Efavirenz

When ATH:
J05AG03

Characteristic.

Кристаллический порошок от белого до слегка розового цвета, practically insoluble in water (< 10 ug / ml). Molecular weight 315,68.

Pharmacological action.
Antiviral, inhibiting HIV reverse transcriptase.

Application.

ВИЧ−1 инфекция (combination therapy).

Contraindications.

Hypersensitivity.

Restrictions apply.

Нельзя назначать одновременно с терфенадином, astemizolom, cizapridom, мидазоламом или триазоламом и алкалоидами спорыньи (конкуренция эфавиренза за CYP3A4 может привести к торможению метаболизма этих препаратов и создать возможность проявления серьезных и/или опасных для жизни нежелательных явлений в т.ч. сердечных аритмий, пролонгирования седативного эффекта или угнетения дыхания).

Pregnancy and breast-feeding.

Беременность должна быть исключена у женщин, получающих эфавиренз (в экспериментах на приматах эфавиренз проходил через плаценту и оказывал тератогенное действие). Перед началом лечения женщины детородного возраста должны пройти тестирование на беременность и во время лечения всегда использовать методы барьерной контрацепции в сочетании с другими методами (eg, пероральные или другие гормональные контрацептивы).

В случае беременности применение эфавиренза допустимо только в тех случаях, когда его возможная польза оправдывает потенциальный риск для плода (adequate and well-controlled studies in pregnant women has not been).

Грудное вскармливание не рекомендуется из-за потенциального риска передачи вируса и, хотя не известно, выделяется ли эфавиренз с молоком у человека, возможных тяжелых побочных эффектов эфавиренза у младенцев. Studies in rats have shown, что эфавиренз экскретируется с молоком.

Side effects.

Эфавиренц изучался более чем на 2000 больных и обычно в ходе клинических испытаний хорошо переносился. В контролируемых клинических испытаниях в подгруппе из 413 patients, receiving 600 мг/сут эфавиренза в комбинации с ингибиторами протеаз и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, наиболее часто отмечавшимися нежелательными явлениями, at least, moderate, связанными с лечением, We were:

From the nervous system and sensory organs: dizziness (9,2%), headache (6,3%), insomnia (6,1%), fatiguability (5,6%), poor concentration (5,3%).

In controlled clinical trials,, в которых эфавиренз (600 mg) назначался совместно с другими антиретровирусными препаратами, неврологические симптомы средней и сильной степени интенсивности отмечались у 22,8% больных по сравнению с 10,1% in the control group. Тяжелые неврологические симптомы отмечались у 2,9% patients, получавших эфавиренз (600 mg / day), and 1,3% больных в контрольной группе, in 2,7% больных в связи с неврологическими симптомами лечение было отменено. Эти симптомы обычно возникали в течение первых 1–2 дней лечения и, usually, проходили через 2–4 нед.

Сообщается о серьезных психиатрических побочных действиях у пациентов, принимавших эфавиренз. В контролируемых испытаниях частота серьезных психиатрических симптомов у пациентов, получавших эфавиренз, и в контрольной группе составила соответственно: тяжелая депрессия — 1,6 and 0,6%, суицидальные мысли — 0,6 and 0,3%, нефатальные попытки суицида — 0,4 and 0%, агрессивное поведение — 0,4 and 0,3%, параноидные реакции — 0,4 and 0,3%, маниакальные реакции — 0,1 and 0%. Besides, with a frequency of more than 2% patients, леченных эфавирензом, и в контрольной группе встречались: Depression - 15,8 and 13,1%, alarm - 11,1 and 7,6%, nervousness - 6,3 and 2%.

From the digestive tract: nausea (10,4%), diarrhea (6,8%), seldom-neuralgia, abdominal pain.

For the skin: rash (в виде легких или умеренных макулопапулезных кожных высыпаний, которые появлялись в течение первых 2 weeks after treatment; у большинства больных сыпь проходила при продолжении лечения в течение 1 Months, в клинических испытаниях на больных, получавших по 600 мг эфавиренза, тяжелая сыпь развилась у 0,7% patients, in 1,7% в связи с сыпью лечение было отменено); многоформная эритема или синдром Стивенса — Джонсона (0,14% среди более чем 2000 patients).

Cooperation.

При одновременном применении эфавиренза, являющегося индуктором CYP3A4 live, может снижаться концентрация в плазме других соединений, являющихся субстратами CYP3A4.

Уменьшается AUC и С_max indinavir (доза индинавира составляла 800 mg every 8 no) about 31 and 16% respectively (в связи с этим дозу индинавира повышают с 800 to 1000 mg every 8 no, при этом коррекция дозы эфавиренза не требуется; индинавир в дозе 1200 mg every 12 ч назначался лишь ограниченному числу больных).

Комбинированное применение с ритонавиром (ритонавир — 500 mg every 12 no, эфавиренз — 600 mg 1 once a day at bedtime) у неинфицированных добровольцев плохо переносилось и приводило к увеличению частоты нежелательных клинических явлений (например головокружение, nausea, paraesthesia) и отклонений лабораторных показателей (increase in liver enzymes).

Уменьшается C_max и AUC саквинавира (1200 mg 3 раза в сутки в виде мягкого желе) на 45–50 и 62% respectively.

Одновременный прием эфавиренза (400 mg 1 once a day) и кларитромицина (500 mg every 12 no) during 7 дней приводило к значительному изменению фармакокинетики кларитромицина: C_max и AUC кларитромицина уменьшались на 26 and 39% respectively, a C_max и AUC гидроксиметаболита кларитромицина увеличивались на 49 and 34% respectively. Клиническая значимость этих изменений не установлена. Среди неинфицированных добровольцев у 46% при приеме эфавиренза и кларитромицина появилась сыпь. При назначении эфавиренза вместе с кларитромицином коррекции дозы эфавиренза не требуется. Следует рассмотреть альтернативу применению кларитромицина.

Эфавиренз увеличивает AUC этинилэстрадиола на 37% (изучался только этинилэстрадиоловый компонент пероральных контрацептивов), достоверных изменений С_max этинилэстрадиола не отмечено. Клиническое значение этих эффектов не известно. Влияния разовой дозы этинилэстрадиола на С_max или AUC эфавиренза не наблюдалось.

Не связывается с каннабиноидными рецепторами. У неинфицированных больных, получавших эфавиренз, отмечались ложноположительные результаты анализа мочи на каннабиноиды (только при использовании теста CEDIA DAU Multi-Level THC, который применяется для скрининга, но не тестов, которые применяются для подтверждения положительных результатов).

The simultaneous use of drugs, метаболизирующимися в основном изоферментами 2С9, 2С19 и 3А4, может привести к изменению плазменных концентраций совместно применяемых лекарств. В связи с этим может потребоваться соответствующая корректировка дозы этих лекарственных средств.

Preparations, inducing CYP3A4 activity (such as phenobarbital, рифамицин, рифабутин и др.), могут увеличивать клиренс эфавиренза, что приводит к понижению плазменной концентрации.

Уменьшается C_max and AUC rifabutin (300 mg, эфавиренз — 600 mg / day, during 14 days) on 32 and 38%, respectively.

Повышается C_max и AUC нелфинавира (нелфинавир — 750 mg every 8 no, эфавиренз — 600 mg, during 7 days) about 21 and 20%.

Rifamiцin (600 mg / day for 7 days) уменьшает С_max и AUC эфавиренза (600 mg / day) on 20 and 26% respectively.

Может увеличивать, или снижать плазменную концентрацию и эффект варфарина.

При совместном применение с итраконазолом и кетоконазолом может снижать их плазменную концентрацию.

Hypericum perforatum (St. John's wort) или препараты его содержащие могут значительно снизить плазменный уровень эфавиренза (concomitant use is not recommended).

Overdose.

Сообщалось об усилении неврологических симптомов у больных при случайном приеме дозы 600 mg 2 once a day. У одного больного отмечались непроизвольные мышечные сокращения.

Treatment: General supportive measures, включая мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием больного. Для ускорения удаления не абсорбировавшегося препарата можно применить активированный уголь. Spetsificheskiy no known antidote. Эффективность диализа маловероятна (эфавиренз активно связывается с белками).

Dosing and Administration.

Inside, regardless of the meal, в сочетании с ингибиторами протеаз и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Adults - 600 mg 1 once a day. Teenagers (aged 17 years) and children (senior 3 лет или массой тела ≥ 13 kg) дозу назначают в зависимости от массы тела: 13–15 кг — 200 mg; 15–20 кг — 250 mg, 20–25 кг — 300 mg, 25–32,5 кг — 350 mg, 32,5–40 кг — 400 mg 1 once a day. Детям массой тела более 40 kg - 600 mg 1 once a day. Эфавиренз в капсулах назначают только детям, которые способны легко глотать капсулы.

Precautions.

У больных с тяжелой сыпью, сопровождающейся образованием волдырей, десквамацией, вовлечением слизистых оболочек или лихорадкой, эфавиренз нужно отменять. При повторном назначении эфавиренза рекомендуется применение соответствующих антигистаминных препаратов и/или кортикостероидов. При отмене лечения эфавирензом следует также рассмотреть возможность отмены всех других антиретровирусных препаратов, чтобы избежать появления резистентных вирусов. После исчезновения симптомов непереносимости прием этих антиретровирусных препаратов следует начинать одновременно. Периодическая монотерапия и последовательное повторное назначение антиретровирусных препаратов не рекомендуются в связи с увеличением вероятности появления мутантных вирусов, устойчивых к этим препаратам.

Для улучшения переносимости побочных эффектов со стороны нервной системы в течение первых 2–4 нед лечения, as well as patients, продолжающим в дальнейшем испытывать эти симптомы, рекомендуется принимать препарат перед сном.

У детей перед началом лечения следует рассмотреть возможность профилактики сыпи соответствующими антигистаминными препаратами.

С осторожностью назначают больным с печеночной недостаточностью (в связи с интенсивным метаболизмом эфавиренза, опосредованным цитохромом P450, и ограниченным опытом его применения у больных с хроническими заболеваниями печени).

Рекомендуется вести постоянное наблюдение за активностью печеночных ферментов у больных с известной или подозреваемой инфекцией гепатитом В или С в анамнезе и у больных, получающих другие лекарства, которые могут оказывать гепатотоксическое действие. При назначении эфавиренза вместе с ритонавиром рекомендуется вести постоянное наблюдение за активностью ферментов печени.

В случае стойкого повышения сывороточных трансаминаз до уровня, more than 5 раз превышающего верхнюю границу нормы, следует сопоставить преимущества продолжения лечения с неизвестным риском значительного гепатотоксического действия.

Во время лечения рекомендуется постоянный контроль за уровнем холестерина.

Поскольку возможное взаимодействие эфавиренза с пероральными контрацептивами полностью не изучено, в дополнение к пероральным противозачаточным средствам следует применять надежный метод барьерной контрацепции.

Применение эфавиренза в комбинации с саквинавиром в качестве единственного ингибитора протеаз не рекомендуется.

Patients, имевшие психические нарушения в анамнезе, подвержены большему риску серьезных психиатрических побочных эффектов, таких как маниакальные реакции, тяжелая депрессия и суицидальные мысли. При возникновении серьезных психиатрических побочных эффектов пациента необходимо обследовать на наличие связи этих эффектов с применением эфавиренза и, если эта связь установлена, то оценить соотношение пользы и риска дальнейшей терапии.

Cautions.

Нельзя применять в качестве единственного средства для лечения ВИЧ или добавлять в качестве единственного средства при неэффективности других средств. При монотерапии эфавирензем быстро развивается устойчивость вируса. Лечение эфавирензом всегда следует начинать в комбинации с одним или несколькими новыми антиретровирусными препаратами, которых больной ранее не получал. При подборе новых антиретровирусных препаратов для применения их в сочетании с эфавирензом следует учитывать возможность перекрестной устойчивости вируса.

Not shown, что снижение или дробление суточной дозы оказывает благоприятное действие, поэтому не рекомендуется.

Пациентов необходимо информировать о возможных неврологических и психиатрических реакциях, а также о потенциальном аддитивном эффекте на ЦНС при одновременном приеме с алкоголем или психотропными препаратами.