Rituximab

Wenn ATH:
L01XC02

Rituximab – Eigenschaft

Ist ein synthetisches (Gentechnik) Himernye monoklonale Maus-Antikörper/person, besitzend Spezifität an das CD20-Antigen, obnaruživaemomu auf der Oberfläche von normalen und bösartigen b-Lymphozyten. Bezieht sich auf die Struktur von Rituximab auf Klasse G Antiseren₁ (IgG₁ Kappa), sein Molekül enthält murinen Variable Fragmente von Licht und Schwere Ketten und menschlichen stehend-segment. Rituximab besteht aus 2 Schwere Ketten von 451 Aminosäuren und 2 leichten Ketten von 213 Aminosäuren und hat eine molare Masse von etwa 145 kd. Affinität von Rituximab an das CD20-Antigen etwa 8 nM. Himernye Anti-CD20-Antikörper werden durch die in nahrhaften Mittwoch Zellen von Säugetieren produziert. (Kultur-Zellen des chinesischen Hamsters), Das wurde von Gentechnik chimärische gen eingeführt..

Rituximab – Pharmakologische Wirkung

Antitumor-.

Rituximab – Anwendung

B-Zell non - Hodgkin-Lymphom (wiederkehrende oder Himioustoichive, qualitativ minderwertig oder follikuläres) Erwachsene.

Rituximab – Gegenanzeigen

Rituximab – Einschränkungen

Hohen Tumor laden (die Größen der Taschen von mehr 10 cm), tumorale Infiltration der Lunge, Pulmonale Insuffizienz in der Geschichte, Kreislauf-Erkrankungen (Angina, Arrhythmie), Neutropenie (Weniger 1500 Zellen /), Thrombozytopenie (Weniger 75000 Zellen /), Kindheit (Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern wurden nicht untersucht).

Rituximab – Schwangerschaft und Stillzeit

Zuweisen von schwangere Frauen können nur sein,, Wenn die Vorteile der Therapie schwerer wiegen das potenzielle Risiko für den Fötus als. Gab es keine langfristigen Tierstudien, die potenzielle Karzinogenität von herzustellen, Mutagenität, die Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit, die toxische Wirkung von Rituximab auf die Fortpflanzung der Tiere studiert nicht. Rituximab kann nachteilige Auswirkungen auf den Fötus auszuüben, wenn schwangere Frauen zuordnen möchten, und ob die Fähigkeit, sich fortzupflanzen, unbekannt. Bekannt, IgG-Klasse Immunglobuline, die Plazentaschranke passieren, Aus diesem Grund kann Rituximab Erschöpfung des Pools von B-Zellen in den Fötus verursachen. Während und für 12 Monate nach Ende der Behandlung für Frauen im gebärfähigen Alter Rituksimabom, effektive Methoden der Empfängnisverhütung zu verwenden sein sollte.

Kategorie Aktionen resultieren in FDA - C. (Das Studium der Wiedergabe der Versuchstiere hat schädliche Wirkungen auf den Fötus ergab, und adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen nicht gehalten, Jedoch sind die möglichen Vorteile, mit Drogen in Schwangerschaft assoziiert, kann seine Verwendung zu rechtfertigen, trotz des möglichen Risikos.)

Unbekannt, ob Milch zugewiesenen Rituximab mit Brustkrebs bei Frauen. Da allerdings die, Diese Immunglobuline IgG-Klasse, im mütterlichen Blut zirkulierenden, Muttermilch fallen, Rituximab sollten stillende Mütter nicht ernennen..

Rituximab – Nebeneffekte

Tödliche Infusion Reaktionen. Es gab Berichte von fatalen Ergebnissen für 24 h nach Infusionen von rituximab. Diese Todesfälle waren das Resultat der komplexen Entwicklung der Infusion Reaktionen, einschließlich Hypoxie, Infiltration der Lunge, akutes Atemnotsyndrom, Herzinfarkt, Kammerflimmern oder Kardiogener Schock. Über 80% tödliche Infusion Reaktionen wurden während der ersten Infusion beobachtet (cm. "Infusionsreaktionen» und «Vorsichtsmassnahmen»).

Tumor-Lyse-Syndrom. Es wurde über Akutes Nierenversagen berichtet., die Behandlung von Rituksimabom und erfordern Dialyse gegründet, Es gibt tödliche Fälle (cm. "Nieren-Komplikationen» und «Vorsichtsmassnahmen»).

Rituximab ist rapid Lyse von gutartigen und bösartigen CD20-positiven Zellen verursacht.. Beschreibt die Darstellung von Symptomen, Tumor-Lyse-Syndrom-Merkmal (akutes Nierenversagen, Hyperkaliämie, Hypokalzämie, Hyperurikämie, giperfosfatazemiâ), innerhalb von 12-24 Stunden nach der ersten Infusionen von rituximab.

Nieren-Komplikationen. Einführung von Rituximab, manchmal begleitet von schweren Nieren-Toxizität, Akutes Nierenversagen mit Dialyse und in mehreren Fällen müssen einschließlich führte Tod. Die Häufigkeit von renaler Toxizität war höher bei Patienten mit einer großen Anzahl der zirkulierenden Lymphozyten und maligner Tumor mit hoher Belastung (cm. Tumor-Lyse-Syndrom), und bei Patienten,, die Durchführung klinische Studien gleichzeitig ernannte cisplatin. Kombination von Cisplatin mit Rituksimabom wird nicht empfohlen.. Brauchen Sie bei der Verwendung von solchen Kombinationen Notfallversorgung und eng Monitor Patienten zur Früherkennung einer Erhöhung des Serumkreatinin oder Oligurie.

Schwere Reaktionen der Schleimhäute und Haut . Beschreibt die exprimierten Reaktion, manchmal begleitet von Tod, im Zusammenhang mit der Behandlung von rituksimabom (cm. Vorsichtsmaßnahmen). Diese Reaktionen sind Paraneoplastičeskuû puzyrčatku (selten auftretende Krankheit, Das manifestiert sich bei Patienten mit bösartigen Tumoren), Stevens-Johnson-Syndrom, Lihenoidnyj Dermatitis, Vezikulobulleznyj Dermatitis, toxische epidermale Nekrolyse. Beginn dieser Reaktionen in Fällen reichten von 1 bis 13 Wochen nach der Einführung von Rituximab. Patienten mit schweren Haut können die Reaktionen nicht einmal sein sollte weitere Infusionen von rituximab (Sicherheit der Wiedereinführung von Rituximab, die diese Gruppe von Patienten nicht ausgewertet).

Die meisten schwerwiegenden Nebenwirkungen, verursacht durch rituksimabom, enthält: Infusionsreaktionen, Tumor-Lyse-Syndrom, Reaktion der Haut und Schleimhäute, Überempfindlichkeitsreaktionen, Herzarrhythmien, stenokardiю, Nierenversagen. Die häufigsten Reaktionen der Infusion und Lymphopenie.

Monotherapie mit rituksimabom

In der Tabelle 1 enthält Daten über Nebenwirkungen, wurden bei Patienten beobachtet,, als Monotherapie behandelt mit rituximab (N = 356), Bei der Durchführung von nicht-randomisierte Studien nesravnitel′nyh. Die Mehrheit der Patienten, die Dosis von rituximab 375 mg / m² 1 einmal pro Woche für 4 Wochen. Diese Patienten haben 39 Es gab große Tumoren (der Wert von ≥ 10 cm) und 60 Patienten, Wer hat mehr 1 Behandlung rituksimabom. Die meisten Nebenwirkungen Symptome gruppiert in Box als "3 und 4 Schweregrad "gemäß den Kriterien des National Cancer Institute Common Toxizität.

Daten über Nebenwirkungen, erhalten bei der Durchführung von klinischer Studien, kann nicht direkt für den Vergleich mit den Ergebnissen anderer klinischer Forschung verwendet werden (tk. verschiedene Studien wurden durchgeführt, mit einem anderen Satz von Bedingungen), sowie das Auftreten von Nebenwirkungen bei normalen Arztpraxis vorherzusagen, Da der Zustand des Patienten und anderen Faktoren, von denen abweichen können, dass in den klinischen Studien durchgesetzt. Jedoch Informationen über Nebenwirkungen, Erfahrung bei der Durchführung von klinischer Studien, kann einer Vorstellung von der relative Anteil des Stoffes selbst und andere Faktoren bei der Entwicklung von Nebenwirkungen geben bei der Anwendung von HP in einer population.

Die Tabelle zeigt die negativen Auswirkungen, bei der Durchführung von klinischer Studien, markiert nicht weniger als 5% Patienten für den Zeitraum 12 Monate nach Behandlung Rituksimabom.

Nebeneffekte, in klinischen Studien zur Behandlung von Rituksimabom beobachtet

Risikofaktoren, eine Beziehung mit erhöhte Häufigkeit von Nebenwirkungen. Einführung 8 Dosen von rituximab 1 Mal pro Woche führte zu einer Zunahme der Häufigkeit von Nebenwirkungen 3 und 4 den Schweregrad zu 70% (verglichen mit 57% bei Verabreichung 4 Dosen). Die Häufigkeit von Nebenwirkungen 3 und 4 die schwere ähnelte bei Patienten, wieder empfangen von rituximab, im Vergleich zur ersten Behandlung (58 und 57% beziehungsweise).

Bei Patienten mit hohen Tumor laden (Abmessungen der einzelnen Herde von ≥ 10 cm Durchmesser) (N = 39) im Vergleich zu Patienten mit Größe Taschen <10 cm (N = 195) die Frequenz wurde nach klinisch exprimierten Nebenwirkungen erhöht — Bauchschmerzen, Anämie, Dyspnoe, gipotenziya, Neutropenie.

Infusionsreaktionen (cm. Außerdem Tödliche Infusion Reaktionen und «Vorsichtsmassnahmen»). In die Mehrzahl der Patienten während der ersten Infusion bemerkt Infusion Symptom von leichter bis mittelschwerer Schweregrad, nämlich die Entstehung von Fieber und Kälte/shake. Andere häufig zu beobachten, dass Infusion Symptome sind Übelkeit, Juckreiz, Angioödem, Asthenie, gipotenziya, Kopfschmerzen, Bronchospasmus, Hustenreiz, Rhinitis, Nesselsucht, Ausschlag, Erbrechen, Muskelschmerzen, Schwindel, Bluthochdruck. Gewöhnlich, Diese Reaktionen treten innerhalb von 30-120 min nach der ersten Infusion und verschwinden nach dem verlangsamen oder unterbrechen die Injektion Unterstützungsmaßnahmen (incl. in den Einleitungen der physiologischen Lösung, Diphenhydramin und paracetamol). Beim Analysieren von Daten Einführung rituximab 356 Patienten, empfangen von downloads 1 Infuziu während 4 (N = 319) oder 8 (N = 37) Wochen, die Häufigkeit solcher Antworten war größte während der ersten Infusion und 77%, und mit jeder weiteren Infusion ging es: bis 30% (4-Ich Infusion) und 14% (8-Ich Infusion).

Infektiösen Komplikationen . Rituximab hat den B-Zellen-Pool von 70-80 % der Patienten erschöpft und senken der Immunglobuline im Serum von einer kleinen Anzahl von Patienten; Lymphopenie mit die mediane Dauer der 14 Tage (Bereich von 1 bis 588 Tage). Die Häufigkeit der Infektionen wurde 31%: 19% -bakterielle Infektionen, 10% -virale, 1% - Pilz, 6% — Unbekannter Ätiologie (Diese Prozentsätze sollten nicht gefaltet, tk. bei einzelnen Patienten kann mehr als eine Art von Infektion gefangen). Schwere Fälle von (3-ND und 4-ten Grad der Schwerkraft), einschließlich sepsis, wurden in beobachtet 2% Patienten.

Hämatologische Nebenwirkungen. In klinischen Studien bei Patienten, behandelten rituksimabom, in 48% die Fälle entwickelt zitopenia, incl. Lymphopenie (40%), Neutropenie (6%), Leukopenie (4%), Anämie (3%), Thrombozytopenie (2%). Betrug die mediane Dauer der Lymphopenie 14 Tage (Bereich von 1 bis 588 Tage), Neutropenie- 13 Tage (Bereich von 2 bis 116 Tage). Nach Behandlung Rituksimabom beschrieben 1 ein Fall von Transienten aplastischen Anämie (Aplasie der einzige Èritrocitarnogo Keim) und 2 im Fall von hämolytische Anämie.

Außerdem, Es gibt eine begrenzte Anzahl von Postmarketingovyh Meldungen über längere Panzytopenie, Knochenmark-Hypoplasie und Neutropenie (definiert als Ereignisse nach 40 Tage nach der letzten Injektion von Rituximab) bei Patienten mit hämatologischen malignen Erkrankungen.

Kardiovaskuläre Nebenwirkungen. Herz-Kreislauf-Reaktionen des 3-rd und 4-ten Grades der Schweregrad gehören Hypotonie. Beschreibt die seltene, tödliche Fälle von Herzinsuffizienz mit der Entwicklung der Symptome Wochen nach Beginn der Behandlung rituksimabom.

Die Infusion sollte beendet werden bei schweren, lebensbedrohende Arrhythmie. Patienten, Wer hat klinisch ausgeprägte Herzrhythmusstörungen entwickelt, Kardiale Überwachung sollte während und nach der folgenden Rituximab-Infusionen durchgeführt werden. Bei Patienten mit vorherigen Herzerkrankungen, einschließlich der Arrhythmie und kardiale angina, mögliche Manifestation der Symptome während der Therapie rituksimabom, Daher sollten sie während der gesamten Dauer der Infusion und unmittelbar danach überwacht werden.

Pulmonale Symptome. In klinischen Studien wurden bei pulmonale Nebenwirkungen beobachtet. 135 Patienten (38%). Die häufigsten Nebenwirkungen der Atemwege umfassen: verstärkter Husten, Rhinitis, Bronchospasmus, Dyspnoe, Nebenhöhlenentzündung. Wie in klinischen Studien, im Postmarketingovyh waren, dass eine begrenzte Anzahl von Beobachtungen berichtet, Obliteriruuschem bronhiolite, Naličestvuûŝem bis 6 Monate nach Rituximab-Infusion, und der begrenzten Anzahl von Stellen auf pnevmonite (einschließlich interstitielle Pneumonie), bis in die Gegenwart 3 Monate nach Rituximab-Infusion (Einige von diesen pulmonalen Komplikationen hatten fatal). Sicherheit von Wiederholung oder Fortsetzung der Einführung von Rituximab bei Patienten mit Pneumonie oder zerstören von Bronhiolitom unbekannt.

Hepatitis B-Reaktivierung. Es wurde über eine Reaktivierung von Hepatitis B-Virus mit fulminanten Hepatitis Entwicklung berichtet., Leberversagen und Tod bei einigen Patienten mit hämatologischen zlokačestvennost′û, mit Rituksimabom Therapie behandelt. Die Mehrheit der Patienten, die Rituximab in Kombination mit Chemotherapie. Die mediane Zeit bis zum Diagnoscirovaniâ Hepatitis wurde ca. 4 Monate nach Beginn der Injektion von Rituximab und ca. 1 Monate nach letzter Dosis.

Patienten mit einem hohen Risiko einer Infektion mit Hepatitis-B-Virus sollte vor Beginn der Behandlung Rituksimabom Virus erkennen prüfen. Hepatitis B-Virus-Träger sollten auf Anzeichen einer aktiven Infektion und Symptome der Hepatitis während der Therapie, Rituksimabom und ein paar Monate nachdem es eingehend untersucht werden. Bei Patienten mit viralen Hepatitis sollte Rituximab und einer begleitenden Chemotherapie abgeschafft und entsprechenden Behandlung zugewiesen, einschließlich der anfänglichen antivirale Therapie. Unzureichende Daten, die Sicherheit der Wiederaufnahme der Behandlung von Rituksimabom Patienten nachweisen, die Hepatitis durch Reaktivierung von Hepatitis B-Virus entwickelt.

Immun/Autoimmun unerwünschte Reaktionen. Solche Reaktionen sind berichtet worden, Wie Uveitis, Neuritis nervi optici bei Patienten mit systemischen vaskulitom, Pleuraerguss bei Patienten mit Volčanočnopodobnym-Syndrom, Serumkrankheit mit Poliartikulârnym Arthritis und Vaskulitis eine Allergie.

Weniger häufige Nebenwirkungen beobachtet. In klinischen Studien von weniger 5% und mehr 1% beobachtete Patienten hatten die folgenden Nebenwirkungen (ein kausaler Zusammenhang mit der Ernennung von Rituximab ist nicht installiert.) — psychomotorische Unruhe, Anorexie, Arthritis, Bindehautentzündung, Depression, Dyspepsie, Eden, giperkineziya, Bluthochdruck, gipesteziya, gipoglikemiâ, Schmerzen an der Injektionsstelle, Schlaflosigkeit, Verletzung der Tränenfluss, Unwohlsein, Reizbarkeit, Neuritis, Neuropathie, Parästhesien, Schläfrigkeit, Schwindel, Untergewicht.

Rituximab – Zusammenarbeit

Mit der Einführung der andere diagnostische Zwecke monoklonale Antikörper für Patienten, haben Antikörper gegen Maus-Proteine oder Antikörper-antihimernye, Sie können allergische Reaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen entwickeln..

Bei der Ernennung mit Cyclophosphamid, Doxorubicin, vynkrystynom, Prednisolon ist die zunehmende Häufigkeit von toxischen Wirkungen wurden beobachtet.. PM, Knochenmarkblutbildung zu unterdrücken, das Risiko einer Myelosuppression erhöhen.

Rituximab – Überdosis

Fälle von Überdosierung in klinischen Studien am Menschen wurden beobachtet. Allerdings einmalige Dosis über 500 mg / m² Wir wurden nicht untersucht.

Dosierung und Verabreichung

B /. Konzentrieren Sie, zuvor verdünnt in Infuzionnom Fläschchen (Paket) sterile, pyrogenfrei 0,9% eine wässrige Lösung von Natriumchlorid oder 5% Traubenzucker-Konzentration auf 1-4 mg/ml; Einführung von Tropf in der Dosis 375 mg / m² Körperoberfläche 1 Einmal pro Woche für 4 Sonne; Anfangsgeschwindigkeit Infusion die erste Einführung 50 mg/h, mit einem allmählichen Anstieg von 50 mg/h alle 30 m (maximale Geschwindigkeit 400 mg / h); in den Verfahren zu folgen beginnen Sie mit der Geschwindigkeit 100 mg/h und erhöhen Sie diese auf die 100 mg/h alle 30 min und Max (400 mg / h).

Rituximab – Vorsichtsmaßnahmen

Infusionen sind nur in einem Krankenhaus unter enger Aufsicht eines Hämatologen oder Onkologe möglich, mit der Erfahrung einer solchen Behandlung, Währenddessen sollte bereit sein, alles, was notwendig für die Durchführung der Reanimation in vollem Umfang. Im Zusammenhang mit das Risiko einer Hypotonie empfahl blutdrucksenkenden Medikamenten für 12 Stunden vor Beginn und während der gesamten Zeit der Infusion. Infusion Regime sollten strikt eingehalten werden, ist ungültig in/in einem Jet oder Einführung in Form von bolusa.

Die Entwicklung des Cytokine Freigabe-Syndroms zu verhindern "für 30-60 Minuten vor jedem Verfahren Prämedikation brauchen: Analgetikum/Fiebermittel (z.B. paracetamol) und antigistaminnoe (Diphenhydramin, etc.) Mittel, und mit einem erhöhten Risiko für allergische Reaktionen-Kortikosteroide. Leichte oder mäßig ausgeprägt Reaktion kann durch die Verringerung der Geschwindigkeit der eliminiert werden, Sie können nach dem Verschwinden der Symptome wieder vergrößern.. In den meisten Fällen, Patienten mit Nebenwirkungen, nicht lebensbedrohlich, der Verlauf der Behandlung Rituksimabom konnte abschließen.

Tumor-Lyse-Syndrom. Vereinzelte Fälle schwerwiegender Ergebnisse wurden im Zusammenhang mit der Entwicklung dieses Syndroms bei Patienten beobachtet, mit Rituximab behandelt. Das Risiko der Entwicklung des Syndroms ist höher bei Patienten mit einer großen Anzahl der zirkulierenden Lymphozyten maligner (≥ 25000 Zellen/mm²) oder hohe Tumor beim Laden. Patienten mit einem Risiko für Tumor-Lyse-Syndrom ist es notwendig, die Durchführung von Präventionsmaßnahmen (sorgfältige Beobachtung, das zugehörige Labor-monitoring, incl. Überwachung der Nierenfunktion und Elektrolyt-balance, Bei der Entwicklung von Symptomen der raschen Zerstörung des Tumor-bezogene medikamentöse Therapie, Korrektur von Elektrolytstörungen, Dialyse). In eine begrenzte Anzahl von Fällen nachdem volle Schröpfen Therapie Rituksimabom Symptome fortgesetzt, gepaart mit schnellen Tumor Lyse-Syndrom-Prävention.

Vorsicht geboten (die erste Einführung — niedrigere Geschwindigkeit Infusion, sorgfältige Beobachtung) bei Patienten mit Einzel-Größe Tumor Herde von mehr 10 cm im Durchmesser oder die Anzahl der zirkulierenden maligner Zellen beträgt ≥ 25000 Zellen/mm³ durch die erhöhte Häufigkeit von schweren Nebenwirkungen. Wegen des hohen Risikos Cytokine Release-syndrome "Patienten mit Anamnestičeskimi Leitlinien für pulmonale Insuffizienz und neoplastischen Lunge Eindringen Zuordnung ist möglich unter Bedingungen der sorgfältigen Beobachtung und nur die Unwirksamkeit der anderen Behandlungsmethoden. Mit der Entwicklung der Cytokine Freigabe-Syndrom» sollte Infuziu sofort aufhören und intensive symptomatische Therapie beginnen.

Seien Sie vorsichtig bei Patienten mit Neutropenie ernennen (Weniger 1500 Zellen 1 l) und Thrombozytopenie (Weniger 75000 Zellen 1 l); im Laufe der eine regelmäßige Überwachung der Zellen des peripheren Blutes.

Immunisierung. Jede Impfung-Impfstoff-Sicherheit, vor allem lebende virale Impfstoffe, Nach der Behandlung war nicht rituksimabom. Fähigkeit zum Bereitstellen von Primär- oder Anamnestičeskuû humorale Reaktion auf jedem Impfstoff ist auch nicht studiert.