Lapatinib

Wenn ATH:
L01XE07

Pharmakologische Wirkung

Die Antitumormittel, reversibel, selektiver Inhibitor der intrazellulären Tyrosinkinase. Mit dem epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-assoziierten (epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor – EGFR / ErbB1 и humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor – HER2 / neu / ЕrbВ2 ). Es unterscheidet sich von anderen Tyrosinkinase-Inhibitoren bystroobratimyh langsamer Dissoziation mit ErbB1- und ErbV2 Rezeptoren (Zeitraum von Dissoziation 50% Liganden von dem Liganden-Rezeptor-Komplex ist etwa 300 m).

Zusätzlich zu seiner eigenen in-vitro-Aktivität wurde additive Aktivität von Lapatinib und 5-Fluorouracil gezeigt (dem aktiven Metaboliten von Capecitabin) wenn sie in Kombination vier Tumorzellinien verwendet. Der inhibitorische Effekt wurde für Trastuzumab behandelten Zellen beurteilt. Lapatinib zeigten eine signifikante Aktivität auf Tumorzelllinien in Medien immortalisierten, enthält Trastuzumab, dass zeigt keine Kreuzresistenz zwischen den beiden Liganden HER2 / neu / ErbB2 .

Laut der Forschung Lapatinib ist ein aktives Medikament, als Monotherapie bei Patienten mit metastasierendem Brustkrebs verabreicht. Die Ergebnisse zeigten,, daß die kombinierte Verwendung von Lapatinib mit Capecitabin zur Behandlung von Patienten mit ErbB2-positivem Brustkrebs erhöht die Zeit bis zum Fortschreiten und signifikant und reduziert deutlich das Risiko der Krankheitsprogression.

Es war ein Trend zu einem verbesserten Überleben identifiziert, und verringert die Gefahr des Todes.

Pharmakokinetik

Resorption Nach oraler Anwendung unvollständig und variabel. Der Koeffizient der Variabilität der AUC von etwa 50 bis 100%. In den systemischen Kreislauf bei einer mittleren definiert 0.25 Nein (Angebot 0-1.5 Nein). Cmax nach ungefähr erreicht ist 4 h nach der Verabreichung von Lapatinib.

Cssmax im Gleichgewicht mit der täglichen Einnahme einer Dosis 1250 mg Durchschnittswerte 2.43 (1.57-3.77) ug / ml, AUC – 36.2 (23.4-56) g × h / ml.

Die Bioverfügbarkeit von Lapatinib ist abhängig von der Nahrungsaufnahme. Die systemische Exposition von Lapatinib wird erhöht, wenn der Einnahme des Medikaments gleichzeitig Lebensmittel. AUC steigt 3 und 4 mal, Cmax ca. 2.5 und 3 mal höher, wenn mit der Nahrung niedrigen oder hohen Fett genommen, beziehungsweise.

Lapatinib hat einen hohen Grad der Bindung (mehr als 99%) Albumin und alpha-1-saures Glykoprotein Plasma.

Lapatinib wird weitgehend metabolisiert, hauptsächlich über CYP3A4 und CYP3A5, in geringerem Maße CYP2C19 und CYP2C8 verschiedene oxygenierten Metaboliten bilden.

In-vitro-Lapatinib in klinisch relevanten Konzentrationen hemmt CYP2C8 CYP3Ai. Lapatinib hemmt geringfügig folgenden mikrosomalen Leberenzyme: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2D6.

T1 / 2 erhöht dosisabhängig beim Empfang von Einzeldosen. Der Gleichgewichtszustand erreicht, nachdem 6-7 Tag der Rezeption, T1 / 2 im Gleichgewichtszustand ist, 24 Nein.

Die wichtigsten Schlussfolgerungen Darm – Durchschnitt 27% unverändert, Weniger 2% die Dosis wird unverändert über die Nieren und als Metaboliten ausgeschieden.

Es ist unwahrscheinlich, das Effekt der Einschränkung der Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Lapatinib.

Die Pharmakokinetik von Lapatinib wurde bei moderaten sucht (7-9 Punkte auf der Child-Pugh-Klassifizierung, n = 8) und Schwer (>9 Punkte auf der Child-Pugh-Klassifizierung, n = 4) Leberfunktionsstörungen. AUC Lapatinib nach einer Einzeldosis 100 mg inkrementiert 56% und 85% beziehungsweise.

Zeugnis

Verteilung und / oder metastasierten Brustkrebs überexprimiert, ErbB2 (HER2 )-Rezeptoren, als Teil einer Kombinationstherapie mit Capecitabin, Patienten, zuvor behandelt mit, die Trastuzumab inbegriffen.

Dosierungsschema

Lapatinib in Kombination mit Capecitabin verwendet.

Empfohlen in der Dosis von Lapatinib 1250 mg 1 Zeit /, täglich. Lapatinib wird genommen, 1 Stunden vor oder nach 1 h postprandial.

Verpasste Dosis von Lapatinib wird nicht wieder aufgefüllt, dh. nehmen Sie die vergessene Dosis, Reduzierung Abständen zwischen den Dosen, sollte nicht.

Gleichzeitig wenden eine Sonderregelung für Capecitabin.

Behandlung von Lapatinib sollte abgesetzt werden, wenn Symptome zu verringern linksventrikulären Auswurffraktion zu werden 3 Grad oder mehr (Klassifikation von unerwünschten Ereignissen des National Cancer Institute), oder im Falle der Reduktion unter die zulässige Norm. Lapatinib Behandlung kann nicht vor dem wieder aufgenommen werden 2 Wochen bei einer niedrigeren Dosis (1000 mg /) und nur wenn der Pegel der Ejektionsfraktion innerhalb des akzeptablen normalen Grenzen.

Behandlung von Lapatinib sollte bei pulmonaler Symptome anzeigt interstitielle Lungenentwicklung / Pneumonitis abgesetzt werden 3 Grad oder mehr (Klassifikation von unerwünschten Ereignissen des National Cancer Institute).

Die Entscheidung, die Anwendung zu beenden oder ändern Sie die Dosis von Lapatinib akzeptiert werden können, wenn das Niveau der Entwicklung von toxischen Wirkungen übereinstimmt 2 Grad und eine Klassifizierung der Nebenwirkungen des National Cancer Institute. Durch die Reduzierung der Höhe der toxischen Effekte verringert, um 1 Grad und kleiner Behandlung kann bei einer Dosis wieder aufgenommen werden 1250 mg / Bei wiederholtem Auftreten toxischer Wirkungen von Lapatinib Dosis sollte reduziert werden 1000 mg /

Nebeneffekt

Monotherapie lapatinibom

Aus dem Verdauungssystem: Häufig – Anorexie, Durchfall (das kann zu Dehydratation führen), Übelkeit, Erbrechen; manchmal – giperʙiliruʙinemija, erhöhte ALT, IS, Alkalische Phosphatase.

Herz-Kreislauf-System: häufig – Abnahme der linksventrikulären Auswurffraktion (90% – symptomatisch). Es spontan in 60% Patienten nach Drogen-Entzug. Symptomatische Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion wurde beobachtet 0.1% Patienten (Dyspnoe, Herzfehler, Herzflattern).

Das Atmungssystem: manchmal – interstitielle Lungenprozess / Pneumonitis.

Hautreaktionen: Häufig – Ausschlag (einschließlich Akne).

Aus dem Körper als Ganzes: Häufig – Schwäche.

Lapatinib in Kombination mit Capecitabin

Aus dem Verdauungssystem: Häufig – Dyspepsie.

Hautreaktionen: Häufig – xerosis.

Mit der gleichen Frequenz in der Lapatinib-Gruppe aufgetreten + Capecitabin und Capecitabin gruppe

Aus dem Verdauungssystem: Häufig – Stomatitis, Verstopfung, Bauchschmerzen, giperʙiliruʙinemija.

Hautreaktionen: Häufig – palmoplantare eritrodizesteziya.

Aus dem Körper als Ganzes: Häufig – mukozit.

Auf dem Teil des Bewegungsapparates: Häufig – Schmerzen im Rücken und Gliedmaßen.

CNS: Häufig – Schlaflosigkeit; häufig – Kopfschmerzen.

Gegenanzeigen

Schwangerschaft, Stillzeit (Stillen), Überempfindlichkeit gegen Lapatinib.

Vorsichts

Behandlung von Lapatinib sollte nur unter Aufsicht eines Spezialisten durchgeführt werden, mit Erfahrung in der Chemotherapie.

Vorsicht ist geboten, wenn die Bedingungen, was zu Linksherzinsuffizienz führen kann, Leberfunktionsstörungen mittelschwerer oder schwerer (7 und mehr Punkte auf der Child-Pugh).

Es sollte Informationen über Gegenanzeigen und Sicherheit von Capecitabin in der kombinierten Anwendung mit Lapatinib gegeben werden.

Vor der Behandlung erforderlich ist, um das Niveau der Ejektionsfraktion beurteilen. Während der Behandlung den Grad der linksventrikulären Auswurffraktion überwachen sollte, die Reduktion dieses Index unter den zulässigen Werten zu verhindern. Behandlung von Lapatinib sollte bei Abnahme der Ejektionsfraktion abgebrochen werden 3 Grad oder mehr, oder im Falle der Reduktion unter die zulässige Norm. Lapatinib Behandlung kann nicht vor dem wieder aufgenommen werden 2 Wochen bei einer niedrigeren Dosis (1000 mg / nur wenn der Pegel der linksventrikulären Auswurffraktion innerhalb des akzeptablen normalen Grenzen). Eine permanente Rückgang der linksventrikulären Auswurffraktion für 9 Behandlungswochen, meistens, Er begrenzt die Dauer der Therapie.

Während der Behandlung sollten die Patienten für Lungensymptomerfassung überwacht werden, , die die Entwicklung von interstitielle Lungenprozess / Pneumonitis.

Bei den ersten Anzeichen von Durchfall empfohlen, die Ernennung von Antidiarrhoikum. Wenn schweren Durchfall kann die Bestellung Elektrolyte und Flüssigkeiten um eine Dehydratation zu verhindern erforderlich (PO / in), Empfangen von Lapatinib Aussetzung oder Widerruf.

Vor der Behandlung, dann monatlich, oder klinischen Indikationen sollten Leberfunktionstests überwachen (Aktivität der Transaminasen, Alkalische Phosphatase, Bilirubin). In schweren Leberfunktionsstörungen sollte die Behandlung einzustellen Lapatinib, Nachbehandlung nicht durchgeführt. Es gibt Fälle von Hepatotoxizität bei der Ernennung von Tyrosinkinase-Inhibitoren. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht genügend Daten, um spezifische Empfehlungen für die Korrektur der Dosierung zu erzeugen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht Korrektur Dosierungsschema erforderlich.

Erfahrungen mit dem Medikament bei Kindern ist nicht

Es gab keinen Unterschied in der Wirksamkeit der, Verträglichkeit und Sicherheit Lapatinib je nach Alter (älteren Patienten).

Auswirkungen auf die Verkehrs Fahrzeuge und Management-Mechanismen fahren

Der Wirkmechanismus von Lapatinib vorschlagen keine Wirkung auf die Fähigkeit, sich zu konzentrieren. Dennoch, Es sollte berücksichtigt werden, die gesamte klinische Zustand des Patienten und die mögliche Entwicklung von Nebenwirkungen bei der Beurteilung der Fähigkeit, ein Auto zu fahren und Maschinen bedienen zu nehmen, schnelle Reaktion erfordern,.

Drug Interactions

CYP3A-Induktoren oder Inhibitoren kann die Pharmakokinetik von Lapatinib beeinflussen. Bei gleichzeitiger Verwendung von Lapatinib und bekannte Inhibitoren von CYP3A (zB, Ketoconazol, Itraconazol, Grapefruitsaft) Sie müssen vorsichtig sein und klinischen Zustand und mögliche Nebenwirkungen des Patienten genau zu überwachen. Falls erforderlich, den Patienten die gleichzeitige Gabe von starken CYP3A4-Inhibitor notwendig, die Dosis von Lapatinib zu reduzieren 500 mg /, berechnet als, um die Lapatinib AUC um den Wert einzustellen, angemessene Nutzung von Lapatinib ohne Inhibitoren. Aber, keine klinischen Daten Lapatinib bei einer Dosisanpassung für Patienten, Empfangen eines potenter Inhibitor von CYP3A4. Nach dem Abbruch ein starker Inhibitor, Erst, nachdem es aus dem Körper zu entfernen, Nach ca. 1 Woche sollte wieder erhöhen Sie die Dosis auf die empfohlene Lapatinib.

Bei gleichzeitiger Verwendung von Lapatinib und bekannte CYP3A4-Induktoren (zB, Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin) und Sie müssen vorsichtig sein und klinischen Zustand und mögliche Nebenwirkungen des Patienten genau zu überwachen.

Wenn nötig, sollte der Patient die gleichzeitige Gabe von starken CYP3A4-Induktor-Dosis von Lapatinib ausgewählt basieren auf Toleranz, schrittweise Erhöhung mit 1250 mg / up 4500 mg / Diese Dosis wird wie folgt berechnet, um die Lapatinib AUC um den Wert einzustellen, angemessene Nutzung von Lapatinib ohne Induktivitäten. Allerdings liegen keine klinischen Daten bei Patienten Lapatinib, Empfangen von starken CYP3A4-Induktor. Nach der Abschaffung der starken Induktor, Erst nach etwa 2 Woche sollte wieder auf die empfohlene Dosis von Lapatinib reduziert werden.

Lapatinib hemmt die In-vitro-CYP3A4 und CYP2C8 in klinisch relevanten Konzentrationen. Es sollte während der Ernennung von Lapatinib und Arzneimittel mit einer geringen therapeutischen Breite genommen werden, Substrate dieser Enzyme. Lapatinib ist ein Substrat für die Transportproteine ​​P-Glycoprotein und BCRP. Inhibitoren und Induktoren von diesen Proteinen kann die Aktion und / oder Verteilung von Lapatinib verändern.

Es ist nicht auszuschließen, Lapatinib, die die Pharmakokinetik von dem Glycoprotein Substrate P beeinflussen können (zB, digoksina), BCRP (zB, Topotecan) und OATR1V1 (zB, Rosuvastatin).