Fluvastatin

When ATH:
C10AA04

Characteristic.

Fluvastatin (sodium salt) - hygroscopic powder from white to slightly yellow color, water-soluble, ethanol and methanol. Molecular weight 433,46.

Pharmacological action.
Hypocholesteremic.

Application.

According to Physicians Desk Reference (2009), fluvastatin sodium shows an adult (senior 18 years):

– for lowering elevated levels of total cholesterol, LDL cholesterol, triglycerides, apolipoprotein B and increased HDL cholesterol levels in patients with primary hypercholesterolemia and hyperlipidemia (Type IIA and IIB in identification Classification Fredriksson), who have not observed an adequate response to diet therapy and other non-drug methods;

– to slow the progression of coronary atherosclerosis in patients with coronary artery disease (as part of a treatment strategy, aimed at reducing the levels of total cholesterol and LDL cholesterol).

– for the secondary prevention of major cardiovascular events in patients with coronary heart disease after percutaneous transluminal balloon angioplasty;

children and adolescents:

– in combination with diet to reduce the levels of total cholesterol, LDL cholesterol, apolipoprotein B in boys and girls (at least through 1 year after menarche) aged 10-16 years, with heterozygous familial hypercholesterolemia, who have not observed an adequate response to diet therapy, at baseline LDL ≥190 mg / dL or baseline LDL ≥160 mg / dl and the presence of one or more risk factors for cardiovascular disease (incl. early coronary artery disease with relatives);

Contraindications.

Hypersensitivity, liver disease in the active phase, or a persistent increase in serum concentrations of hepatic transaminases of unknown etiology, pregnancy, breast-feeding.

Restrictions apply.

Age to 10 years (Safety and efficacy is not currently installed).

Pregnancy and breast-feeding.

Contraindicated in pregnancy. These trials of fluvastatin sodium in pregnant women lacking. However, there are rare reports of congenital anomalies, accompanied prenatal exposure to other inhibitors of HMG-CoA reductase.

As inhibitors of HMG-CoA reductase inhibitors reduce the synthesis of cholesterol and, perhaps, synthesis of cholesterol other biologically active compounds (They are essential components for embryo development), including synthesis of steroids and cell membranes formation, they can cause malformations of the embryo in the appointment of pregnant women.

Fluvastatin sodium caused delayed skeletal development in the offspring of rats at doses 12 mg/kg/day and in the offspring of rabbits at doses 10 mg / kg / day. Displacement of the thoracic vertebra was observed in the offspring of rats at a dose 36 mg / kg, that was toxic to the female-mother.

Research, wherein the female rats prepared in the III trimester dose 12 and 24 mg / kg / day, demonstrated maternal mortality in childbirth, in terms similar to childbirth and the postpartum period. Besides, there have been cases of fetal and neonatal mortality. Effects on the uterus or fetus at dose 2 mg/kg/day not detected. A second study at doses 2, 6, 12 and 24 mg/kg/day showed their death at doses from 6 mg/kg and above. In addition, we studied the effect of doses 12 or 24 mg/kg/day with/without concomitant mevalonic acid supplementation, necessary for the biosynthesis of cholesterol, with the participation of HMG-CoA reductase. The simultaneous use of mevalonic acid completely prevented the maternal and neonatal mortality, but did not prevent a decrease in body weight of pups at a dose 24 mg/kg on the day of birth and after 7 days postpartum.

Women of childbearing age fluvastatin appoint only, If the possibility of pregnancy is unlikely, and if they are aware of the potential risk to the fetus. If during treatment with drugs in this group become pregnant, therapy should be discontinued, and the patient informed of the potential risk to the fetus.

Category actions result in FDA - X. (Animal tests or clinical trials revealed a violation of the fetus and / or there is evidence of the risk of adverse effects on the human fetus, obtained in research or practice; risk, associated with the use of drugs in pregnancy, greater than the potential benefits.)

Contraindicated during breast-feeding (in pre-clinical studies have shown, that fluvastatin is present in breast milk, fluvastatin ratio in milk and plasma 2:1).

Side effects.

In all clinical trials 1% (32/2969) patients, receiving fluvastatin sodium in the form of capsules, discontinued treatment because of side effects (duration of treatment - from 1 to 36 months or more, average value - 16 Months). In a controlled study side effects occurred at 0,8% (32/4051) patients per year in the treatment compared to fluvastatin 1,1% (4/355) patients, placebo. The intensity of adverse events were mild to moderate.

In controlled clinical trials 3,9% (36/912) patients, receiving fluvastatin retard tablets 80 mg, discontinued treatment because of side effects (the reason is not installed).

The table shows the symptomatic side effects, observed while taking fluvastatin (capsules, retard tablets), in controlled studies with a frequency 2%, without taking into account their reasons.

Table

Side effects, observed in patients when receiving fluvastatin

* Controlled studies while taking the capsules (20 and 40 mg daily or 40 mg twice a day)

** Controlled studies with the pill retard 80 mg

TO – not available

Below are the side effects, observed when taking drugs of this class. Not all the effects listed below are necessarily related to therapy fluvastatin sodium.

Musculoskeletal: muscle cramps, myalgia, myopathy, raʙdomioliz, arthralgia.

Neurological and psychiatric: Dysfunction of certain cranial nerves (including changes in taste, dysfunction of the extraocular muscles, Bell's paralysis), tremor, dizziness, vertigo, memory loss, paraesthesia, perifericheskaya neuropathy, flaccid paralysis, mental disorders, alarm, insomnia, depression.

Hypersensitivity reactions: occasionally reported true hypersensitivity syndrome, comprising one or more of the below listed manifestations: anaphylaxis, angioedema, lupus-like syndrome; polymyalgia rheumatica, vasculitis, purpura, thrombocytopenia, leukopenia, gemoliticheskaya anemia, increase in erythrocyte sedimentation rate, eozinofilija, arthritis, arthralgia, hives, asthenia, photosensitivity, fever, chills, flushing, malaise, breathlessness, toxic epidermal necrolysis, erythema multiforme (including Stevens-Johnson syndrome).

Gastrointestinal: pancreatitis, hepatitis (including chronic active hepatitis), cholestatic jaundice, fatty changes in the liver and rarely cirrhosis, fulminant hepatic necrosis, gepatoma; anorexia, vomiting.

Dermatological: alopecia, prurit. Various skin changes have been reported (for example nodules, discoloration, dry skin/mucous membranes, hair/nail changes).

Reproductive: gynecomastia, loss of libido, erectile dysfunction.

Ophthalmological: the progression of cataracts (cataract), ophthalmoplegia.

Deviations in laboratory parameters: transaminase elevation, Alkaline phosphatase, gamma-glutamyl transpeptidase and bilirubin; thyroid dysfunction.

The most common side effects, observed during clinical studies in children and adolescents with heterozygous familial hypercholesterolemia, there was flu and infection.

Cooperation.

Приведенная ниже информация по взаимодействиям получена в исследованиях с применением флувастатина в виде капсул. Similar studies have not been conducted using fluvastatin retard tablets. (cm. and "Safety Precautions").

Studies in vitro shows, that many cytochrome P450 isoenzymes are involved in the metabolism of fluvastatin (в основном CYP2C9 — приблизительно 75%, а также изоферменты CYP2C8 — приблизительно 5% и CYP3A4 — приблизительно 20%). При ингибировании какого-либо одного пути элиминации флувастатина другие могут компенсировать его недостаточность.

Studies live shows, что ингибиторы/субстраты CYP3A4, такие как циклоспорин, эритромицин и итраконазол, оказывают незначительное влияние на фармакокинетику флувастатина, что подтверждает меньшее участие изофермента CYP3A4 в его метаболизме. Совместное применение с фенитоином повышает уровни фенитоина и флувастатина, что подтверждает превалирующее участие CYP2C9 в метаболизме флувастатина.

Совместное применение флувастатина натрия в виде капсул быстрого высвобождения с никотиновой кислотой или пропранололом не влияет на биодоступность флувастатина натрия.

Прием флувастатина натрия в виде капсул быстрого высвобождения совместно с колестирамином или в интервале 4 ч после его применения уменьшает AUC флувастатина более чем на 50% and C_max на 50–80%. Однако применение флувастатина через 4 ч после колестирамина приводит к клинически значимому повышению аддитивного эффекта, по сравнению с применением этих препаратов в режиме монотерапии.

Fluvastatin (20 mg / day) не изменяет плазменные уровни циклоспорина при одновременном с ним применении у больных с пересаженной почкой, находящихся на режиме стандартной циклоспориновой терапии. AUC флувастатина увеличивается в 1,9 times, C_max - In 1,3 раза по сравнению с контролем.

В перекрестном исследовании с участием 18 patients, длительно получавших дигоксин, флувастатин в однократной дозе 40 мг не влиял на AUC дигоксина, но повышал его C_max on 11% и незначительно увеличивал почечный клиренс.

Erythromycin (single dose of 500 mg) не влияет на равновесный плазменный уровень флувастатина (40 mg / day).

Совместное применение флувастатина (40 mg) и итраконазола (100 mg / day for 4 days) не влияет на плазменные уровни этих препаратов.

Плазменные уровни флувастатина (20 mg 2 once a day) или гемфиброзила (600 mg 2 once a day) не изменяются при их совместном приеме.

Однократный утренний прием фенитоина (300 мг в пролонгированной форме) increases C_max fluvastatin (40 mg) в равновесной стадии на 27% и AUC — на 40%, тогда как флувастатин повышает C_max фенитоина на 5% and AUC of 20%. Patients, получающие фенитоин, должны находиться под постоянным наблюдением, особенно в начале терапии флувастатином или при изменении его дозы.

Совместное применение флувастатина (40 mg) increases C_max и AUC диклофенака на 60 and 25% respectively.

У здоровых добровольцев совместное однократное или многократное применение флувастатина натрия (40 mg / day) и толбутамида (1 g) не оказывает клинически значимого влияния на плазменные уровни обоих препаратов.

У пациентов с инсулинонезависимым сахарным диабетом, леченных глибенкламидом (N = 32), назначение флувастатина (40 mg 2 twice a day for 14 days) вызывало повышение C_max, AUC and T_1/2 глибенкламида на 50, 69 and 121% respectively. Glibenclamide (5–20 мг/сут) увеличивал значение C_max и AUC флувастатина на 44 and 51% respectively. В этом исследовании не наблюдалось изменений уровней глюкозы, инсулина и С-пептида. However, patients, получающие глибенкламид, должны находиться под постоянным наблюдением, особенно когда дозу флувастатина увеличивают до 40 mg 2 once a day.

Одновременное применение флувастатина с лозартаном не влияет на биодоступность ни лозартана, ни его метаболитов.

Совместное применение флувастатина натрия с циметидином, ранитидином и омепразолом приводит к значительному повышению C_max (43, 70 and 50% respectively) и AUC (24–33%) флувастатина с 18–23% понижением его плазменного клиренса.

Назначение флувастатина натрия пациентам, предварительно получавшим рифампицин, приводит к значительному снижению C_max (59%) и AUC (51%) и значительному (95%) увеличению плазменного клиренса.

В экспериментах in vitro по изучению связывания с белками показано отсутствие взаимодействия в терапевтических концентрациях. Совместное применение однократной дозы варфарина (30 mg) у молодых здоровых мужчин, получающих флувастатин натрия (40 mg / day for 8 days), не приводило к повышению концентрации рацемического варфарина. При сравнении с совместным применением варфарина и плацебо не обнаружено влияния на активность протромбинового комплекса. Однако имеются данные о кровоточивости и/или увеличении ПВ у пациентов, получавших кумариновые антикоагулянты совместно с другими ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы. Therefore patients, получающих антикоагулянты варфаринового типа, необходимо тщательно контролировать ПВ в начале лечения флувастатином натрия или при изменении его дозы.

Overdose.

LD₅₀ при пероральном приеме составляла более 2 г/кг у мышей и более 0,7 г/кг у крыс.

Флувастатин назначали здоровым волонтерам в максимальной разовой дозе 80 mg (in the form of capsules), при этом не наблюдалось клинически значимых побочных эффектов. При назначении флувастатина в пролонгированной форме максимальная доза составляла 640 mg for 2 Sun. В этом случае переносимость препарата была не очень хорошей, наблюдались различные жалобы на ЖКТ и повышение в плазме уровней трансаминаз (IS, GOLD).

Treatment: symptomatic, проведение необходимых поддерживающих мероприятий. It is currently unknown, подвергается ли флувастатин и его метаболиты диализу.

Dosing and Administration.

Inside, regardless of the meal. Patients, которым необходимо снизить уровень холестерина ЛПНП до ≥25% — начальная доза 40 mg (1 caps.) or 80 mg (1 табл.п.о.ретард) 1 раз в сутки вечером или 80 mg 2 admission (капсулы по 40 mg 2 once a day). Patients, которым необходимо снизить уровень холестерина ЛПНП до <25%, the initial dose - 20 mg. Рекомендуемый уровень доз — 20–80 мг/сут. После максимального снижения уровня холестерина ЛПНП (observed through 4 weeks of treatment) периодически определяют уровень липидов и корректируют дозу флувастатина. Терапевтический эффект флувастатина сохраняется при его длительном применении.

Пациентам с нарушениями функции почек от легкой до средней степени тяжести коррекция дозы не требуется, поскольку флувастатин выделяется печенью и лишь <6% дозы экскретируется мочой.

For children: The recommended starting dose 20 mg.

Перед началом лечения больного переводят на стандартную гипохолестериновую диету, которую соблюдают в течение всего курса терапии.

Precautions.

Before treatment, through 12 нед терапии или при увеличении дозы флувастатина необходимо проводить тесты на определение функции печени. Мониторинг пациентов, у которых наблюдается повышение уровня трансаминаз или симптомы заболевания печени, проводят до тех пор, пока эти показатели не придут в норму. Если уровень АСТ или АЛТ в 3 раза превышает верхнюю границу нормы и стойко сохраняется на этом уровне, лечение флувастатином прекращают.

С осторожностью назначают пациентам с заболеваниями печени в анамнезе или злоупотребляющим алкоголем (необходим тщательный мониторинг таких пациентов).

Пациент должен быть предупрежден о необходимости сразу же информировать врача о возникновении необъяснимой мышечной боли или слабости в мышцах, особенно сопровождающихся недомоганием или лихорадкой. При значительном повышении уровня креатининфосфокиназы или миопатии терапию прекращают.

Сообщалось о повышении риска миопатии и/или рабдомиолиза при совместном лечении ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы с циклоспорином, gemfibrozilom, эритромицином или никотиновой кислотой. In clinical studies in 74 пациентов при лечении флувастатином натрия совместно с никотиновой кислотой миопатия не наблюдалась.

Монотерапия фибратами часто связана с миопатией. Комбинированное применение ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы с фибратами должно быть исключено.

С осторожностью назначают пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек в дозе выше 40 mg (исследования у этих пациентов с более высокими дозами флувастатина не проводились).

Cautions.

Терапию липид-изменяющими агентами можно рассматривать только после исключения вторичных случаев гиперлипидемии, таких как плохо контролируемый сахарный диабет, gipotireoz, nephrotic syndrome, desproteinemia, обструктивное заболевание печени, терапия другими лекарственными препаратами или алкоголизм. Перед началом терапии флувастатином натрия необходимо определить липидный профиль (total cholesterol, холестерина ЛПВП и триглицеридов). Для пациентов с содержанием триглицеридов <400 mg / dL (<4,5 mmol / l) уровень холестерина ЛПНП определяют по формуле: Холестерин ЛПНП = Общий холестерин − Холестерин ЛПВП − 1/5 Триглицеридов. Для пациентов с содержанием триглицеридов >400 mg / dL (>4,5 mmol / l) это уравнение менее точно, и концентрацию холестерина ЛПНП определяют с помощью ультрацентрифугирования. Many patients with hypertriglyceridemia may have lower or normal LDL cholesterol levels, despite elevated total cholesterol levels. В таких случаях флувастатин не показан для лечения.

Определение содержания липидов должно проводиться в течение не менее 4 Sun, и дозу назначают в соответствии с ответом пациента на терапию.

Если содержание триглицеридов после достижения необходимого уровня холестерина ЛПНП остается все еще ≥200 мг/дл, необходимо продолжать терапию для достижения соответствующего уровня холестерина не-ЛПВП (общий холестерин — холестерин ЛПВП). Целью терапии для каждой группы риска является достижение уровня холестерина не-ЛПВП на 30 мг/дл выше, чем холестерина ЛПНП.

При совместном применении со смолами, связывающими желчные кислоты (eg cholestyramine), fluvastatin is prescribed at night, at least, through 2 h after taking the resin to avoid significant interactions.

Concomitant use with other HMG-CoA reductase inhibitors is not recommended..