Tacrolimus (Wenn ATH L04AD02)

Wenn ATH:
L04AD02

Pharmakologische Wirkung

Tacrolimus bindet an cytosolische Protein (FKBP12), für die intrazelluläre Akkumulation des Arzneimittels verantwortlich. FKVR12-Tacrolimus-Komplex "spezifischen und wettbewerbsfähig interagiert mit Calcineurin inhibiert seine, was zu einer Calcium-abhängigen Hemmung der T-Zell-Signalwege und verhindert die Transkription einer bestimmten Gruppe von Lymphokin-Genen. Unterdrückt die Bildung zytotoxischer Lymphozyten, dass, in erster Linie, sind für die Transplantatabstoßung verantwortlich, reduziert T-Zell-Aktivierung, abhängigen T-Helferzellproliferation, sowie die Bildung von Lymphokinen (wie Interleukin-2, und 3 und gamma-Interferon), Expression des IL-2-Rezeptor.

Pharmakokinetik

Es absorbiert im Wesentlichen aus der im oberen Gastrointestinaltrakt. Einnahme von moderate-fat reduziert die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption, reduziert die AUC von 27% и Cmax на 50%, Erhöhungen der TSmax 173%. Gallen beeinflusst nicht die Absorptions. TCmax - 1-3. Bei einigen Patienten wird der Wirkstoff kontinuierlich über einen langen Zeitraum absorbiert, Erreichen einer relativ flachen Absorptionsprofil. TCSS - 3 Tage nach oraler Verabreichung 0,3 mg / kg / Tag bei Patienten mit Lebertransplantation. Es besteht eine starke Korrelation zwischen der AUC und Cmin im Blut, wenn die CSS. Die Verteilung nach dem an / in der Zubereitung biphasische. Wesentlichen bindet an Erythrozyten. Das Verhältnis der Verteilung in Vollblut-Plasmakonzentration - 20:1. Kontakt Proteine ​​- 98,8% (hauptsächlich Serumalbumin und alpha-1-saures Glykoprotein). Weit verbreitet im Körper verteilt. Das Volumen der Verteilung im Plasma - 1300 l, in Vollblut - 47,6 l. Die Gesamt-Clearance (bei Konzentrationen in Vollblut) - Durchschnitts 2,25 l /; erwachsenen Patienten mit Nieren- und Lebertransplantationen - 4,1 l / h 6,7 l / h zuge. Kinder mit Lebertransplantation in Gesamt-Clearance 2 mal höher, als bei erwachsenen Patienten mit Lebertransplantation. Zu einem großen Teil in der Leber durch CYP3A4 metabolisiert zu bilden 8 Stoffwechselprodukte, von denen eine signifikante immunsuppressive Aktivität besitzt. T1 / 2 von Vollblut - über 43 Nein; bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit Lebertransplantation - 11,7 und h 12,4 h jeweils, bei erwachsenen Patienten mit Nieren-Transplantation - 15,6 Nein. Nachdem die in / und die orale Verabreichung wird vor allem in den Kot ausgeschieden, 2% im Urin ausgeschieden. Weniger 1% unverändert ausgeschieden.

Zeugnis

Prävention und Behandlung von Lebertransplantatabstoßung, Nieren- und Herz, incl. resistent gegen Standard immunsuppressive Therapieschemata.

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit (incl. Makrolid und polyoxyethyliertes hydriertes Rizinusöl (HCO-60)).

Dosierungsschema

Innerhalb und in /. Dose einzeln aufgenommen, abhängig von den Ergebnissen der Kontrolle der Arzneimittelkonzentration im Blut.

Innerhalb: die tägliche Dosis aufgeteilt 2 Eintritt (am Morgen und am Abend). Die Kapseln sollten sofort nach der Entnahme aus dem Blister entnommen werden, Fasten oder 1 Stunden vor oder 2-3 Stunden nach der Einnahme, ganz geschluckt, mit etwas Flüssigkeit (vorzugsweise Wasser) oder gegebenenfalls der Inhalt der Kapseln kann in Wasser gelöst und über eine Magensonde verabreicht werden.

Es wird nicht empfohlen, um den Jet eingeben! Nur klare und farblose Lösungen. B / Tropf (5 mg / ml verdünnt 5% oder Dextrose 0,9% NaCl-Lösung). Die Konzentration der Infusionslösung sollte innerhalb 0,004-0,1 mg / ml variieren,. Das Gesamtvolumen der Infusions 24 h - 20 bis 500 ml.

Roasted Transplantation

Primäre Immunsuppression bei Erwachsenen: po - 0,1-0,2 mg / kg / Tag. Einsatz des Medikaments sollte durch ausgelöst werden 12 Stunden nach der Operation. Wenn der Patient nicht in der Lage, um das Arzneimittel im Inneren erhalten, in / Infusion - 0,01 bis 0,05 mg / kg / Tag für 24 Nein. Primäre Immunsuppression bei Kindern: os - 0,3 mg / kg / Tag. Wenn der Patient nicht in der Lage, um das Arzneimittel im Inneren erhalten, in / Infusion - 0,05 mg / kg / Tag für 24 Nein.

Unterstützende Therapie bei Erwachsenen und Kindern: Dosis in der Regel reduzieren; in einigen Fällen kann Tacrolimus allein als Grundlage verwendet werden, (Stornierung bezogenen Immunsuppressiva). Verbesserung der Zustand des Patienten nach der Transplantation, die Pharmakokinetik von Tacrolimus verändern, was kann Korrekturdosis erforderlich. Kinder sind in der Regel erforderliche Dosis ist 1,5-2 mal höheren Dosen für Erwachsene.

Behandlung von Abstoßungsreaktionen bei Erwachsenen und Kindern: erfordert die Verwendung höherer Dosen von Tacrolimus in Kombination mit Corticosteroiden und kurzzeitige Gabe von mono / polyklonalen Antikörpern. Bei Anzeichen von Toxizität, Es kann eine Dosisreduktion von Tacrolimus erforderlich.

Nierentransplantation

Primäre Immunsuppression bei Erwachsenen: Patienten, die nicht ausgeBasisTherapie durchgeführt wird (zur Stimulierung der Produktion von Antikörpern, gerichtet) os - 0,3 mg / kg / Tag. Die medikamentöse Therapie sollte etwa zu starten 24 Stunden nach der Operation.

Patienten, Empfangen von Basistherapie im Inneren - 0,2 mg / kg / Tag. Wenn der Patient nicht in der Lage, um das Arzneimittel im Inneren erhalten, / Tropf - 0,05-0,1 mg / kg / Tag für 24 Nein.

Primäre Immunsuppression bei Kindern: vor der Operation - im Inneren 0,15 mg / kg. Nach der Operation - / Tropf 0,075-0,1 mg / kg / Tag für 24 h mit dem Übergang zur oralen 0,3 mg / kg / Tag.

Unterstützende Therapie bei Erwachsenen und Kindern: Dosis in der Regel reduzieren; in einigen Fällen kann Tacrolimus allein als Grundlage verwendet werden, (Stornierung bezogenen Immunsuppressiva). Verbesserung der Zustand des Patienten nach der Transplantation, die Pharmakokinetik von Tacrolimus verändern, was kann Korrekturdosis erforderlich. Dose einzeln aufgenommen, in Übereinstimmung mit den Ergebnissen der klinischen Beurteilung von Abstoßung und Verträglichkeit. Wenn klinische Zeichen einer Transplantatabstoßung deutlich, Sie beachten müssen, die Änderung der Art der immunsuppressiven Therapie.

Behandlung von Abstoßungsreaktionen bei Erwachsenen und Kindern: erfordert die Verwendung höherer Dosen von Tacrolimus in Kombination mit Corticosteroiden und kurzzeitige Gabe von mono / polyklonalen Antikörpern. Bei Anzeichen von Toxizität, Es kann eine Dosisreduktion von Tacrolimus erforderlich.

Die Antwort des Herztransplantatabstoßung

Initialtherapie der Ablehnung: os - 0,3 mg / kg / Tag. Wenn der klinische Zustand des Patienten erlaubt ihm nicht, um das Medikament zu nehmen innen, in / Infusion - 0,05 mg / kg / Tag für 24 Nein.

Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kann eine Dosisreduktion erforderlich; CRF ist nicht, wenn Dosisanpassung erforderlich, Jedoch, aufgrund der Anwesenheit von Tacrolimus Nephrotoxizität sorgfältig Überwachung der Nierenfunktion (incl. Kreatinin-Konzentration im Serum, KK und Diurese).

Die Übersetzung aus der Cyclosporin-Therapie: Behandlung nach der Bestimmung der Konzentration von Cyclosporin in dem Blutplasma und der klinischen Verfassung des Patienten gestartet werden soll. Verwendung des Arzneimittels sollten in Gegenwart von erhöhten Konzentrationen von Cyclosporin verzögern. In der Praxis wird die Behandlung von 12-24 Stunden nach dem Absetzen von Ciclosporin begonnen. Therapie beginnt mit der oralen Initialdosis von, für die primäre Immunsuppression insbesondere Allograft empfohlen (bei Erwachsenen und Kindern).

Nebeneffekt

Häufig (Mehr 1/10); häufig (Mehr 1/100 Weniger 1/10); nicht oft (Mehr 1/1000 Weniger 1/100); selten (Mehr 1/10000 Weniger 1/1000); selten (Weniger 1/10000, incl. Einzelfälle).

Von der CCC: sehr oft - erhöhter Blutdruck, häufig - Blutdrucksenkung, Tachykardie, Arrhythmie, Leitungsstörungen, Thromboembolien, išemiâ, Angina, Kreislauf-Erkrankungen; nicht oft - EKG-Veränderungen, Infarkt, SN, Schock, Myokardhypertrophie, Herzstillstand.

Aus dem Verdauungssystem: sehr oft - Durchfall, Übelkeit, Erbrechen; oft - Dysfunktion des Gastrointestinaltraktes (incl. Dyspepsie), erhöhte Aktivität der "Leber" Enzyme, Bauchschmerzen, Verstopfung, Gewichtsänderung, Appetitstörungen, Entzündungen und Geschwüre des Magendarmschleimhaut, Gelbsucht, Dysfunktion der Gallenwege und der Gallenblase; selten - Aszites, Ileus, gepatotoksichnostь, Pankreatitis; selten - Leberversagen.

Von der Seite der Hämatopoese: oft - Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, gemorragija, Leukozytose, Blutgerinnungsstörungen; selten - Hemmung der Hämatopoese, incl. Panzytopenie, thrombotische Mikroangiopathie.

Harnfunktion: sehr oft - Nierenfunktionsstörungen (incl. giperkreatininemiя); oft - Niederlage Nierengewebe, Nierenversagen; nicht privat - Proteinurie.

Stoffwechsel: sehr oft - Hyperglykämie, Hyperkaliämie, giperglikemiâ; oft - Hypomagnesiämie, Hyperlipidämie, gipofosfatemiя, kaliopenia, Hyperurikämie, Hypokalzämie, Übersäuerung, giponatriemiya, gipovolemiя, degidratatsiya; nicht oft - gipoproteinuriya, giperfosfatemiя, Erhöhung der Amylase, gipoglikemiâ.

Auf dem Teil des Bewegungsapparates: oft - Anfälle; selten - Myasthenia gravis, Arthritis.

Aus dem Nervensystem und Sinnesorgane: sehr oft - Tremor, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit; oft - Dysästhesien (incl. Parästhesien), Sehbehinderung, Verwirrung, Depression, Schwindel, Erregung, Neuropathie, Krämpfe, Ataxia, Psychose, Angst, Nervosität, Schlafstörungen, Störung des Bewusstseins, emotionale Labilität, Halluzinationen, Schwerhörigkeit, aphronia, Enzephalopathie; selten - erhöhtem Hirndruck, Augenkrankheiten, Amnesie, Katarakt, Sprachstörungen, Lähmung, Koma, Taubheit; sehr selten - Blindheit.

Das Atmungssystem: oft - Atemstillstand (incl. Atemlosigkeit), Pleuraerguss; selten - pulmonalen Atelektasen, Bronchospasmus.

Für die Haut: oft - Jucken, Alopezie, Ausschlag, Schwitzen, Akne, Lichtempfindlichkeit; nicht oft - Hirsutismus; selten - Lyell-Syndrom; sehr selten - Stevens-Johnson-Syndrom.

Andere: sehr oft - lokalisierter Schmerz (incl. Arthralgie); oft - Fieber, periphere Ödeme, Asthenie, Verletzung der Wasserlassen; nicht oft - Anschwellen der Genitalien und Vaginitis bei Frauen.

Neoplasmen: die Entwicklung von gutartigen und bösartigen Tumoren, incl. mit dem Epstein-Barr-Virus assoziiert, lymphoproliferative Erkrankungen und Hautkrebs.

Allergische und anaphylaktische Reaktionen

Entwicklung des Virus, Bakterien-, Pilz- und Protozoenerkrankungen; Verschlechterung der zuvor diagnostizierten Infektionen.

In seltenen Fällen wurde die Entwicklung der Hypertrophie oder eine Hypertrophie des interventrikulären Septum des Herzens, eingeschrieben, als Kardiomyopathie, in erster Linie, Kinder. Risikofaktoren sind bereits bestehenden Herzerkrankungen, die Verwendung von GCS, arterielle Hypertonie, Nierenversagen oder Leber, Infektion, gipergidratatsiya, Schwellung.

Zufällig I / a oder perivaskuläre Verwaltung Reizung an der Injektionsstelle auftreten können,.

Bei oraler Verabreichung Inzidenz von Nebenwirkungen zu vergrößern, als auf / in.

Überdosis. Symptome: Tremor, Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Infektion, Nesselsucht, Lethargie, Erhöhung der Konzentration des Blutharnstoffstickstoff und hypercreatininemia, erhöhte ALT.

Behandlung: symptomatisch; nach oraler Gabe - Magenspülung und / oder Empfang von Adsorbentien (Aktivkohle). Ein spezifisches Antidot. Aufgrund des hohen Molekulargewichts, schlechte Löslichkeit in Wasser und hohe Haft Erythrozyten und Plasmaproteine, erwartet, daß die Dialyse nicht effektiv. Für einige Patienten (mit einer sehr hohen Konzentration des Arzneimittels im Blutplasma) Hämofiltration und Diafiltration wirksam gewesen, Reduzierung toxischer Konzentrationen des Arzneimittels. Klinische Erfahrung mit der Behandlung der Überdosierung begrenzt.

Vorsichts

Empfehlungen für das Erreichen der gewünschten Konzentration des Medikaments im Vollblut: in der frühen postoperativen Phase sollte überwacht werden Cmin von Tacrolimus Vollblut. Bei oraler zur Bestimmung Cmin müssen Blutproben über erhalten verabreicht 12 Stunden nach Erhalt Tacrolimus, unmittelbar bevor die nächste Dosis. Frequenzregelung Cmin hängt von klinischen Bedarf. Da Tacrolimus eine niedrige Clearance, Korrektur Dosierungsschema kann einige Tage vor dem Datum zu nehmen, Bei Änderung der Arzneimittelkonzentration im Blut ersichtlich,. Cmin sollten überwacht werden 2 zweimal in der Woche in der frühen Posttransplantationsphase und dann in regelmäßigen Abständen während der Erhaltungstherapie. Prüfen Sie auch nach einer Änderung der Dosis Cmin, immunsuppressiven Regimes oder nach einem gemeinsamen Antrag mit Drogen, daß die Konzentration von Tacrolimus in Vollblut auswirken. Die Ergebnisse der Analyse von klinischen Studien deuten, dass eine erfolgreiche Behandlung bei niedrigeren Cmin erreicht 20 ng / ml.

In der klinischen Praxis in der frühen Posttransplantationsphase Cmin Vollblut beträgt 5-20 ng / ml bei Lebertransplantatempfängern und 10-20 ng / ml - bei Nierentransplantationspatienten. Daher, während der Erhaltungstherapie Wirkstoffkonzentration im Blut sollte 5-15 ng / ml des Transplantatempfängers Leber und Nieren.

Nahm die Entwicklung mit dem Epstein-Barr-Virus assoziiert (EBV) lymphoproliferative Krankheiten, dass durch übermäßige Immunsuppression vor der Droge verwenden, verursacht werden. Bei der Übertragung auf Tacrolimus-Therapie wird in der Begleittherapie Antilymphozyten kontraindiziert. In EBV-ceponegativnyh Kindern 2 Jahren von erhöhten Risiko der Entwicklung lymphoproliferative Erkrankungen markiert (vor der Behandlung ist notwendig serologische Bestimmung von EBV).

Es passiert die Plazenta und wird in die Muttermilch ausgeschieden wird. Sicherheit in der Schwangerschaft wurde nicht nachgewiesen, Daher sollte das Medikament während der Schwangerschaft gegeben werden, außer, wenn die beabsichtigten Nutzen für die Mutter überwiegt das potenzielle Risiko für den Fötus. Während der Behandlung wird empfohlen, das Stillen abzubrechen.

In der Anfangsposttransplantationsphase notwendig, um Blutdruck zu kontrollieren, ECG, neurologische und ophthalmische Status, Glukosekonzentration in Blutglukose, Proteine ​​im Blutplasma, Elektrolyte (vor allem K +), Leber- und Nierenfunktion, komplettes Blutbild, Indikatoren der Blutgerinnung.

Wegen des möglichen Risikos maligner Erkrankungen der Haut während der Behandlung sollte die Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-Strahlung zu begrenzen, Schutz der Haut Kleidung und mit Cremes mit hohem Lichtschutzfaktor.

Konzentrat zur Herstellung einer I / O-Verwaltung enthält Macrogolglycerolhydroxystearat, was, können anaphylaktische Reaktionen verursachen. Das Risiko einer Anaphylaxie könnte durch die Einführung des Konzentrats mit einer niedrigen Geschwindigkeit oder der vorherigen Gabe von Antihistaminika rekonstituiert reduziert werden.

Nicht verwendete Konzentrat an / in der offenen Ampulle oder ungenutzte fertige Lösung sollte unverzüglich aus, um es von bakterieller Kontamination zu verhindern entsorgen.

Tacrolimus nesovmestim mit polivinilhloridom (PVC-Kunststoff absorbiert) - Rohre, Spritzen, Magensonden etc.. Geräte, für die Zubereitung und Verabreichung des Konzentrats zur Herstellung einer Infusions oder den Inhalt der Kapseln verwendet, Sonde sollte nicht Polyvinylchlorid enthalten.

Während der Behandlung von Tätigkeiten potenziell gefährliche Tätigkeiten zu unterlassen sollten, erfordern hohe Konzentration und Geschwindigkeit der psychomotorischen Reaktionen (incl. Fahren).

Drug Interactions

Die gleichzeitige Gabe von Substanzen,, ингибирующих или индуцирующих CYP3A4, Es kann den Stoffwechsel von Tacrolimus beeinflussen, und dementsprechend verringern oder im Blutplasma erhöhen die Konzentration von Tacrolimus.

Es kann den Stoffwechsel von Medikamenten beeinflussen, метаболизирующихся CYP3A4 (incl. kortizon, Testosteron).

Aufgrund der hohen Proteinbindung von Tacrolimus ist möglich, die Interaktion mit anderen. Arzneimittel mit einer hohen Affinität zu Proteinen des Blut (incl. NSAIDs, oralen Antikoagulanzien und Antidiabetika zum Einnehmen).

Gleichzeitige Behandlung von neuro- und nefrotiksicheskih PM (incl. aminoglikozidy, Gyrasehemmer, Vancomycin, Cotrimoxazol, NSAIDs, Ganciclovir, Aciclovir) erhöht das Risiko von Nerven- und Nephrotoxizität.

Die Gefahr einer Hyperkaliämie, während der Einsatz von Medikamenten K + und kaliumsparende Diuretika (incl. amilorid, Triamteren, Spironolacton).

Während der Therapie mit Tacrolimus zu vermeiden Verabreichung von Lebendimpfstoffen (kann die Wirksamkeit der Impfstoffe zu verringern).

Erhöhen Sie die Konzentration von Tacrolimus im Blutplasma (kann eine Korrektur der Dosierung erforderlich machen): Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol, Clotrimazol, Voriconazol, Nifedipin, nikardipin, Erythromycin, Clarithromycin, dzhozamitsin, HIV-Protease-Inhibitoren, Danazol, Ethinylestradiol, Omeprazol, BMKK (incl. Diltiazem), Nefazodon, Grapefruitsaft.

Reduzieren Sie die Konzentration von Tacrolimus im Blutplasma (kann eine Korrektur der Dosierung erforderlich machen): Rifampicin, Phenytoin, Phenobarbital, Johanniskraut.

Tacrolimus erhöht die Konzentration von Phenytoin in Blutplasma.

Methylprednisolon kann zu erhöhen oder die Konzentration von Tacrolimus zu reduzieren.

Амфотерицин B, Ibuprofen erhöhen das Risiko für Nephrotoxizität von Tacrolimus.

Erhöht die T1 / 2 Ciclosporin, gleichzeitig kann die toxische Wirkung zu erhöhen. Nicht empfehlenswert gleichzeitige Ernennung von Cyclosporin und Tacrolimus bei Patienten, zuvor mit Cyclosporin behandelten. Es wird empfohlen, wenn Patienten von Ciclosporin auf Tacrolimus-Therapie getroffen werden (erfordert eine Überwachung Konzentrationen von Cyclosporin).

Hemmt die Metabolisierung von Tacrolimus: Bromocriptin, kortizon, Dapson, ergotamin, Gestoden, Lidokain, Mephenytoin, mikonazol, Midazolam, nilvadipin, poretidron, Chinidin, Tamoxifen, oleandomiцin, Verapamil.

Induziert den Metabolismus von Tacrolimus: Carbamazepin, Metamizol, Isoniazid.

Es kann den Stoffwechsel von oralen Kontrazeptiva beeinträchtigen (notwendig, alternative Verhütungsmethoden anwenden).

Vermeiden Sie die gemeinsame Nutzung von rekonstituierten Konzentrat zur Herstellung einer Infusions mit anderen. PM, Änderung des pH-Lösung (incl. Ganciclovir und Acyclovir), tk. Tacrolimus im alkalischen Medium nicht stabil.