКГ (включая интервал QTc).

Янувия в целом хорошо переносится как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими гипогликемическими препаратами. В клинических исследованиях общая частота встречаемости побочных эффектов, а также частота отмены Янувии из-за побочных эффектов, были схожи с таковыми при приеме плацебо.

Contraindications

- Diabetes mellitus type 1;

- Diabetic ketoacidosis;

- Pregnancy;

- Lactation (breast-feeding);

- Hypersensitivity to the drug.

It is not recommended to prescribe a drug Янувия children and adolescents under the age of 18 years (данных о применении препарата в педиатрической практике не имеется).

FROM caution назначать пациентам с почечной недостаточностью. При почечной недостаточности средней и тяжелой степени, а также пациентам с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающимся в гемодиализе, requires correction mode.

Use of the drug pregnancy and breastfeeding

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности препарата Янувия in pregnant women has been carried out. Use of the drug during pregnancy is contraindicated.

Unknown, выделяется ли ситаглиптин с грудным молоком у человека. If necessary, use during lactation should decide the issue of termination of breastfeeding.

Application for violations of liver function

Пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью коррекции дозы препарата Янувия not required. Препарат не исследован у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Application for violations of renal function

Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени (KK ≥50 mL / min, приблизительно соответствующий содержанию сывороточного креатинина ≤1.7 мг/дл у мужчин, ≤1.5 мг/дл у женщин) correction dose is not required.

Для пациентов с почечной недостаточностью умеренной степени (QC ≥ 30 mL/min, but <50 ml / min, приблизительно соответствующий содержанию сывороточного креатинина >1.7 mg / dL, но ≤3 мг/дл у мужчин, >1.5 mg / dL, но ≤2.5 мг/дл у женщин) доза Янувии составляет 50 mg 1 time /

Для пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (CC <30 ml / min, приблизительно соответствующий содержанию сывороточного креатинина >3 мг/дл у мужчин, >2.5 мг/дл у женщин), для пациентов с терминальной стадией заболевания почек и необходимости проведения гемодиализа доза препарата Янувия is 25 mg 1 раз/ Янувию можно применять вне зависимости от расписания процедуры гемодиализа.

Cautions

В клинических исследованиях препарата Янувия в качестве монотерапии или как части комбинированной терапии с метформином или пиоглитазоном, частота развития гипогликемии при применении препарата Янувия была сходной с частотой развития гипогликемии при использовании плацебо. Совместное применение препарата Янувия in combination with drugs, способными вызывать гипогликемию, такими как инсулин, sulfonylureas, not evaluated.

Пациентам с легкой и умеренной печеночной недостаточностью коррекции дозы препарата Янувия not required. Препарат не исследован у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

В клинических исследованиях эффективность и безопасность препарата Янувия in elderly patients (≥65 years, 409 patients) были сравнимы с этими показателями у пациентов моложе 65 years. Коррекции дозы по возрасту не требуется. Пациенты пожилого возраста чаще склонны к развитию почечной недостаточности. Respectively, как и в других возрастных группах необходима коррекция дозы у пациентов с выраженной почечной недостаточностью.

Effects on ability to drive vehicles and management mechanisms

Не проводилось исследований по изучению влияния препарата Янувия на способность к вождению автотранспорта. Nonetheless, не ожидается отрицательного влияния препарата на способность управлять автомобилем или сложными механизмами.

Overdose

Symptoms: во время клинических исследований на здоровых добровольцах наблюдалась хорошая переносимость при приеме Янувии в разовой дозе 800 mg. Минимальные изменения интервала QTc, не считающиеся клинически значимыми, отмечались в одном из исследований препарата в указанной дозе. Клинических исследований препарата в дозе более 800 мг/ не проводилось.

Treatment: removal of unabsorbed drug from the gastrointestinal tract, monitoring of vital signs, including an electrocardiogram, if necessary – the holding of symptomatic and supportive therapy.

Ситаглиптин слабо диализируется. В клинических исследованиях только 13.5% дозы удалялось из организма в течение 3-4 часового сеанса диализа. Пролонгированный диализ можно назначитьс в случае клинической необходимости. Данных об эффективности перитонеального диализа ситаглиптина нет.

Drug Interactions

В исследованиях взаимодействия с другими лекарственными средствами, ситаглиптин не оказывал клинически значимого действия на фармакокинетику следующих препаратов: metformin, Rosiglitazone, glibenclamide, simvastatin, varfarina, oral contraceptives. Based on these data, ситаглиптин не ингибирует изоферменты CYP3А4, 2С8 или 2С9. Основываясь на данных, obtained in vitro, ситаглиптин также вероятно не ингибирует CYP2D6, 1A2, 2С19 или 2В6, а также не индуцирует СYP3А4.

Было отмечено небольшое увеличение AUC (11%), а также средней С_max (18%) дигоксина при совместном применении с ситаглиптином. Это увеличение не считается клинически значимым. Не рекомендуется изменение дозы ни дигоксина, ни препарата Янувия при их одновременно применении.

Было отмечено увеличение AUC и С_max ситаглиптина на 29% and 68% соответственно у пациентов при совместном применении Янувии в разовой дозе 100 мг и циклоспорина (мощного ингибитора р-гликопротеина) single dose 600 mg. Данные изменения фармакокинетических параметров ситаглиптина не считаются клинически значимыми. Не рекомендуется изменение дозы препарата Янувия при совместном применении с циклоспорином и другими ингибиторами р-гликопротеина (eg, ketoconazole).

Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов и здоровых добровольцев (n=858), получавших широкий спектр сопутствующих препаратов (n=83, приблизительно половина из которых выводится почками), не выявил какого-либо клинически значимого воздействия лекарственных средств на фармакокинетику ситаглиптина.

Conditions of supply of pharmacies

The drug is released under the prescription.

Conditions and terms

The drug should be stored out of reach of children at or above 30 ° C. Shelf life – 2 year.