Nebenwirkung von Medikamenten in der Phase der Bildung von Metaboliten

Das Zusammenspiel einer Reihe von Medikamenten im Zuge deren Verteilung im Körper kann als eine der wichtigsten Phasen der pharmakokinetischen betrachtet werden, die ihre Biotransformation charakterisiert, was zu Meistens ist die Bildung von Metaboliten.

Stoffwechsel (Biotransformation) - Das Verfahren der chemischen Modifizierung von Arzneimitteln in den Körper.

Stoffwechselreaktionen sind unterteilt in nicht-synthetische (wenn Drogen eine chemische Umwandlung, Oxidation unterworfen, Rückgewinnung und hydrolytische Spaltung oder mehreren dieser Umsetzungen) - Ich фаза метаболизма и Kunststoff (Konjugationsreaktion und andere.) - II фаза. Typischerweise sind nicht-Synthesereaktionen nur der Anfangsstufe der Biotransformation, und die resultierenden Produkte können in Synthesereaktionen teilnehmen und dann beseitigt.

Produkte der nicht-synthetischen Reaktionen können pharmakologische Aktivität besitzen. Wenn der Wirkstoff selbst nicht hat, in den Organismus ein, und jeder Metabolit, es wird als Prodrug.

Nichtsynthetischen metabolischen Reaktionen durch Medikamente mikrosomalen Enzymsysteme des endoplasmatischen Retikulums der Leberenzymsysteme oder nemikrosomalnyh katalysierten. Zu diesen Stoffen gehören: Amphetamin, Warfarin, Imipramin, Meprobamat, prokaynamyd, Phenacetin, Phenytoin, Phenobarbital, Chinidin.

In den Synthesereaktionen (Konjugationsreaktionen) Wirkstoff oder Metabolit - ein Produkt der nicht-Synthesereaktionen, Verbinden mit dem endogenen Substrats (glukuronova, Schwefelsäure, Glycin, Glutamin), Form-Konjugate. Sie, meistens, haben keine biologische Aktivität und, Es ist höchst polare Verbindungen, eine gute Filter, aber schlecht in den Nieren resorbiert, die an ihrer schnellen Ausscheidung aus dem Körper beiträgt.

Die häufigsten Reaktionen sind Konjugation: Acetylierung (Hauptweg Sulfonamide, und Hydralazin, Isoniazid und Procainamid); Sulfatierung (Die Reaktion zwischen den phenolischen Substanzen oder Alkoholgruppen und der anorganischen Sulfat. Die Source der letzteren schwefelhaltigen Säure, beispielsweise Cystein); Methylierung (Einige inaktivierten Katecholamine, Niacinamid, thiouracil). Beispiele für verschiedene Arten von Reaktionen von Metaboliten von Drogen sind in Tabelle.

Die Umwandlung einiger Arzneimittel, oral eingenommen, im wesentlichen auf der Aktivität von Enzymen abhängig, durch die Darmmikroflora produziert, die instabil Herzglykoside hydrolysieren, ihre Herzeffekt deutlich reduziert. Enzyme, durch resistente Mikroorganismen hergestellt, katalysieren die Hydrolyse und Acetylierungsreaktionen, aufgrund derer die antimikrobiellen Mittel ihre Wirksamkeit verlieren.

Es gibt Beispiele von, Wenn die enzymatische Aktivität des Mikroflora trägt zur Bildung von Arzneimitteln, die ihre Tätigkeit ausüben,. Also, ftalazol (ftalilsulьfatiazol) Organismus praktisch nicht antimikrobielle Aktivität aufweisen, aber unter der Einwirkung von Enzymen der Darmflora wird hydrolysiert norsulfazola und Phthalsäure zu bilden, Bereitstellung antimikrobieller Wirkung. Unter Beteiligung von Enzymen der Darmschleimhaut hydrolysiert Reserpin und Acetylsalicylsäure.

Jedoch ist der Hauptkörper, Wo sind die Biotransformation von Medikamenten, Es ist die Leber. Nach der Absorption im Darm, durch die Pfortader in die Leber fallen sie, wo und zu unterziehen chemischen Umwandlungen.

Durch die Lebervene Drogen und deren Metaboliten, in den systemischen Kreislauf. Die Kombination dieser Verfahren wird als "first pass effect", oder Beseitigung presistemna, als Folge dessen Menge und Wirksamkeit von Substanz, in die Blutbahn, variieren.

Es versteht sich,, dass die Medikamente sie biodostupnost individuell peroralnom für jeden Patienten und variiert für jedes Medikament. Stoffe, bei denen erhebliche metabolische Transformationen in dem ersten Durchgang in der Leber, können pharmakologische Wirkung haben, wie Lidocain, Nitroglycerin. Außerdem, First-pass-Stoffwechsel kann nicht nur in der Leber durchgeführt werden, aber in anderen inneren Organen. Zum Beispiel, im Darm Chlorpromazin mehr metabolisiert, als die Leber.

Auf presistemna zur Eliminierung von einer Substanz häufig durch andere Arzneimittel beeinflusst. Zum Beispiel, Chlorpromazin vermindert die "First-Pass-Effekt" von Propranolol, als Ergebnis der Konzentration von β-Blocker in dem Blut.

Die Absorption und die First-Pass-Elimination und Bestimmung der Bioverfügbarkeit, weitgehend, Die Wirksamkeit von Arzneimitteln.

Die führende Rolle in der Biotransformation von Medikamenten spielte Enzyme des endoplasmatischen Retikulum der Leberzellen, oft als mikrosomale Enzyme. Es gibt mehr als 300 Drogen, fähig zur Veränderung der Aktivität des mikrosomalen Enzyme. Stoffe, erhöhen ihre Aktivität, Wir haben den Namen Induktivitäten.

Induktoren der Leberenzyme sind: Hypnotika (Barbiturate, khloralgidrat), trankvilizatorы (Diazepam, xlordiazepoksid, Meprobamat), Neuroleptika (Chlorpromazin, Trifluoperazin), Antikonvulsiva (Phenytoin), antiinflammatorische (Phenylbutazon), bestimmte Antibiotika (Rifampicin), Harntreibend (Spironolacton) und etc.

Die aktiven Induktoren der Leberenzymsysteme sind auch als Nahrungsergänzungsmittel, Geringe Mengen Alkohol, Kaffee, chlorierte Insektizide (dikhlordifyeniltrikhloretan (DDT), geksaxloran). Kleine Dosen von bestimmten Medikamenten, wie Phenobarbital, Phenylbutazon, Nitrate, kann seinen eigenen Stoffwechsel anregen (autoindukciâ).

Die gemeinsame Berufung von zwei Medikamenten, von denen induziert Leberenzyme, und die zweite wird in der Leber metabolisiert, Dosis des letzteren zu erhöhen, und die Abschaffung der Induktivität - untere. Ein klassisches Beispiel für eine solche Zusammenarbeit - eine Kombination von indirekten Antithrombotika, und Phenobarbital. Spezielle Studien haben gezeigt,, Wie in 14% der Fälle die Ursache der Blutung bei der Behandlung von Gerinnungshemmern ist die Abschaffung von Arzneimitteln, Induktion mikrosomalen Leberenzyme.

Sehr große induzierende Aktivität der mikrosomalen Leberenzyme hat Antibiotikum Rifampicin, etwas weniger - Phenytoin und Meprobamat.

Phenobarbital und anderen Induktoren der Leberenzyme wird nicht zur Anwendung in Kombination mit Paracetamol und andere Medikamente empfohlen, Biotransformationsprodukte sind giftig Ausgangsverbindungen. Manchmal Leber-Enzym-Induktoren zur Beschleunigung Biotransformation von Verbindungen verwendet werden, (Stoffwechselprodukte), alien für den Körper. Tak Phenobarbital, welches die Bildung von Glucuroniden fördert, Es kann für die Behandlung von Gelbsucht mit beeinträchtigter Bilirubin Konjugation mit Glucuronsäure verwendet werden.

Induktion von mikrosomalen Enzymen müssen oft als unerwünscht angesehen werden, wie Beschleunigung Biotransformation von Arzneimitteln führt zu inaktiven oder weniger aktiven Verbindungen, und, um therapeutische Wirkungen zu reduzieren. Zum Beispiel, Rifampicin kann die Wirksamkeit der Behandlung mit Glukokortikoiden reduzieren, was zu höheren Dosierungen von Hormonalbehandlung.

Viel weniger häufig als Ergebnis der Biotransformation des Wirkstoffs über die aktiven Verbindungen gebildet werden, Insbesondere, bei der Behandlung von Furazolidon für 4-5 Tage im Körper ansammelt dvuoksietilgidrazin, welche Blöcke Monoaminoxidase (MAO) und Aldehyd-Dehydrogenase, katalysiert die Oxidation von Aldehyden zu Säuren. Daher Patienten, Einnahme von Furazolidon, trinke keinen Alkohol, da die Konzentration des Blut Acetaldehyd, aus Ethylalkohol gebildet, kann ein Niveau zu erreichen, in denen es eine ausgeprägte toxische Wirkung dieses Metaboliten (Acetaldehyd-Syndrom).

Die Medikamente, reduziert oder blockiert die Aktivität des Leberenzyme, Wir erhielten den Namen von Inhibitoren.

Arzneistoffe, hemmt die Aktivität von Leberenzymen, umfassen narkotische Analgetika, bestimmte Antibiotika (Actinomycin), Antidepressiva, Cimetidin, usw.. Als Ergebnis der Kombination von Arzneimitteln, von denen eine Hemmung der Leberenzyme, Es verlangsamt den Stoffwechsel des anderen Arzneimittelsubstanz, erhöht seine Konzentration im Blut und die Gefahr von Nebenwirkungen. Also, H-Antagonisten gistaminovыh₂-repeptorov Cimetidin dosisabhängig hemmt die Aktivität der Leberenzyme und verlangsamt den Stoffwechsel von indirekten Antithrombotika, was die Wahrscheinlichkeit von Blutungen, und β-Blockern, dass führen zu Bradykardie und Hypotonie. Vielleicht Hemmung des Metabolismus von indirekten Antithrombotika Chinidin. Ausbau der Zusammenarbeit mit solchen Nebenwirkungen können schwerwiegend sein, natürlich. Chloramphenicol hemmt den Austausch von Tolbutamid, Diphenylhydantoin und neodikumarina (Ethyl bïskwmacetata). Es beschreibt die Entwicklung von hypoglykämischen Koma in Kombinationstherapie mit Chloramphenicol und Tolbutamid. Bekannte Todesfälle während Ernennung Patienten Azathioprin oder Mercaptopurin und Allopurinol, Hemmung der Xanthin-Oxidase und verlangsamt den Stoffwechsel von Immunsuppressiva.

Die Fähigkeit einiger Agenten, um den Stoffwechsel anderer verletzen manchmal absichtlich verwendet in der medizinischen Praxis. Zum Beispiel, Disulfiram ist in der Behandlung von Alkoholismus verwendet werden,. Das Medikament blockiert die Metabolisierung von Ethanol in Schritt Acetaldehyd, deren Anhäufung verursacht Unbehagen. Ebenso gibt es auch Metronidazol und antidiabetische Mittel aus der Gruppe der Sulfonylharnstoffe.

Eine Art Blockade der Aktivität des Enzyms bei Vergiftungen mit Methylalkohol verwendet, Toxizität wird unter dem Einfluss des Enzyms Alkohol-Dehydrogenase bestimmt Formaldehyd im Körper gebildet. Es katalysiert auch die Umwandlung von Ethanol zu Acetaldehyd, und die Affinität des Enzyms zu der oben Ethylalkohol, als Methyl. Deshalb, Wenn Sie zu den zwei Alkohol, das Enzym katalysiert die Biotransformation hauptsächlich Ethanol, und Formaldehyd, eine signifikant höhere Toxizität, chyem uksusnyi Aldehyde, in weniger gebildet. So, Ethylalkohol kann als Gegenmittel verwendet werden (antidota) Bei Vergiftung mit Methylalkohol.

Ethanol verändert Biotransformation von vielen Arzneistoffen. Eine einzige Anwendung ihrer Inaktivierung Blöcke in verschiedenen Drogen und ihre Wirkung zu verstärken. In der Anfangsphase des Alkoholismus Aktivität der mikrosomalen Leberenzyme erhöhen, die zu einer Schwächung der Wirkung von Arzneimitteln aufgrund der Beschleunigung der Biotransformation führt. Gegenteil, in den späteren Stadien des Alkoholismus, wenn viele der Leber verletzt, berücksichtigt werden, dass die Wirkung von Arzneimitteln, Biotransformation in der Leber ist gebrochen, können erheblich verschlechtern.

Arzneimittel-Wechselwirkungen auf der Ebene des Stoffwechsels durch die Veränderung der Leberdurchblutung realisiert werden. Bekannt, dass die Faktoren, die den Metabolismus von Arzneimitteln mit einem ausgeprägten Effekt Primär Eliminierung (Propranolol, Verapamil und dergleichen.) - Ist die Menge der Leberdurchblutung und in geringerem Umfang die Aktivität von Hepatocyten. In diesem Sinn ist jedes Arzneimittel, Reduzieren einer regionalen Leberdurchblutung, Reduzieren Stoffwechsel der Gruppen von Arzneimitteln und deren Gehalt im Blutplasma zu erhöhen.