DYVYHEL

Active material: Estradiol
When ATH: G03CA03
CCF: Protivoklimakterichesky estrogenic drugs
ICD-10 codes (testimony): M81.0, M81.1, N95.1, N95.3
When CSF: 15.11.01
Manufacturer: ORION CORPORATION (Finland)

Pharmaceutical form, composition and packaging

Gel for external use 0.1% uniform, opalescent.

Excipients: карбомеры (Carbopol 974R), trolamin, propylene glycol, ethanol 96%, Purified water – to 0.5 g.

Пакеты многослойные (28) – packs cardboard.
Пакеты многослойные (91) – packs cardboard.

Gel for external use 0.1% uniform, opalescent.

Excipients: карбомеры (Carbopol 974R), trolamin, propylene glycol, ethanol 96%, Purified water – to 1 g.

Пакеты многослойные (28) – packs cardboard.
Пакеты многослойные (91) – packs cardboard.

Pharmacological action

Estrogenic drug for external use. Активный ингредиент – синтетический 17β-эстрадиол, химически и биологически идентичен эндогенному человеческому эстрадиолу (образующемуся в организме женщин начиная с первой менструации вплоть до менопаузы), produced by the ovaries. The cells of, for which directed the action of hormones, Estrogens are complexed with specific receptors (found in various organs – in utero, vagina, urethra, mammary gland, liver, gipotalamuse, gipofize); комплекс рецептор-лиганд взаимодействует с эстрогенэффекторными элементами генома и специфическими внутриклеточными протеинами, and induces the synthesis of RNA, proteins and the release of cytokines and growth factors.

It has a feminizing effect on the body. It stimulates the development of the uterus, the fallopian tubes, vagina, stromal and ductal mammary, pigmentation in the nipples and genitals, formation of secondary sexual characteristics of female type, growth and epiphyseal closure of the long bones. It contributes to the timely and regular rejection of the endometrium bleeding, in large concentrations causes endometrial hyperplasia, suppresses lactation, inhibits bone resorption, It stimulates the synthesis of a number of transport proteins (tiroksinsvяzыvaющiй globulin, transcortin, transferrin, protein, связывающий половые гомоны), fibrinogen. It has procoagulant effect, индуцирует синтез в печени витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX, X), reduces the concentration of antithrombin III.

Повышает концентрации в крови тироксина, gland, Copper. It has anti-atherosclerotic effect, увеличивает содержание ЛПВП, уменьшает ЛПНП и холестерина (уровень триглицеридов возрастает). Modulates sensitivity to progesterone receptors and the regulation of sympathetic tone of smooth muscles, стимулирует переход внутрисосудистой жидкости в ткани и вызывает компенсаторную задержку натрия и воды. In large doses, it prevents the degradation of endogenous catecholamines, конкурируя за активные рецепторы КОМТ.

After menopause, the body is formed only a small amount of estradiol (of estrone, located in the liver and adipose tissue). Снижение содержания вырабатываемого в яичниках эстрадиола сопровождается у многих женщин сосудодвигательной и терморегулирующей нестабильностью (rush of blood to the face), sleep disorders, and progressive atrophy of the urogenital system.

As a result of estrogen deficiency develop osteoporosis (mainly spine). После приема внутрь большее количество эстрадиола, прежде чем попасть в кровоток, метаболизируется в просвете (микрофлорой) и стенке кишечника, as well as in the liver (что приводит к нефизиологически высоким концентрациям эстрона в плазме, а при длительной терапии – к кумуляции эстрона и эстрона сульфата). Последствия накопления этих метаболитов в организме в течение длительного времени еще не выяснены. Known, that oral administration of estrogen causes an increase in protein synthesis (incl. Renin), which leads to increased blood pressure.

Pharmacokinetics

Absorption and distribution

При нанесении геля спирт быстро испаряется, и эстрадиол проникает через кожу, при этом его большая часть попадает в системный кровоток сразу, а некоторое количество эстрадиола задерживается в подкожной клетчатке и высвобождается в системный кровоток постепенно. Нанесение Дивигеля на площадь 200-400 cm² (размер одной или двух ладоней) не влияет на количество абсорбированного эстрадиола. Однако если Дивигель наносится на большую площадь, то степень всасывания значительно снижается.

Биодоступность Дивигеля составляет 82%.

При трансдермальном применении Дивигеля в дозе 1 mg estradiol (1 г Дивигеля) C_max в плазме крови составляет приблизительно 157 pmol / l, средняя концентрация – 112 pmol / l, минимальная концентрация – 82 pmol / l.

Not accumulates.

Metabolism and excretion

Трансдермальное нанесение позволяет избежать первой стадии печеночного метаболизма, благодаря этому колебания концентрации эстрогена в плазме крови при применении Дивигеля незначительны.

Метаболизм 17β-эстрадиола подобен метаболизму естественных эстрогенов. В крови почти полностью связывается с белком-переносчиком. Treated effect “first pass” through the liver, где метаболизируется до менее активных продуктов – эстрона и эстриола. Выделяется с желчью в просвет тонкой кишки и повторно абсорбируется. Окончательно теряет активность в результате окисления в печени.

Во время лечения Дивигелем соотношение эстрадиол/эстрон сохраняется на уровне 0.4-0.7.

Deduction

Выводится в основном почками в виде сульфатов и глюкуронидов, в моче также обнаруживаются небольшие количества эстрадиола, эстрона и эстриола.

Testimony

— заместительная гормональная терапия при симптомах дефицита эстрогена;

— лечение климактерического синдрома, связанного с естественной или искусственной менопаузой, развившейся вследствие хирургического вмешательства.

Dosage regimen

Дивигель назначают для длительной и циклической терапии. The initial dose, usually, is 1 g gel (corresponding 1 mg estradiol) per day, но определяется степенью выраженности симптомов. В зависимости от клинической картины доза может быть изменена после 2-3 циклов индивидуально от 500 mg 1.5 г геля в сутки (что соответствует от 500 micrograms to 1.5 мг эстрадиола в сутки).

Пациенткам с интактной (неоперированной) маткой во время лечения Дивигелем рекомендуется назначать гестаген (eg – медроксипрогестерона ацетат, norethisterone, норэтистерона ацетат или дигидрогестерон) during 10-12 дней в каждый цикл. После курсового применения гестагена должно наступить менструальноподобное кровотечение. При внеочередных или длительных маточных кровотечениях следует обязательно установить причину их возникновения.

У пациенток в постменопаузном периоде продолжительность цикла может быть увеличена до 3 Months.

The gel is applied 1 раз/сут на чистую кожу нижней части передней стенки живота, lumbar region, Shoulder, предплечий либо поочередно на правую или левую ягодицы, ежедневно чередуя места нанесения. The area of ​​application should be equal in magnitude 1-2 Palm. После нанесения препарата следует подождать несколько минут, пока гель не подсохнет (2-3 m).

Место нанесения геля нельзя ополаскивать в течение 1 no. Следует избегать случайного попадания Дивигеля в глаза. Следует вымыть руки сразу же после нанесения геля.

В случае пропуска очередного применения геля следует сделать это как можно скорее, однако не позднее чем в течение 12 ч с момента нанесения препарата по схеме. If more than 12 no, то применение Дивигеля стоит отложить до следующего раза. При нерегулярном применении препарата (пропущенные дозы) могут возникнуть менструальноподобные маточные прорывные кровотечения.

Side effect

From the central and peripheral nervous system: headache, migraine, dizziness, depression, xoreja.

Cardio-vascular system: increased blood pressure, tromboflebit.

From the digestive system: nausea, vomiting, желудочные колики, flatulence, epigastric pain, cholestatic jaundice, cholelithiasis.

Allergic reactions: the site of application – rash, skin irritation, dermahemia, contact dermatitis.

Reproductive system: metrorragija, скудные кровянистые выделения, увеличение размеров лейомиомы матки, endometrial hyperplasia (при назначении без комбинации с прогестероном), cancer endometrio (у женщин с интактной маткой после менопаузы), склероз яичников при длительном применении, changes in libido.

On the part of the endocrine system: engorgement (напряжение и/или увеличение) Breast, weight gain, reduced tolerance to carbohydrates.

Metabolism: sodium retention, кальция и воды (swelling) prolonged use; приступы порфирии.

Other: blurred vision (change in the curvature of the cornea), chloasma, melasma, vaginal candidiasis.

Contraindications

- Mammary cancer (диагностированный, подозреваемый или в анамнезе);

— диагностированные или подозреваемые эстрогенозависимые злокачественные опухоли яичников, uterus, endometrial;

— доброкачественные и злокачественные новообразования половых органов (cancer of the cervix and uterus, hysteromyoma, cancer vulyvы, ovarian cancer) у женщин в возрасте до 60 years;

— доброкачественные новообразования молочной железы у женщин в возрасте до 60 years;

— вагинальные кровотечения неясной этиологии и склонность к маточным кровотечениям;

- Endometrial hyperplasia;

— опухоли гипофиза;

— диффузные заболевания соединительной ткани;

— воспалительные заболевания женских половых органов (salpingo-oophoritis, endometritis);

— гиперэстрогенная стадия климактерического периода;

— спонтанные тромбоэмболические заболевания вен (incl. history);

— тромбоз глубоких вен, pulmonary embolism (в т.ч.в анамнезе);

— тромбофлебит и острый тромбофлебит (incl. history);

-congenital hyperbilirubinemia (Gilbert syndrome, Dubin-Johnson, Rotor);

- Liver tumors (gemangioma, liver cancer);

- Cerebrovascular accident (ischemic stroke, hemorrhagic stroke);

- Diabetes, retinopathy, ангиопатия;

- Sickle cell anemia;

— нарушения жирового обмена;

- Cholestatic jaundice or cholestatic pruritus strong (incl. strengthening their symptoms during a previous pregnancy or while taking steroids);

- Otosclerosis (incl. its aggravation during pregnancy);

- Hypersensitivity to estradiol and / or other ingredients.

FROM caution: bronchial asthma, migraine, epilepsy, arterial hypertension, heart failure, CHD, liver and / or kidney failure, edematous syndrome, endometriosis, shotty breast, porphyria. Experience of women over 65 years limited.

Divigel should not be applied on the breast, face, genital area, and skin irritation.

Pregnancy and lactation

Divigel is contraindicated during pregnancy and lactation.

Cautions

Перед началом или повторным назначением заместительной гормональной терапии необходимо собрать полный личный и семейный анамнез. Следует провести медицинское обследование с целью выявления возможных противопоказаний и соблюдения необходимых предосторожностей при применении препарата (включая органы малого таза и грудные железы).

В процессе лечения рекомендуется проводить периодические обследования, частота и набор методов, its constituent, определяются для каждого конкретного случая индивидуально. Research, including mammograms, следует проводить в соответствии с принятыми нормами и с учетом индивидуальных клинических особенностей в каждом отдельном случае.

Во время проведения ЗГТ следует тщательно оценить все преимущества и риск терапии.

Пациентка должна находиться под постоянным контролем врача в случае любого из следующих заболеваний или состояний, которые наблюдались ранее и/или обострялись при беременности или предшествующей гормональной терапии: leyomyoma (uterine fibroids), endometriosis; тромбоэмболические заболевания в анамнезе или факторы риска их возникновения; risk factors for estrogen-dependent tumors (1-я степень наследственности рака молочной железы); arterial hypertension; abnormal liver function (adenoma); сахарный диабет с поражениями сосудов или без них; cholelithiasis; мигрень и/или (strong) headache; systemic lupus erythematosus; history of endometrial hyperplasia; epilepsy; bronchial asthma; otosclerosis. It will be appreciated, что на фоне лечения Дивигелем в редких случаях возможны рецидив или обострение перечисленных заболеваний.

Терапию следует немедленно прекратить в случае, если обнаружены противопоказания и/или в следующих ситуациях: желтуха или ухудшение функций печени; marked increase in blood pressure; новые приступы мигренеподобной головной боли; pregnancy.

При приеме эстрогенов в течение длительного времени повышается риск развития гиперплазии эндометрия и карциномы. Для снижения степени риска необходимо комбинировать терапию эстрогенами у женщин с неоперированной маткой с прогестеронами как минимум 12 дней в течение цикла лечения.

В случае возникновения прорывных кровотечений и/или скудных кровянистых выделений после нескольких месяцев приема Дивигеля следует провести исследования для выявления причин их возникновения. Исследования могут включать биопсию эндометрия (для исключения малигнизации эндометрия).

Женщинам с удаленной маткой по причине эндометриоза (особенно в случаях остаточного эндометриоза) рекомендуется добавление прогестерона к эстрогенозависимой терапии, вследствие премалигнантной или малигнантной трансформации очагов эндометриоза при эстрогенной стимуляции.

При длительном применении ЗГТ повышается риск развития рака молочной железы. По данным эпидемиологических исследований среди женщин в возрасте от 50 to 70 years 45 случаях из 1000 диагностируется рак молочной железы. Established, что среди женщин, принимающих или недавно принимавших ЗГТ, суммарное количество дополнительных случаев рака молочной железы в соответствующий период составляет 1-3 (average – 2) дополнительных случая на 1000 man, получающих ЗГТ в течение 5 years; 3-9 (average – 6) accidents 1000 man, получающих ЗГТ в течение 10 years 5-20 (average – 12) accidents 1000 Women, получающих ЗГТ в течение 15 years. Повышение такого риска обнаружено в основном у женщин худощавого или нормального телосложения. У женщин полного телосложения (высокая предрасположенность к раку молочной железы) ЗГТ не повышает дополнительно риск развития рака молочной железы.

Дополнительный риск развития рака молочных желез появляется с увеличением длительности приема ЗГТ и возвращается к исходному приблизительно в течение 5 years after cessation of treatment.

Комбинированная эстроген-прогестагеновая ЗГТ вызывает сходный или более высокий риск по сравнению с эстрогенной терапией.

Women, получавших ЗГТ, риск развития тромбоэмболических заболеваний вен (тромбоз глубоких вен нижних конечностей и легочных вен), повышен в 2-3 раза по сравнению с женщинами, не получавшими ЗГТ. Вероятность более высока в первый год проведения ЗГТ, чем в последующие годы.

Основные факторы риска тромбоэмболических осложнений: индивидуальный или семейный анамнез, severe obesity (body mass index 30 kg / m²), systemic lupus erythematosus.

Пациенткам с указаниями в анамнезе на тромбоэмболии или недавние спонтанные выкидыши необходимо провести дополнительные исследования с целью исключения предрасположенности к тромбофлебиту. Применение ЗГТ в этом случае должно быть начато после полной оценки факторов риска развития тромбофлебита и начала антикоагулянтной терапии. Риск повышается при длительной иммобилизации, обширных травмах или обширных хирургических вмешательствах. ЗГТ следует прекратить за 4-6 недель до планируемых хирургических операций на органах брюшной полости или ортопедических операций на нижних конечностях. Лечение может быть возобновлено после полного восстановления двигательной способности. При развитии тромбоэмболических симптомов (внезапные боли в грудной клетке, dyspnoea) может потребоваться отмена ЗГТ.

Эстрогены вызывают задержку жидкости в организме. Пациенты с нарушениями функции почек должны находиться под постоянным контролем врача вследствие повышения уровня эстрадиола и его метаболитов в крови.

Эстрогены повышают чувствительность к инсулину и увеличивают его выведение. Больным сахарным диабетом в первые месяцы ЗГТ показан постоянный контроль уровня глюкозы в крови.

Прием эстрогенов повышает риск возникновения хирургически подтвержденной желчнокаменной болезни.

В редких случаях резкого повышения уровня триглицеридов в крови на фоне приема эстрогенов возможно развитие панкреатита.

Эстрогены повышают уровень тиреоид-связывающего глобулина, увеличивая уровень общего количества циркулирующих гормонов щитовидной железы.

Avoid getting gel on the breast and the mucous membranes of the vulva and vagina.

Effects on ability to drive vehicles and management mechanisms

Терапия Дивигелем не оказывает влияния на способность заниматься потенциально опасными видами деятельности, require increased attention and psychomotor speed reactions.

Overdose

Symptoms: боли в молочных железах или в тазовой области, abdominal distention, anxiety, irritability, nausea, vomiting, in some cases – metrorragija.

Treatment: symptomatic therapy.

Симптомы исчезают при снижении дозы или при отмене препарата.

Drug Interactions

Эстрадиол повышает эффективность гиполипидемических средств; ослабляет эффект препаратов мужских половых гормонов; hypoglycemic, diuretic, гипотензивных препаратов и антикоагулянтов; reduces glucose tolerance (коррекция дозы гипогликемических препаратов).

Метаболизм эстрадиола ускоряется при одновременном приеме с барбитуратами, trankvilizatorami (anxiolytics), opioid analgesics, means to narcosis, некоторыми противоэпилептическими средствами (Carbamazepine, phenytoin), индукторами микросомальных ферментов печени; растительными препаратами, содержащими траву зверобоя продырявленного (трава святого Джона).

Концентрация эстрадиола в крови также снижается при одновременном применении фенилбутазона и некоторых антибиотиков (ampicillin, rifampicin, rifabutin) и противовирусных препаратов (Nevirapine, efavirenz), что связано с изменениями микрофлоры кишечника.

Действие эстрадиола повышается на фоне приема фолиевой кислоты и препаратов щитовидной железы.

Conditions of supply of pharmacies

The drug is released under the prescription.

Conditions and terms

The drug should be stored out of reach of children at or above 25 ° C. Shelf life – 3 year.