Zoledronsäure

Wenn ATH:
M05BA08

Eigenschaft.

Das weiße, kristalline Pulver. Leicht löslich in 0,1 N NaOH-Lösung, schlecht wasserlöslich (pH 0,7% Zoledronsäure Lösung in Wasser von etwa 2,0) и 0,1 N HCl, in organischen Lösungsmitteln praktisch unlöslich.

Pharmakologische Wirkung.
Hemmung der Knochenresorption.

Anwendung.

Laut Physicians Desk Reference (2003), Zoledronsäure ist für folgende Indikationen eingesetzt: Hyperkalzämie; mnozhestvennaya Myelom; bestätigten Knochenmetastasen Tumor sólidnoy (zusätzlich zu dem Standard-Anti-Krebs-Therapie).

Gegenanzeigen.

Überempfindlichkeit (klinisch signifikante), incl. andere Bisphosphonate.

Einschränkungen.

Nierenversagen

Von der klinischen Forschung bei SRC ausgeschlossen wurden Patienten mit Serum-Kreatinin-Angebote >4,5 mg / dL (>400 mmol / l). Aus klinischen Studien für Knochenmetastasen wurden ausgeschlossen Patienten mit Serum-Kreatinin-Angebote >3,0 mg / dL (>265 mmol / l). Patienten mit Knochenmetastasen nicht zur Anwendung bei schwerer Niereninsuffizienz empfohlen.

Keine klinische und pharmakokinetische Daten zu Dosierungsschema oder eine Wahl der Taktik der sicheren Anwendung von Zoledronsäure bei schwerer Niereninsuffizienz unterstützen. Beim SRC bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz Verwendung ist nur möglich, wenn der erwartete Nutzen der Behandlung überwiegt das Risiko von Nierenversagen, unter Berücksichtigung weitere therapeutische Ansätze. Bei Patienten mit Hyperkalzämie mit anfänglichen leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Serum-Kreatinin <400 mmol / l oder <4,5 mg / dL) Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Nierenfunktion bei Patienten mit SRC ist notwendig, um eine entsprechende Prüfung durchzuführen, um die Prävalenz von den potenziellen Nutzen der weiteren Behandlung der möglichen Risiko Adresse. Patienten, für Knochenmetastasen behandelt, Bei Anzeichen einer Nierenfunktionsstörung, sollte die Behandlung bis zur Wiederherstellung der Nierenfunktion zu den Ausgangswerten ausgesetzt werden.

Leberversagen

Erfahrung in der Anwendung von Zoledronsäure bei der Behandlung von SRC Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist begrenzt, und die Daten erlauben uns nicht, um eine spezifische Dosierungsschema oder die Taktik der sicheren Anwendung bei diesen Patienten empfohlen.

Anwendung für Asthma

Bei Patienten mit Aspirin-sensitivem Asthma bronchiale Fälle bei anderen Bisphosphonaten. Trotz der fehlenden Daten zu diesen Erscheinungen während der Behandlung mit Zoledronsäure, Vorsicht ist geboten, wenn bei Patienten mit Aspirin-sensitivem Asthma verabreicht werden.

Schwangerschaft und Stillzeit.

In der Schwangerschaft kontraindiziert. Wenn bei Schwangeren angewendet möglich eiligen Wirkungen auf den Fötus. In Tierstudien trächtigen Ratten n / a Dosierungs, im 2,4-4,8-mal höher ist als die systemische Exposition beim Menschen bei / in einer Dosis 4 mg (сравнение по AUC) Es führte zur vorherigen- und Postimplantationsverlust, fetale Überlebensrate zu reduzieren, Skelettfehlbildungen, inneren Organe und externen Fehlbildungen. Studien bei schwangeren Frauen wurden nicht durchgeführt. Wenn eine Schwangerschaft während der Behandlung auftritt,, sollte der Patient über die möglichen negativen Auswirkungen auf den Fötus informiert werden; Frauen im gebärfähigen Alter wird empfohlen, sich vor der Schwangerschaft zu schützen.

Unbekannt, ob Zoledronsäure in die Muttermilch beim Menschen kommt. Da viele Medikamente dringen in die Muttermilch, und Zoledronsäure für eine lange Zeit in Knochen abgelagert, nicht zur Anwendung bei stillenden Frauen empfohlen. Zum Zeitpunkt der Behandlung muss das Stillen zu stoppen.

Nebeneffekte.

Hyperkalzämie

Nebenwirkungen von Zoledronsäure sind in der Regel mild und vorübergehend und ähnlich wie die Nebenwirkungen, durch die Verwendung von anderen Bisphosphonaten markierten. In / in der Einleitung oft begleitet von Fieber. Manchmal entwickeln Patienten grippeähnliche Symptome, Fieber, Schüttelfrost, Schmerzen in den Knochen und / oder Arthralgien, mialgiyu. Die Reaktionen im Gastrointestinaltrakt, wie Übelkeit und Erbrechen, nach / in der markierten. Lokale Reaktionen an der Injektionsstelle, wie Rötungen und Schwellungen, selten beobachtet. In den meisten Fällen nicht spezifischen Behandlung, und die Symptome abklingen innerhalb von 24-48 Stunden. Es wurde über seltene Fälle von Hautausschlag berichtet, Juckreiz oder Schmerzen in der Brust nach der Verabreichung von Zoledronsäure. Sowie die Verwendung von anderen Bisphosphonaten, Fälle von Konjunktivitis und Hypomagnesiämie.

In zwei klinischen Studien mit dem SRC nimmt Kenntnis von den folgenden Laborwertveränderungen bei Patienten,, mit Zoledronsäure Dosis behandelt 4 mg: Erhöhung der Serum-Kreatinin von mehr als 3 unterziehen 2,3% Patienten; Hypokalzämie (<7 mg / dL) in 1,2%; gipofosfatemiя <2 mg / dl 51,4% und <1 mg / dl - zumin 1,4%.

Angezeigt werden die Nebenwirkungen, mit einer Frequenz registriert ≥10% unter 86 Patienten in zwei kontrollierten, multizentrischen Studien mit SRC, mit Zoledronsäure Dosis behandelt 4 mg. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen bei diesen Patienten 94,2%.

Aus dem Nervensystem und Sinnesorgane: Schlaflosigkeit (15,1%), Alarm (14,0%), Erregung (12,8%), Verwirrung (12,8%).

Herz-Kreislauf-System und Blut: Anämie (22,1%), gipotenziya (10,5%).

Über den Atemtrakt: Atemlosigkeit (22,1%), Husten (11,6%).

Aus dem Verdauungstrakt: Übelkeit (29,1%), Verstopfung (26,7%), Durchfall (17,4%), Bauchschmerzen (16,3%), Erbrechen (14,0%), Anorexie (9,3%).

Stoffwechsel: gipofosfatemiя (12,8%), kaliopenia (11,6%), gipomagniemiya (10,5%).

Mit Urogenitalsystems: Harnwegsinfekt (14,0%).

Auf dem Teil des Bewegungsapparates: Knochenschmerzen (11,6%).

Andere: Fieber (44,2%), Tumorprogression (16,3%), kandidomikoz (11,6%).

Das multiple Myelom und Knochenmetastasen Tumoren sólidnyh

In vier in kontrollierten multizentrischen Studien 1099 Patienten mit Knochenmetastasen Gesamtinzidenz der unerwünschten Ereignisse war 98%, Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei einer Frequenz von ≥10% beobachtet (in Klammern gibt den Prozentsatz in der Placebo-Gruppe - 445 Patienten):

Aus dem Nervensystem und Sinnesorgane: Kopfschmerzen - 18% (10%), Schwindel (ohne Höhenangst) - 14% (11%), Insomnia - 14% (15%), Parästhesien - 12% (6%), Depression - 12% (9%), gipesteziya - 10% (8%), Alarm - 9% (8%).

Herz-Kreislauf-System und Blut (Hämatopoese, Blutstillung): Anämie - 29% (26%), Neutropenie - 11% (8%).

Über den Atemtrakt: Atemnot - 24% (20%), Husten - 19% (13%), Infektionen der oberen Atemwege - 8% (6%).

Aus dem Verdauungstrakt: Übelkeit - 43% (35%), Erbrechen - 30% (25%), Verstopfung - 28% (35%), Durchfall - 22% (17%), abdominalьnaя fitting - 12% (10%), Appetitlosigkeit - 11% (9%), Magersucht - 20% (22%).

Auf dem Teil des Bewegungsapparates: Schmerzen in den Knochen - 53% (60%), Muskelschmerzen - 21% (15%), Arthralgie - 18% (13%), Rückenschmerzen - 10% (6%).

Für die Haut: Alopezie - 11% (7%), Dermatitis - 10% (8%).

Andere: Müdigkeit - 36% (28%), Wärme - 30% (18%), Schwäche - 21% (23%), Schwellungen der unteren Extremitäten - 19% (17%), Schüttelfrost - 10% (5%), die Progression der malignen novoobrazovaniya15% (16%), Gewichtsverlust - 13% (13%), Dehydration - 12% (12%), Harnwegsinfektionen - 11% (9%).

In vier kontrollierten Multicenter-Studie in Patienten mit Knochenmetastasen, mit Zoledronsäure Dosis behandelt 4 mg, nimmt Kenntnis von dem folgenden Laborwertveränderungen (in Klammern die prozentuale Placebo):

Erhöhung der Serum-Kreatinin von mehr als 3 unterziehen 1,3% (0,8%) mehr als 4 unterziehen 0,4% (0%) Patienten; Hypokalzämie <7 mg / dl 0,7% (0%) und <6 mg / dl 0,6% (0,2%); gipofosfatemiя <2 mg / dl 9,2% (3,1%) und <1 mg / dl - zumin 0,6% (0,2%); gipermagniemiya >3 mэkv / l - in 1,8% (1,9%); gipomagniemiya <0,7 mэkv / l - in 0,2% (0%) Patienten.

Nephrotoxizität

In einer Studie mit Knochenmetastasen von Nierenfunktionsstörung wurde als eine Erhöhung der Serum-Kreatinin-on definiert 0,5 mg / dl bei Patienten mit normalen Ausgangswerten Serum-Kreatinin (<1,4 mg / dL) und und 1,0 mg / dl bei Patienten mit erhöhten Ausgangswerten (≥1,4 mg / dl).

In diesen Studien, die Häufigkeit der Nierenfunktion bei Patienten, mit Zoledronsäure behandelt 4 mg als Infusion über 15 Minuten bei multiplem Myelom und Brustkrebs war 8,8% (bei Patienten mit normalen und erhöhten Niveaus von Kreatinin - jeweils 9,3% und 3,8%); wenn sólidnyh Tumoren - 10,9% (11% und 9,1% beziehungsweise); für Prostatakrebs - 15,2% (12,2% und 40% beziehungsweise).

Zusammenarbeit.

Studien in-vitro Satz, Die Bindung an Plasmaproteinen 56% und eine hemmende Wirkung auf die mikrosomale Enzyme CYP450 fehlenden. Studien live Shows, dass Zoledronsäure wird nicht metabolisiert und im Urin als unverändert ausgeschieden. Studium der Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten live nicht ausgeführt.

Aminoglykoside additiv verstärken hypocalcämische Wirkung von Bisphosphonaten für eine lange Zeit, Daher, während der Anwendung wird empfohlen, vorsichtig zu sein (in klinischen Studien mit Zoledronsäure in Bezug auf solche Phänomene beobachtet wurden).

In Kombination vorsichtig zu ernennen mit Schleifendiuretika (erhöhtes Risiko für Hypokalziämie), anderen potentiell nephrotoxischen Arzneimitteln.

Bei Patienten mit multiplem Myelom, kann das Risiko von Nierenfunktionsstörungen zu erhöhen, während die Verwendung von Thalidomid.

Es gibt Hinweise auf eine pharmazeutische Unverträglichkeit mit kalziumhaltigen Lösungen (Glöckner).

Überdosis.

Keine Fälle von akuten Überdosis von Zoledronsäure. Zwei Patienten erhielten eine Dosis 32 mg in 5-Minuten-Infusion; keine klinischen oder Labor Manifestationen der toxischen Wirkung nicht beobachtet.

Symptome: klinisch signifikante Hypokalzämie, gipofosfatemiя, gipomagniemiya.

Behandlung: symptomatische - in / in der Einleitung von Calciumgluconat, Natrium / Kaliumphosphat, Magnesiumsulfat.

Dosierung und Verabreichung.

Hyperkalzämie bei zlokachesktvennyh: Nützlichkeit von Zoledronsäure muss unter Berücksichtigung sowohl der Schweregrad bestimmt werden, und zeigt SRC. Zur Behandlung von Weich, nur durch die Einführung des Hydrationssalzlösungen verbessert asymptomatischen Hyperkalzämie ausreichend sein kann (mit oder ohne den Einsatz von Schleifendiuretika). Die maximale empfohlene Dosis für SRC (KSK ≥12,0 mg / dl oder 3,0 mmol / l) ist 4 mg, in einem einzigen I / Infusion für mindestens, als 15 m. Für eine Wiederholung möglich, Wenn der Kalziumspiegel wieder normal oder verschlechtert sich nach einer klaren klinischen Effekt. Der Zeitraum vor der Wiedereinführung sollte mindestens 7 d, sind erforderlich, damit die klinische Wirkung Anfangsdosis zu erreichen.

Im Laufe der Behandlung notwendig ist, um eine ausreichende Hydratisierung sicherzustellen (Salzlösungen), aber sollte ein übermäßiger Feuchtigkeit zu vermeiden, insbesondere bei Patienten mit Herzinsuffizienz. Es wird empfohlen, eine Urinabgabe von etwa beibehalten 2 l / Tag während der Behandlungsperiode. Diuretika kann erst nach Korrektur der Hypovolämie verwendet werden.

Das multiple Myelom und Knochenmetastasen Tumoren sólidnyh: Die empfohlene Dosis - 4 als mg / in Infusion 15 min alle 3-4 Wochen, Behandlungsdauer in klinischen Studien war 12 Monat für multiples Myelom und Brustkrebs, 15 mo für Prostatakrebs und 9 sólidnyh Monate für andere Tumore. Die Patienten sollten auch Kalzium in einer Dosis 500 mg / Tag und Multivitamin-, mit Vitamin D auf der Basis 400 IU / Tag.

Vorsichtsmaßnahmen.

Durch die Möglichkeit einer klinisch signifikanten Beeinträchtigung der Nierenfunktion bis zum Nierenversagen, Einzeldosis nicht überschreiten 4 mg und die Dauer der Infusion sollte mindestens 15 m.

Bifosfonatы, incl. Zoledronsäure, kann Nephrotoxizität haben, manifest Verschlechterung der Nierenfunktion und, vielleicht, Nierenversagen. In klinischen Studien, die Gefahr einer Nierendysfunktion (definiert als eine Erhöhung der Serum-Kreatinin) Es war signifikant höher bei Patienten, Empfangen Infusion 5 min im Vergleich zu Patienten, dass die gleiche Dosis bei Verabreichung 15 m. Außerdem, die Gefahr einer Verschlechterung der Nierenfunktion und Nierenversagen war signifikant höher bei Patienten, dosiert 8 mg, selbst wenn die Dauer der Infusion war 15 m. Obwohl das Risiko verringert wird, wenn verabreichten Dosis 4 mg 15 m, Nierenfunktionsstörung ist wahrscheinlich,. Risikofaktoren wie Verstöße werden zunächst erhöhte Niveaus des Serum-Kreatinin und wiederholte Zyklen der Behandlung mit Bisphosphonaten.

Patienten, Empfangen von Zoledronsäure, Sie müssen die Höhe der Serum-Kreatinin vor jeder Dosis zu bestimmen. Mit der Verschlechterung der Nierenfunktion bei Patienten mit Knochenmetastasen notwendig ist, um die Einführung der nächsten Dosis abzubrechen. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Nierenfunktion bei Patienten mit SRC muss eine gründliche Untersuchung, um über die Prävalenz der potenziellen Vorteile der Verwendung von Zoledronsäure auf das mögliche Risiko zu entscheiden.

Nach Beginn der Therapie erfordert sorgfältige Überwachung der Calcium, Phosphor, Magnesium und Kreatinin im Blutserum, Hämatokrit und Hämoglobin. Die Entwicklung von Hypokalzämie, Hypophosphatämie oder Hypomagnesiämie erfordern kurzfristige Korrekturtherapie. Bevor jede Dosis ist notwendig, um die Höhe der Serum-Kreatinin-Bestimmung.

Patienten mit SRC vor der Behandlung sollten angemessene Rehydrierung erhalten. Schleifendiuretika mit Zoledronsäure mit Vorsicht in Kombination (können eine Hypokalzämie entwickeln) und erst nach Erreichen einer ausreichenden Hydratation.

Zusammenarbeit