PEHASYS

Active material: Peginterferon-2a alьfa
When ATH: L03AB11
CCF: Interferon. Иммуномодулирующий препарат с противовирусным действием
ICD-10 codes (testimony): B18.1, B18.2
When CSF: 09.01.05.01
Manufacturer: F.Hoffmann-La Roche Ltd. (Switzerland)

Pharmaceutical form, composition and packaging

The solution for the p / to the introduction clear, colorless to pale yellow.

Excipients: sodium chloride, benzyl alcohol, sodium acetate, acetic acid glacial, polysorbate 80, натрия ацетата р-р 10%, уксусной кислоты р-р 10%, water d / and.

0.5 ml – ampin (1) complete with a sterile needle d / and (1 PC.) – packs cardboard.

The solution for the p / to the introduction clear, colorless to pale yellow.

Excipients: sodium chloride, benzyl alcohol, sodium acetate, acetic acid glacial, polysorbate 80, натрия ацетата р-р 10%, уксусной кислоты р-р 10%, water d / and.

0.5 ml – ampin (1) complete with a sterile needle d / and (1 PC.) – packs cardboard.

Pharmacological action

IMMUNOLOGICALS. It is a pegylated interferon alfa-2a, который образуется при конъюгации бис-монометоксиполиэтиленгликоля (PEG) interferon alfa-2a. Interferon alfa-2a is made biosynthetically by recombinant DNA technology and is a derivative product of a cloned human leukocyte interferon gene, введенного и экспрессирующегося в клетках Е. coli. Интерферон альфа-2а конъюгирован с ПЭГ со степенью замещения 1 моля полимера 1 молем протеина.

Структура ПЭГ непосредственно влияет на клинико-фармакологические характеристики Пегасиса^®. In particular, размер и степень разветвленности ПЭГ с молекулярной массой 40 кДа определяет показатели всасывания, распределения и выведения пегинтерферона альфа-2а.

Активность Пегасиса^® не следует сравнивать с другими пегилированными или непегилированными белками того же терапевтического класса.

Так же как интерферон альфа-2а, Пегасис^® обладает противовирусной и антипролиферативной активностью in vitro.

У пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС) снижение уровня РНК вируса гепатита С (HCV) при ответе на терапию Пегасисом^® dose 180 мг происходит в 2 phase. Первая фаза отмечается через 24-36 ч после первой инъекции препарата, второе снижение наступает в течение следующих 4-16 недель у пациентов с устойчивым вирусологическим ответом. Рибавирин не оказывает значительного воздействия на кинетику вируса в течение первых 4-6 недель у тех пациентов, которые получают комбинированную терапию рибавирином и пегинтерфероном альфа-2а или интерфероном альфа.

Pharmacokinetics

Absorption

Всасывание пэгинтерферона альфа-2а продолжительное, C_max в сыворотке отмечаются через 72-96 hours after injection. После однократного п/к введения 180 мкг пэгинтерферона альфа-2а здоровым лицам концентрации препарата в сыворотке начинают определяться через 3-6 no. Сывороточные концентрации достигают 80% the maximum through 24 no. Абсолютная биодоступность пэгинтерферона альфа-2а 84% и аналогична таковой у интерферона альфа-2а.

П/к введение Пегасиса^® должно быть ограничено областью передней брюшной стенки и бедер, поскольку степень всасывания, на основании AUC была на 20-30% выше при инъекции в эти области. Концентрация препарата была ниже в исследованиях, в которых Пегасис^® вводили п/к в область плеча.

Distribution

Пэгинтерферон альфа-2а обнаруживается преимущественно в кровотоке и внеклеточной жидкости. V_d в равновесном состоянии после в/в введения составляет 6-14 l. По данным масс-спектрометрии и ауторадиолюминографии пэгинтерферон альфа-2а обнаруживается в высоких концентрациях в кровотоке и распределяется в ткани печени, почек и костного мозга.

Metabolism

Особенности метаболизма пэгинтерферона альфа-2а изучены не полностью.

Deduction

In experimental studies have shown, что у крыс радимаркированный препарат выводится преимущественно почками.

Системный клиренс пэгинтерферона альфа-2а у человека в 100 times lower, чем аналогичный показатель для интерферона альфа-2а.

После в/в введения терминальный T_1/2 in healthy volunteers is 60-80 no, compared with 3-4 ч для стандартного интерферона. После п/к введения терминальный T_1/2 – about 160 no (from 84 to 353 no). Terminal T_1/2 после п/к введения может отражать не выведение, а продолжительность всасывания пэгинтерферона альфа-2а.

При введении пэгинтерферона альфа-2а 1 раз в неделю отмечается дозозависимое увеличение системного воздействия у здоровых добровольцев и у пациентов с хроническим гепатитом B или C.

У больных хроническим гепатитом B или С через 6-8 недель терапии пэгинтерфероном альфа-2а 1 раз в неделю достигается C_ss, which in 2-3 times higher, than after a single injection. После 8-й недели лечения при введении препарата 1 раз в неделю дальнейшей кумуляции не происходит. Through 48 недель терапии соотношение C_max and C_min is 1.5-2. Концентрация пэгинтерферона альфа-2а в сыворотке поддерживается в течение всей недели (168 no) after administration.

Фармакокинетика в особых популяциях больных

При нарушении функции почек наблюдается незначительное снижение клиренса и увеличение T_1/2.

У пациентов с КК 20-40 мл/мин отмечается снижение клиренса пэгинтерферона альфа-2а на 25% по сравнению с пациентами без нарушения функции почек. In patients with end-stage renal disease, получающих сеансы гемодиализа, отмечается снижение клиренса пэгинтерферона альфа-2а на 25-45%. Фармакокинетика препарата была сходной при назначении Пегасиса^® dose 135 мкг больным с терминальной стадией ХПН и при назначении 180 мкг пациентам без нарушения функции почек.

Фармакокинетические показатели Пегасиса^® у женщин и мужчин сопоставимы.

Patients older 62 лет после однократной п/к инъекции Пегасиса^® dose 180 мкг всасывание пэгинтерферона альфа-2а было замедленным, однако устойчивым, по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами (T_max 115 ч по сравнению с T_max 82 no). AUC слегка увеличивается у пациентов старше 62 years (1663 нг x ч/мл по сравнению с 1295 нг x ч/мл), но значения C_max у пациентов моложе и старше 62 лет одинаковы (9.1 ng / ml 10.3 ng / ml). На основании данных по экспозиции, фармакодинамическому ответу и переносимости не требуется снижения начальной дозы препарата у таких пациентов.

Фармакокинетика пэгинтерферона альфа-2а у здоровых лиц и больных гепатитом В или С одинакова. У больных с компенсированным циррозом фармакокинетические характеристики такие же, как у больных без цирроза (Class A on Child-Pugh).

Testimony

Chronic hepatitis C:

— хронический гепатит С у взрослых с положительной РНК ВГС без цирроза или с компенсированным циррозом, incl. и с клинически стабильной ко-инфекцией ВИЧ (монотерапия или комбинация с рибавирином);

— комбинация с рибавирином у пациентов, ранее не получавших терапию, или при неэффективности предшествующей монотерапии интерфероном альфа (пегилированным или непегилированным) или комбинированной терапии с рибавирином.

Хронический гепатит B:

— хронический гепатит В HBeAg-позитивный и HBeAg-негативный у взрослых с компенсированным поражением печени и признаками вирусной репликации, повышенной АЛТ и гистологически подтвержденным воспалением печени и/или фиброзом.

Dosage regimen

Лечение Пегасисом^® должно проводиться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт проведения терапии хронического гепатита B и C.

При комбинированной терапии с Пегасисом^® рибавирин следует применять в соответствии с инструкцией по медицинскому применению рибавирина.

The drug is administered s / c, в область передней брюшной стенки или бедра, 1 once a week.

Перед введением препарат необходимо осматривать на предмет отсутствия посторонних примесей и изменения цвета. Пациентов следует тщательно инструктировать о важности правильного хранения и уничтожения использованных материалов и предостерегать от повторного использования любых игл и шприцев.

Chronic hepatitis B

При HBeAg-позитивном и HBeAg-негативном хроническом гепатите B препарат назначают в дозе 180 g 1 once a week for 48 weeks.

Chronic hepatitis C

Patients, ранее не получавшие лечение

Рекомендованная доза Пегасиса^® is 180 g 1 раз/неделю в виде монотерапии или в комбинации с рибавирином (inside). При комбинированной терапии с рибавирином продолжительность терапии и доза рибавирина зависят от генотипа вируса.

При комбинации с рибавирином продолжительность терапии и доза рибавирина зависят от генотипа вируса (table 1).

Table 1. Режим дозирования Пегасиса^® и рибавирина у пациентов с хроническим гепатитом C

* быстрый вирусологический ответ (РНК ВГС не определяется) on 4 and 24 week of treatment.

** быстрый вирусологический ответ (результат определения РНК ВГС отрицательный) to 4 week of treatment.

Низкая вирусная нагрузка ≤ 800 000 IU / mL

Высокая вирусная нагрузка ≥ 800 000 IU / mL

Продолжительность терапии у пациентов с генотипом 1, у которых на 4 неделе лечения определяется РНК ВГС, should be 48 недель независимо от исходной вирусной нагрузки.

Продолжительность терапии в течение 24 недель можно рассматривать у пациентов: с генотипом 1 и исходно низкой вирусной нагрузкой (<800 000 IU / mL); с генотипом 4, у которых на 4 неделе результат определения РНК ВГС отрицательный и остается отрицательным на 24 week.

Однако общая продолжительность лечения в течение 24 недель может быть связана с большим риском рецидива, чем лечение в течение 48 weeks. При решении вопроса о продолжительности терапии у таких пациентов следует учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные прогностические факторы, такие как степень фиброза. С еще большей осторожностью следует подходить к вопросу о сокращении продолжительности терапии у пациентов с генотипом 1 и исходно высокой вирусной нагрузкой (>800 000 IU / mL), у которых на 4 неделе результат определения РНК ВГС отрицательный и остается отрицательным на 24 week, поскольку ограниченные доступные данные предполагают, что сокращение продолжительности терапии может крайне негативно повлиять на устойчивый вирусологический ответ. У пациентов с генотипом 2 or 3 и определяющейся РНК ВГС на 4 неделе лечения независимо от исходной вирусной нагрузки продолжительность терапии должна составлять 24 of the week.

Возможно сокращение терапии до 16 недель в отдельных группах пациентов с генотипом 2 or 3, низкой вирусной нагрузкой (исходно ≤ 800 000 IU / mL), не определяющейся РНК ВГС к 4 неделе и остающейся отрицательной до 16 of the week. При 16-недельной продолжительности терапии возможно увеличение риска рецидива по сравнению с 24-недельной терапией. При решении вопроса о продолжительности терапии у таких пациентов следует учитывать переносимость комбинированной терапии и дополнительные клинические и прогностические факторы, такие как степень фиброза. С еще большей осторожностью следует подходить к вопросу о сокращении продолжительности терапии у пациентов с генотипом 2 or 3 и исходно высокой вирусной нагрузкой (> 800 000 IU / mL), у которых к 4 неделе результат определения РНК ВГС отрицательный, поскольку на основании ограниченных данных предполагается, что уменьшение продолжительности терапии может крайне негативно повлиять на устойчивость вирусологического ответа.

Клинические данные у пациентов с генотипом 5 and 6 limited, рекомендуется комбинированная терапия Пегасисом^® and ribavirin (1000/1200 mg) during 48 weeks.

Рекомендуемая длительность монотерапии Пегасисом^® is 48 weeks.

Patients, ранее получавшие лечение

Рекомендованная доза Пегасиса^® в комбинации с рибавирином составляет 180 g 1 times / week. Доза рибавирина составляет 1000 mg / day (weight <75 kg) and 1200 mg(масса тела ≥75 кг).

При обнаружении вируса на 12 week of treatment, therapy should be discontinued. Рекомендуемая общая продолжительность терапии составляет 48 weeks. При решении вопроса о лечении пациентов с генотипом 1, не ответивших на предшествующее лечение пегилированным интерфероном и рибавирином, рекомендуемая общая продолжительность терапии должна составлять 72 of the week.

At ко-инфекции ВИЧ-ХГС Пегасис^® administered at a dose of 180 g 1 раз в неделю в качестве монотерапии или в комбинации с рибавирином (800 mg), during 48 недель независимо от генотипа. Безопасность и эффективность комбинированной терапии с рибавирином в дозе более 800 мг и продолжительностью менее 48 недель изучена недостаточно.

Прогнозирование эффективности лечения

Patients, ранее не получавшие лечение

Определение раннего вирусологического ответа (снижение вирусной нагрузки ниже порога определения или не менее 2log₁₀) on 12 неделе терапии может прогнозировать достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО), как показано в таблицах 2 and 3. Прогностическая ценность отсутствия УВО при монотерапии Пегасисом^® is 98%. Сходная прогностическая ценность отсутствия УВО обнаружена у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС, получавших монотерапию Пегасисом^® или комбинированную терапию Пегасисом^® and ribavirin (100% and 98% respectively). Прогностическая ценность УВО 45% and 70% выявлена соответственно у пациентов с генотипами 1 and 2, 3 получавших комбинированную терапию.

Table 2.

Table 3.

Patients, ранее получавшие лечение

Patients, ранее не ответивших на лечение, при повторном лечении в течение 48 or 72 weeks, It was shown, что супрессия вируса на 12 week (РНК ВГС ниже 50 IU / mL) является прогностическим критерием УВО. Вероятность отсутствия УВО после 48 or 72 недель лечения в случае, если подавление вируса не было отмечено на 12 week, made 96% (363 from 380) and 96% (324 from 339) respectively. Вероятность достижения УВО после 48 or 72 недель лечения в случае, если супрессия вируса была отмечена на 12 week, made 35% (20 from 57) and 57% (57 from 100), respectively.

Указания по коррекции дозы в связи с побочным действием

At возникновении побочных реакций средней и тяжелой степени тяжести обычно бывает достаточно снизить дозу до 135 g. Однако в некоторых случаях требуется уменьшить дозу до 90 mcg or 45 g. После разрешения побочных реакций можно рассмотреть вопрос об увеличении дозы препарата, вплоть до первоначальной.

Гематологические реакции

At снижении количества нейтрофилов less 750 клеток/мкл требуется уменьшение дозы. У пациентов с абсолютным числом нейтрофилов менее 500 клеток/мкл лечение следует прервать до тех пор, пока этот показатель не превысит 1000 cells /. Применение Пегасиса^® следует возобновить в дозе 90 мкг под периодическим контролем числа нейтрофилов (периодичность контроля определяется врачом в каждом конкретном случае индивидуально).

Уменьшение дозы до 90 мкг рекомендуется при снижении количества тромбоцитов less 50 000 cells /. У пациентов с абсолютным числом тромбоцитов менее 25 000 клеток/мкл препарат следует отменить. Рекомендации по лечению анемии, возникшей во время терапии:

1) Дозу рибавирина следует уменьшить до 600 mg / day (200 mg in the morning and 400 mg in the evening) в одной из следующих ситуаций:

— гемоглобин снижается менее 10 g / dl, но остается более 8.5 г/дл у пациентов без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии;

— гемоглобин снижается на 2 г/дл или более в течение любых 4 недель терапии у пациентов со стабильным сердечно-сосудистым заболеванием.

Не рекомендуется увеличивать дозу рибавирина до первоначальной.

2) Прием рибавирина следует прекратить в одной из следующих ситуаций:

— гемоглобин снижается менее 8.5 г/дл у пациентов без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии;

— гемглобин остается менее 12 г/дл через 4 of the week, несмотря на снижение дозы, у пациентов со стабильным сердечно-сосудистым заболеванием.

После прекращения приема рибавирина и разрешения побочного действия возможно возобновить его прием в дозе 600 мг/сут с последующим повышением до 800 мг/сут по усмотрению врача. Не рекомендуется увеличивать дозу рибавирина до первоначальной (1000 mg or 1200 mg).

При непереносимости рибавирина следует продолжить монотерапию Пегасисом^®.

Table 3. Коррекция дозы при возникновении побочного действия (дополнительная информация указана выше).

Reaction, связанные с нарушением функции печени

У пациентов с хроническим гепатитом С характерны колебания в отклонениях от нормы результатов печеночных проб. Как и при терапии другими препаратами интерферона альфа, при терапии Пегасисом^® наблюдается повышение АЛТ выше показателя до лечения, incl. и у пациентов с вирусологическим ответом.

In clinical studies in 8 from 451 пациентов с хроническим гепатитом С, получавших комбинированную терапию, наблюдалось изолированное повышение АЛТ (превышающее ВГН в ≥10 раз; или превышающее исходный уровень в ≥ 2 раза для пациентов с исходным уровнем АЛТ в 10 выше ВГН), которое исчезло без изменения дозы. При прогрессирующем повышении АЛТ по сравнению с показателями до лечения, дозу Пегасиса^® нужно вначале уменьшить до 135 g. Если активность АЛТ, несмотря на снижение дозы, продолжает увеличиваться или сопровождается повышением концентрации билирубина, или признаками декомпенсации печеночного процесса, the drug should be discontinued.

У пациентов с хроническим гепатитом В возможно преходящее увеличение уровня АЛТ, иногда превышающее ВГН в 10 time, которое может свидетельствовать об иммунном клиренсе. Лечение обычно не следует начинать, если уровень АЛТ превышает ВГН более чем в 10 time. Продолжение терапии требует более частого контроля уровня АЛТ. При снижении дозы или временной отмене Пегасиса^® терапия может быть восстановлена после нормализации активности АЛТ.

Special groups of patients

At end-stage renal failure рекомендуется снижение дозы Пегасиса^® to 135 мкг у пациентов, получающих сеансы гемодиализа. Независимо от начальной дозы и степени тяжести почечной недостаточности таких пациентов необходимо тщательно наблюдать и снижать дозу в случае возникновения побочных реакций.

In пациентов с компенсированным циррозом печени (Class A on Child-Pugh) Пегасис^® эффективен и безопасен. In пациентов с декомпенсированным циррозом (класс В/С по шкале Чайлд-Пью или кровотечение из варикозно-расширенных вен пищевода) применение Пегасиса^® It has not been studied. Безопасность и эффективность монотерапии Пегасисом^® или его комбинации с рибавирином у пациентов после трансплантации печени not set.

In elderly patients коррекция рекомендуемой дозы (180 g 1 раз/ нед.) not required.

Безопасность и эффективность препарата у children and adolescents under the age of 18 years not set. Раствор Пегасиса^® для п/к введения содержит бензиловый спирт, способный вызывать у новорожденных и детей до 3 лет неврологические и другие осложнения, sometimes fatal.

Side effect

Chronic hepatitis C

Частота и степень тяжести наиболее распространенных побочных реакций при лечении Пегасисом^®, Пегасисом^®/рибавирином и интерфероном альфа-2а, интерфероном альфа-2а /рибавирином одинаковы.

Самые распространенные побочные реакции при лечении Пегасисом^® dose 180 мкг выражены, usually, легко или умеренно и не требуют коррекции дозы или отмены препарата.

Chronic hepatitis B

На протяжении курса терапии и во время наблюдения без лечения профиль безопасности Пегасиса^® был сходным с таковым при ХГС, хотя частота побочных эффектов при ХГВ была значительно меньше, за исключением частоты возникновения лихорадки. In 88% patients, получавших Пегасис^®, были отмечены нежелательные явления, compared with 53% patients, получавших ламивудин. Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 6% and 4% of patients, respectively. In 5% patients, получавших Пегасис^®, и менее чем у 1% patients, получавших ламивудин, терапия была отменена из-за нежелательных явлений. Частота отмены препарата у пациентов с циррозом и без цирроза печени была одинаковой.

Chronic hepatitis C – Patients, ранее не ответившие на лечение

В целом профиль безопасности Пегасиса^® в комбинации с рибавирином у пациентов, ранее не ответивших на лечение, был сходным с таковым у пациентов, previously untreated.

In a clinical study, which included 72 и 48-недельное лечение пациентов, не ответивших на ранее проводившуюся терапию пегилированным интерфероном альфа-2b/рибавирином, лабораторные отклонения или нежелательные явления приводили к отмене Пегасиса^® in 12% patients, а отмене рибавирина у 13% patients, treated for 72 weeks. В группе больных, treated for 48 weeks, лабораторные отклонения или нежелательные явления приводили к отмене Пегасиса^® in 6%, а отмене рибавирина – in 7%. Similarly,, у пациентов с циррозом частота отмены терапии Пегасисом^® и рибавирином была выше в группе больных, treated for 72 weeks (13% and 15%), чем в группе больных, treated for 48 weeks (6% and 6%). В исследование не включались, пациенты с отменой ранее проводимой терапии (пегилированным интерфероном альфа-2b/рибавирином) по причине гематологической токсичности.

В другое 48-недельное клиническое исследование были включены пациенты с выраженным фиброзом или циррозом (from 3 to 6 баллов по шкале Ishak ), ранее не ответившие на терапию и имевшие исходное число тромбоцитов 50 000 cells /. First 20 недель исследования наблюдались следующие лабораторные отклонения со стороны гематологических показателей: anemia (гемоглобин менее 10 г/дл у 26% patients); neutropenia (абсолютное число нейтрофилов менее 750 cells / y 30% patients); thrombocytopenia (platelet count less 50 000 cells / y 13% patients).

Ко-инфекция ВИЧ-ХГС

Профиль безопасности Пегасиса^® (монотерапия или комбинация с рибавирином ) у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС сходен с таковым у пациентов с ХГС. К другим нежелательным явлениям, встречавшимся у ≥1% – ≤2% пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС при лечении Пегасисом^®/ribavirin, relate: гиперлактацидемия/ лактатацидоз, flu, pneumonia, emotional lability, apathy, tinnitus, sore throat and larynx, cheilitis, приобретенная липодистрофия и хроматурия.

Терапия Пегасисом^® ассоциировалась со снижением абсолютного количества CD4+ лимфоцитов в первые 4 недели лечения без изменения их процентного содержания. Количество CD4+ лимфоцитов возвращалось к исходному при снижении дозы или после отмены терапии. Назначение Пегасиса^® не влияло отрицательно на показатель вирусной нагрузки ВИЧ во время терапии и в период наблюдения после окончания терапии.

Данные по применению у пациентов с количеством CD4+ лимфоцитов менее 200 клеток/мкл ограничены.

Побочные реакции при монотерапии Пегасисом^® хронического гепатита B и хронического гепатита C, а также при терапии Пегасисом^® в комбинации с рибавирином хронического гепатита C

Determination of the frequency of adverse reactions: Often (≥ 1/10), often (≥1/100; <1/10), infrequently (≥ 1/1000; < 1 /100), rarely (≥ 1/10 000; < 1/1000), rarely (< 1/10 000).

Infection: often – upper respiratory tract infection, bronchitis, oral candidiasis, herpes simplex, грибковые и бактериальные инфекции; infrequently – pneumonia, skin infections; rarely – endokardit, otitis externa.

From the blood coagulation system: often – thrombocytopenia, anemia, lymphadenopathy; rarely – pancytopenia; rarely – aplasticheskaya anemia.

On the part of the immune system: infrequently – sarkoidoz, tireoidit; rarely – systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis; rarely – идиопатическая или тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

On the part of the endocrine system: often – gipotireoz, hyperthyroidism; infrequently – diabetes; rarely – diabetic ketoacidosis.

Metabolic disorders: Often – anorexia; infrequently – degidratatsiya.

From the central and peripheral nervous system: Often – депрессия*, anxiety, бессонница*, headache, Dizzy *, impaired concentration; often – memory impairment, syncope, weakness, migraine, gipesteziya, gipersteziya, paraesthesia, tremor, dysgeusia, nightmares, drowsiness, emotional disorders, mood changes, aggressiveness, nervousness, decreased libido; infrequently – perifericheskaya neuropathy, suicidal thoughts, hallucinations; rarely – suicide, mental disorders, coma, convulsions, neuritis of the facial nerve.

From the senses: often – blurred vision, боль в глазном яблоке, inflammatory diseases of the eye, xerophthalmia, vertigo, earache; infrequently – bleeding in the retina, hearing loss; rarely – optic neuritis, papilledema, поражения сосудов сетчатки, retinopathy, helcoma; rarely – loss of sight.

Cardio-vascular system: often – tachycardia, heartbeat, peripheral edema; infrequently – arterial hypertension; rarely – myocardial infarction, congestive heart failure, angina, supraventricular tachycardia, arrhythmia, Atrial fibrillation, perikardit, cardiomyopathy, encephalorrhagia, vasculitis.

The respiratory system: Often – breathlessness, cough; often – shortness of breath on exertion, nose bleed, nazofaringit, отек пазух, nasal congestion, rhinitis, sore throat; infrequently – wheezing; rarely – interstitial pneumonitis (including cases with fatal outcome), pulmonary embolism.

From the digestive system: Often – diarrhea *, тошнота*, боль в животе*; often – vomiting, dyspepsia, dysphagia, изъязвление слизистой полости рта, krovotochivosty right, glossitis, stomatitis, flatulence, сухость слизистой полости рта; infrequently – gastrointestinal bleeding, abnormal liver function, новообразование печени; rarely – pepticheskaya ulcer, pancreatitis, hepatic failure, kholangit, fatty liver.

Dermatological reactions: Often – alopecia, dermatitis, itch, xerosis; often – rash, increased perspiration, psoriasis, hives, eczema, skin reactions, photosensitivity reactions, ночное потоотделение; rarely – toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, erythema multiforme.

On the part of the musculoskeletal system: Often – mialgii, artralgii; often – back pain, neck, bones, arthritis, muscular weakness, Musculoskeletal pain, muscle cramps; rarely – myositis.

By mochevydelitelnoj systems: rarely – renal failure.

Reproductive system: often – impotence.

Allergic reactions: rarely – anaphylaxis; rarely – angioedema.

Со стороны организм в целом: Often – fever, дрожь*, боль*, asthenia, weakness, раздражительность*, реакции в месте инъекции*; often – chest pain, flu-like symptoms, malaise, lethargy, tides, thirst, weight loss.

*Эти побочные реакции встречались часто (>1/100; <1/10) у пациентов с хроническим гепатитом В, получавших монотерапию Пегасисом^®.

Post-marketing surveillance

From the nervous system: ischemic stroke (частота не известна).

On the part of the organ of vision: retinal disinsertion (частота не известна).

On the part of the musculoskeletal system: raʙdomioliz (частота не известна).

Laboratory findings

Liver function tests: ALT increase, giperʙiliruʙinemija. При монотерапии Пегасисом^® и при комбинированной терапии с рибавирином у 2% пациентов наблюдалось повышение АЛТ, что вызывало необходимость уменьшения дозы или прекращения лечения.

Metabolism: electrolyte abnormalities (kaliopenia, hypocalcemia, gipofosfatemiя), Hypo- и гипергликемия, hypertriglyceridemia.

Гематологические показатели: leukopenia, neutropenia, lymphopenia, тромбоцитопения и снижением гемоглобина, которые восстанавливались при изменении дозы и возвращались к исходному уровню через 4-8 недель после прекращения терапии. In 24% (216/887) patients, получавших Пегасис^® dose 180 мкг и рибавирин в дозе 1000-1200 мгв течение 48 weeks, наблюдалась нейтропения средней степени тяжести (absolute neutrophil count 0.749 – 0.5 x 10⁹/l), and in 5% (41/887) patients – severe neutropenia (absolute neutrophil count <0.5 x 10⁹/l).

Антитела к интерферону: in 1-5% patients, получавших Пегасис^®, отмечалось образование нейтрализующих антител к интерферону. Как и при терапии другими интерферонами, нейтрализующие антитела к интерферону чаще наблюдались при хроническом гепатите В. Однако корреляция между появлением антител и эффективностью лечения не выявлена.

Function of the thyroid gland: терапия Пегасисом^® сопровождалась клинически значимыми изменениями лабораторных показателей функции щитовидной железы, что потребовало медицинского вмешательства. Incidence (4.9%)этих изменений при терапии Пегасисом^® и другими интерферонами одинакова.

Лабораторные показатели при ко-инфекции ВИЧ- ХГС. Despite, что явления гематологической токсичности (neutropenia, thrombocytopenia, anemia) у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС встречаются чаще, большинство из них корректируются изменением дозы и использованием факторов роста, и преждевременная отмена терапии требуется редко. Снижение абсолютного числа нейтрофилов ниже 500 клеток/мкл наблюдалось у 13% and 11% patients, получавших монотерапию Пегасисом^® и терапию Пегасисом^®/рибавирином соответственно. Снижение тромбоцитов ниже 50 000 клеток/мкл наблюдалось при монотерапии Пегасисом^® in 10% patients, а при комбинированной терапии – in 8%. In 7% patients, получавших монотерапию Пегасисом^®, and 14% patients, получавших Пегасис^®/Ribavirin, была зарегистрирована анемия (гемоглобины <10 g / dl).

Contraindications

— аутоиммунный гепатит;

- Severe hepatic impairment;

- Decompensated cirrhosis;

— цирроз с суммой баллов ≥6 по шкале Чайлд-Пью у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС;

— гипо-, hyperthyroidism, diabetes decompensated;

— тяжелые сердечно-сосудистые заболевания в стадии декомпенсации, incl. с нестабильным плохо контролируемым течение в предшествующие 6 months;

- Children up to age 3 years (поскольку препарат содержит вспомогательное вещество бензиловый спирт);

- Pregnancy;

- Lactation;

— повышенная чувствительность к альфа-интерферонам, к продуктам жизнедеятельности Е.coli, к полиэтиленгликолю или любому другому компоненту препарата;

— при комбинации Пегасиса^® с рибавирином следует учитывать противопоказания для рибавирина.

FROM caution следует назначать Пегасис^® cardiovascular diseases, autoimmune diseases, psoriaze, депрессиях в анамнезе, при содержании в периферической крови нейтрофилов – less 1500 cells /, Platelet – less 90 000 cells /, Hemoglobin – less 12 g / dl; в комбинации с миелотоксичными препаратами; у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС – при содержании CD4+ лимфоцитов менее 200 клеток/мкл или CD4+ менее 100 cells /, а РНК ВИЧ-1 более 5000 copies / ml.

Pregnancy and lactation

Category C. Противопоказано назначение Пегасиса^® Pregnancy. При лечении Пегасисом^®, как и другими альфа-интерферонами, women of childbearing age следует применять эффективные методы контрацепции.

Unknown, выводится ли пегинтерферон альфа-2а или его компоненты с грудным молоком. Для исключения нежелательного воздействия Пегасиса^® или рибавирина на ребенка во время лактации следует прекратить либо грудное вскармливание, либо терапию, с учетом потенциальных преимуществ применения Пегасиса^® для матери.

Влияние пегинтерферона альфа-2а на фертильность не изучалось. При назначении пегинтерферона альфа-2а, как и других альфа-интерферонов, отмечено удлинение менструального цикла со снижением и более поздним достижением максимальных концентраций 17β-эстрадиола и прогестерона у животных. После отмены препарата наблюдалась нормализация менструального цикла.

Влияние пегинтерферона альфа-2а на фертильность мужчин не изучалось. Однако введение интерферона альфа-2а в течение 5 месяцев не влияло на фертильность у животных.

Тератогенное действие пегинтерферона альфа-2а не изучалось. The use of interferon alfa-2a resulted in a significant increase in the number of spontaneous abortions in rhesus monkeys. Offspring, born at term, никаких тератогенных эффектов не отмечалось.

Для комбинации с рибавирином: категория X. Назначение рибавирина противопоказано при беременности, а также мужчинам, половые партнерши которых беременны. Терапию рибавирином не следует начинать до получения отрицательного теста на беременность, проведенного непосредственно перед предполагаемым началом терапии. Women of childbearing age or men, являющиеся половыми партнерами женщин детородного возраста, должны быть проинформированы о тератогенных эффектах рибавирина и необходимости проведения эффективной контрацепции (no less 2 способов) во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии.

IN experimental studies на животных у рибавирина выявлены выраженные тератогенные эффекты и способность вызывать гибель плода.

Cautions

Во время лечения Пегасисом^® and for 6 месяцев после прекращения лечения в некоторых случаях наблюдались депрессия, суицидальная настроенность и суицидальные попытки. При терапии интерферонами альфа наблюдались также агрессивное поведение (иногда направленное против других людей), confusion, нарушения психического статуса. В период лечения следует тщательно контролировать состояние пациентов для выявления симптомов психических расстройств. Если такие симптомы возникают, то врач должен помнить о потенциальной серьезности этих побочных реакций и необходимости соответствующего лечения. В случае если симптомы психических расстройств сохраняются или ухудшаются, или выявляется суицидальная настроенность, рекомендуется отменить терапию Пегасисом^® и провести соответствующую терапию.

Если принято решение о необходимости назначения Пегасиса^® пациентам с тяжелыми психическими заболеваниями (incl. history), то терапию следует начинать только после проведения соответствующего обследования и лечения психического расстройства.

Если Пегасис^® будет применяться в комбинации с рибавирином, то врач должен обязательно ознакомиться с инструкцией по применению рибавирина.

До начала лечения Пегасисом^® у всех пациентов рекомендуется провести стандартные общие клинические и биохимические анализы крови.

Инициация терапии возможна при следующих исходных показателях:

— число тромбоцитов >90 000 cells /;

— абсолютное число нейтрофилов >1500 cells /;

— компенсированная функция щитовидной железы (ТТГ и Т4 в пределах нормальных показателей).

После начала терапии общий клинический анализ крови необходимо повторить через 2 and 4 of the week, а биохимический – through 4 of the week; лабораторные анализы следует проводить периодически во время терапии.

В клинических исследованиях при лечении Пегасисом^® снижалось как общее количество лейкоцитов, так и абсолютное число нейтрофилов, обычно со второй недели терапии. Прогрессирующее снижение абсолютного числа нейтрофилов через 8 недель терапии встречалось нечасто. Снижение абсолютного числа нейтрофилов было обратимым после уменьшения дозы или отмены препарата, у большинства пациентов данный показатель нормализовался через 8 weeks, и возвращался к исходному значению у всех пациентов примерно через 16 weeks. Терапия Пегасисом^® связана со снижением числа тромбоцитов, которые возвращались к исходному уровню в течение периода наблюдения после лечения. В некоторых случаях может потребоваться изменение дозы.

В клинических исследованиях при комбинированном лечении Пегасисом^® и рибавирином возникновение анемии (hemoglobin <10 g / dl) observed in 15% пациентов с хроническим гепатитом С. Частота возникновения анемии зависит от длительности курса терапии и дозы рибавирина. У женщин риск развития анемии выше.

Как и при применении других интерферонов следует с осторожностью назначать Пегасис^® в комбинации с другими миелотоксичными препаратами.

Необходимо взвесить потенциальный риск и пользу перед началом терапии у пациентов с хроническим гепатитом С в случае неэффективности ранее проводимой терапии и прервавших терапию в связи с гематологическими нежелательными реакциями, поскольку применение Пегасиса^® у таких пациентов недостаточно изучено.

При применении Пегасиса^®, as well as other interferon alfa, наблюдались нарушения функции щитовидной железы или ухудшение ранее существовавших заболеваний щитовидной железы. Перед началом терапии Пегасисом^® следует исследовать содержание ТТГ и Т4. Лечение Пегасисом^® может быть начато или продолжено, если уровень ТТГ может поддерживаться в пределах нормальных значений медикаментозно. При возникновении клинических симптомов возможной дисфункции щитовидной железы, необходимо исследовать ТТГ во время терапии.

Как и при терапии другими интерферонами, при применении Пегасиса^® наблюдались гипогликемия, гипергликемия и сахарный диабет; в таких случаях лечение следует прекратить. У пациентов с указанными нарушениями, которые не поддаются адекватной коррекции, не следует начинать монотерапию Пегасисом^® или комбинированную терапию Пегасисом^®/ribavirin.

Arterial hypertension, supraventricular arrhythmias, congestive heart failure, боль в грудной клетке и инфаркт миокарда были связаны с терапией интерферонами альфа, включая Пегасис^®. Пациентам с сердечно-сосудистой патологией перед началом терапии рекомендуется сделать ЭКГ. В случае ухудшения сердечно-сосудистого статуса терапию следует прервать или отменить. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями анемия может привести к необходимости снизить дозу или прекратить прием рибавирина.

Всем пациентам перед включением в клинические исследования хронического гепатита С проводилась биопсия печени, однако в отдельных случаях (eg, у пациентов с генотипом 2 or 3) лечение возможно и без гистологического подтверждения. Необходимо учитывать текущие клинические рекомендации для определения необходимости биопсии печени перед началом лечения.

У пациентов с нормальным уровнем АЛТ прогрессирование фиброза происходит обычно медленнее, чем у пациентов с повышенным уровнем АЛТ. Это необходимо учитывать, наряду с другими факторами (генотип вируса гепатита С, внепеченочные проявления, риск передачи инфекции и т.п.), влияющими на принятие решения о целесообразности проведения лечения.

При развитии печеночной недостаточности Пегасис^® should be abolished. Так же как и при терапии другими интерферонами альфа увеличение уровня АЛТ но сравнению с исходным значением наблюдалось во время терапии Пегасисом^®, включая пациентов с вирусологическим ответом. При прогрессирующем или клинически значимом увеличении уровня АЛТ, несмотря на снижение дозы, or, если это увеличение сопровождается повышением уровня прямого билирубина, therapy should be discontinued. В отличие от хронического гепатита С, при хроническом гепатите В обострение заболевания печени встречается нередко и сопровождается преходящим и потенциально значимым повышением уровня АЛТ. В клинических исследованиях внезапное выраженное повышение АЛТ при терапии Пегасисом^® у пациентов с ХГВ сопровождалось легкими изменениями других лабораторных показателей без признаков декомпенсации функции печени. В половине случаев внезапного повышения уровня АЛТ, in 10 times the ULN, доза Пегасиса^® была снижена или терапия была временно отменена до нормализации показателя, в то время как у второй половины пациентов терапию продолжали без изменений. Рекомендуется более часто контролировать функцию печени во всех случаях.

При терапии интерфероном альфа редко наблюдаются серьезные реакции гиперчувсгвительности немедленного типа (eg, hives, angioedema, bronchospasm, anaphylaxis). В случаях развития подобных реакций терапию отменяют и немедленно назначают соответствующую медикаментозную терапию. Transient rashes do not require discontinuation of therapy.

При лечении интерферонами альфа описано возникновение аутоантител и аутоиммунных заболеваний. В группе повышенного риска находятся пациенты с предрасположенностью к развитию аутоиммунных заболеваний. Пациенты с признаками или симптомами, сходными с признаками аутоиммунных заболеваний, должны проходить тщательное обследование и повторную оценку соотношения пользы и риска от продолжения терапии интерфероном.

Despite, что лихорадка может быть связана с гриппоподобным синдромом, часто возникающим при терапии интерфероном, необходимо исключить другие причины персистирующей лихорадки (in particular, серьезные бактериальные, вирусные и грибковые инфекции), particularly in patients with neutropenia. При приеме интерферонов альфа, включая Пегасис^®, сообщалось о серьезных инфекциях (bacterial, Viral, fungal). Следует немедленно назначить соответствующую специфическую терапию и отменить Пегасис^®.

Как и при терапии другими интерферонами, при лечении Пегасисом^® в редких случаях отмечалась ретинопатия, включая кровоизлияния в сетчатку, “Quilted” exudates, papilledema, неврит зрительного нерва и тромбоз артерий или вен сетчатки.

Всем пациентам перед назначением терапии необходимо провести офтальмологическое обследование для выявления патологии глазного дна. При появлении жалоб на ухудшение остроты зрения или сужение полей зрения следует немедленно провести полное офтальмологическое обследование. Пациентам с сопутствующими заболеваниями органа зрения {eg, диабетическая или гипертоническая ретинопатия) необходимо проводить дополнительные осмотры во время терапии Пегасисом^®. При возникновении или ухудшении офтальмологического заболевания терапию следует отменить.

Как и при терапии интерферонами альфа, при лечении Пегасисом^® наблюдались побочные реакции со стороны органов дыхания, including shortness of breath, pulmonary infiltrates, пневмонию и пневмонит. При появлении персистирующих (persistent) инфильтратов или инфильтратов неясного генеза или при нарушении функции дыхания терапию следует отменить.

Применение интерферонов альфа ассоциировалось с обострением или индуцированием псориаза и саркоидоза. Больным псориазом Пегасис^® It should be administered with caution, а при появлении или обострении заболевания рассмотреть вопрос об отмене терапии.

Ко-инфекция ВИЧ-ХГС

Перед началом лечения следует изучить возможные побочные эффекты антиретровирусных препаратов, которые пациент будет принимать совместно с препаратами для терапии ХГС. Patients, одновременно получавших ставудин и интерферон с или без рибавирина, частота возникновения панкреатита и/или лактацидоза составила 3% (12/398).

Пациенты с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС, получающие высокоактивную антиретровирусную терапию (HAART), могут находиться в группе риска в отношении развития лактацидоза. Поэтому требуется осторожность при добавлении Пегасиса^® и рибавирина к ВААРТ. У пациентов с ко-инфекцией и выраженным циррозом, получающих ВААРТ, при комбинированной терапии рибавирином и интерферонами, включая Пегасис^®, повышен риск развития фатальной печеночной недостаточности. Исходные показатели, которые могут быть связаны с печеночной декомпенсацией у пациентов с ко-инфекцией и циррозом, include: повышенное содержание сывороточного билирубина, decrease in hemoglobin, повышенная ЩФ или пониженный уровень тромбоцитов, и лечение диданозином. Одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется из-за повышенного риска возникновения анемии.

У пациентов с ко-инфекцией во время терапии необходимо тщательно контролировать функцию печени путем оценки количества баллов по шкале Чайлд-Пью. Терапию следует немедленно отменить при показателе ≥7 баллов по шкале Чайлд-Пью. Требуется осторожность при назначении Пегасиса^® пациентам с низким уровнем CD4+ лимфоцитов. Из-за недостаточности данных по эффективности и безопасности применения Пегасиса^® у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС с количеством CD4+ лимфоцитов менее 200 cells /.

Patients, получающих комбинированную терапию Пегасисом^® and ribavirin, наблюдалась патология зубов и пародонта, которая может привести к потери зубов. Besides, длительный курс лечения Пегасисом^® и рибавирином может вызывать сухость полости рта, разрушающе воздействующую на зубы и слизистую оболочку ротовой полости. Пациенты должны тщательно чистить зубы дважды в день и регулярно проходить обследование у стоматолога. У некоторых пациентов может возникать рвота, после которой рекомендуется тщательно полоскать рот.

Применение пегинтерферона в качестве длительной поддерживающей терапии (использование вне зарегистрированных показаний)

В рандомизированном, контролируемом исследовании (HALT-C) у пациентов с хроническим гепатитом С и фиброзом различной стадии, не ответивших на предшествующую терапию, при монотерапии Пегасисом^® dose 90 мкг в неделю в течение 3.5 лет не отмечалось значимого сокращения скорости прогрессирования фиброза или связанных клинических проявлений.

Влияние на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами

Пегасис^® оказывает слабое или небольшое влияние на способность к вождению транспортных средств и работу с машинами и механизмами. При возникновении головокружения, drowsiness, спутанности сознания и слабости, следует отказаться от вождения транспортного средства или работы с машинами и механизмами.

Overdose

Symptoms: описаны случаи передозировки Пегасиса^® при введении препарата в течение 2 days in a row (без соблюдения недельного интервала) и при ежедневном введении на протяжении одной недели (total dose 1260 мкг в неделю). Каких-либо необычных, серьезных и влияющих на лечение нежелательных явлений не отмечено.

В клинических исследованиях при раке почки и хроническом миелолейкозе препарат вводили в дозах до 540 mcg and 630 мкг в неделю. Признаками токсичности, ограничивающими дальнейшее применение в этих дозах, были слабость, increase in liver enzymes, neutropenia and thrombocytopenia, которые могут возникнуть и при лечении обычными интерферонами.

Treatment: there is no specific antidote. Hemodialysis and peritoneal dialysis are ineffective.

Drug Interactions

Исследования по изучению взаимодействия проводились только у взрослых. Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между Пегасисом^® и рибавирином у пациентов с хроническим гепатитом С и Пегасисом^® и ламивудином у пациентов с хроническим гепатиом В.

Терапия Пегасисом^® 180 мкг/неделю в течение 4 недель не влияла на фармакокинетичесий профиль толбутамида, мефенитоина, дебризохина и дапсона у здоровых мужчин добровольцев, which indicates that, что Пегасис^® in vivo не оказывает влияние на метаболическую активность изоферментов CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4.

Пегинтерферон является умеренным ингибитором активности изофермента CYP1А2 . При одновременном применении Пегасиса^® с теофиллином выявлено увеличение AUC теофиллина примерно на 25%, поэтому при применении данной комбинации необходимо контролировать концентрацию теофиллина в сыворотке и проводить соответствующую коррекцию дозы теофиллина. Взаимодействие между теофиллином и Пегасисом^®, apparently, достигает максимума более чем через 4 недели терапии Пегасисом^®.

В фармакокинетическом исследовании у 24 пациентов с хроническим гепатитом С терапия Пегасисом^® dose 180 мкг/нед. during 4 недель сопровождалась увеличением средних концентраций метаболитов метадона (одновременная терапия метадоном в дозе от 30 mg 150 mg; медиана дозы 95 mg) on 10-15%. Клиническое значение этого взаимодействия не определено. При данной комбинации рекомендуется тщательно контролировать симптомы интоксикации метадоном. In particular, patients, получающих высокие дозы метадона, имеется риск удлинения интервала QTс.

Ко-инфекция ВИЧ-ХГС

В дополнительном 12-недельном фармакокинетическом исследовании у 47 пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-ХГС, целью которого было определить влияние рибавирина на внутриклеточное фосфорилирование некоторых нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (NNRTI) (ламивудии и зидовудин или ставудин), очевидных доказательств лекарственного взаимодействия не обнаружено. Однако из-за существенных колебаний значений, доверительные интервалы были достаточно широки. Одновременный прием НИОТ, obviously, не влиял на экспозицию рибавирина в плазме. Не рекомендуется комбинация диданозина и рибавирина. Рибавирин увеличивает экспозицию диданозина и его активного метаболита (дидеоксиаденозин 5-трифосфат) in vitro, что может приводить к развитию фатальной печеночной недостаточности, периферической невропатии, pancreatitis, симптоматической гиперлактатемии/лактацидозу.

При применении зидовудина в комплексной терапии ВИЧ сообщалось об ухудшении анемии, связанной с рибавирином. Однако точный механизм этого явления еще подлежит определению. Из-за повышенного риска возникновения анемии одновременное применение рибавирина и зидовудина не рекомендуется. Если комбинированная антиретровирусная терапия уже проводится, следует рассмотреть возможность замены зидовудина, особенно у пациентов с указанием в анамнезе на анемию, вызванную зидовудином. Комбинация телбивудина в дозе 600 мг/сут и Пегасиса^® dose 180 g 1 раз в неделю ассоциируется с повышенным риском развития периферической невропатии, механизм развития которой неизвестен. Нельзя исключить повышенный риск развития периферической невропатии и для других интерферонов (как стандартных, так и пегилированных). Besides, в настоящее время не установлена эффективность комбинации телбивудина и интерферонов альфа (пегилированных или стандартных).

Pharmaceutical incompatibility

Запрещено смешивание Пегасиса^® with other drugs, поскольку исследования по совместимости отсутствуют.

Conditions of supply of pharmacies

The drug is released under the prescription.

Conditions and terms

The drug should be stored out of reach of children, dark place at a temperature of 2 ° to 8 ° C; Do not freeze. Shelf life – 3 year.

Транспортировку осуществляют в защищенном от света месте при температуре от 2° до 8°С, не замораживая.