Koagulation Hämostase – Das System der Hämostase

Blutgerinnung - eine komplexe enzymatische Verfahren, die eine Reihe von proteolytischen Enzymen involviert, und nicht-enzymatischen Proteins und Phospholipidkomponenten, dramatisch beschleunigt und die Stärkung der Aktivierung und die Wirkung der Enzyme.

Herkömmlich Blutgerinnungsprozess kann in zwei Hauptphasen unterteilt werden,:

1. Anfangs multi-, und führt zur Aktivierung von Prothrombin (фактора II) um es in ein aktives Enzym umzuwandeln - Thrombin (IIa);
2. letzte, wobei unter dem Einfluß von Thrombin, Fibrinogen zunächst in Fibrinmonomere und Dimere umgewandelt, und zatem - in Fibrinpolymer, die stabilisiert aktiviert Faktor XIII.

Nach der internationalen Nomenklatur, Alle Gerinnungsfaktoren, Außerdem – Plättchen, mit römischen Ziffern bezeichnet (in der Tabelle).

Um anzuzeigen, Diese Faktoren wurden zur Aktivierung unterzogen, numerischen Zeichen Faktor den Brief gegeben «a», und in dem Fall; wenn das aktive Prinzip aktiven Faktor wird eines seiner Fragmente,- Буква "f"

Neben Digital Signage, und andere Namen werden verwendet, Gerinnungsfaktoren - nach ihrer Funktion (zB, Faktor VIII - antigemofilьnый Globulin), durch die Namen der Patienten mit neu: entdeckten Defekt eines Faktors (фактор XII - фактор Хагемана, Faktor X - Factor Stuart-Prauera und etc.), zumindest - durch den Namen des Autors (zB, von Willebrand Faktor).

Entgegenzuwirken Blutgerinnung Haupt- (unabhängig synthetisiert) und sekundäre, während der Gerinnung und Fibrinolyse gebildet physiologischen Antikoagulantien.

Fibrinogen in Fibrin-Transformation

Die Prüfung der Gerinnungs ratsam, mit der letzten Phase zu starten, liegt in der Tatsache, dass das proteolytische Enzym Thrombin, die sich aus seiner inaktiven Vorläufer - Prothrombin, von der Fibrinogen-Molekül gespalten vier Peptide (zwei Peptide A und B zwei Peptid), was zu der Bildung von Fibrin-Monomeren, von denen jeder vier freie Verbindung. Durch Verbinden dieser Anschlüsse Monomeren miteinander zunächst paar - Dimeren, und dann - in Polymeren (Verbindungen vom Typ der "Ende-zu-Ende" und "Seite zu Seite"). Fibrin Fasern gebildet werden.

Fibrinogen - globulyarnыy Glykoprotein (Molekulargewicht 340000), bestehend aus zwei identischen Untereinheiten. Jede Untereinheit besteht aus drei Ketten bestehen - A & agr;, Bv и c.

Thrombin spaltet das in diesem Molekül Peptide A (Ausbilden einer des-A-Fibrin-Monomere), dann - B-Peptide (des-AB oder Voll Fibrinmonomeren). Das Auftreten von freiem Peptid A in den Blutkreislauf (Verwendung von Anti-A-Serum immunologisch bestimmt) ein Zeichen thrombinemia und als "Zeuge" intravaskuläre Koagulation verwendet (bei DIC, massiven Thrombose).

Fibrinmonomer haben trehnodulyarnuyu Struktur, und die Verbindung des Polymers fließt Schritte der Bildung Dimere, von denen die Längs- und Quervernetzung gebildet Protofibrillen, und dann - die Fibrinfasern. Diese lösliches Fibrin 5-7 M . Harnstoff oder 2 % Monochloressigsäure, im Zusammenhang mit dem, was er als Fibrin bezeichnet S (löslich). Unter dem Einfluß von Faktor XIII, die ebenfalls durch Thrombin in Gegenwart von Calciumionen aktiviert wird,, in Fibrinbildung als zusätzliche Disulfidbindungen zwischen γ-, und der α-Kette, so dass es. nerastvorimыm in Fibrin I mochevine- (unlöslich).

Unter normalen Bedingungen hat relativ moderaten Konzentrationen von Thrombin (zB, verursacht Koagulation von Blutplasma 10-12) bieten vollständige Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin, wobei in diesem Serum-Protein und anderen immunologischen Verfahren nicht festgestellt haben,.

Im Gegensatz,, in Prozessen, gekennzeichnet durch intravaskuläre Koagulation, reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Thrombin und in gewissem Maße beeinträchtigt Fibrinpolymerisation Prozess Monomere, wobei Thrombin-Gerinnungszeit verlängert und die obigen Schwellendosen von Thrombin gesamte Fibrinogen nicht koaguliert. Ein Verstoß gegen diese aufgrund der Tatsache ist, dass ein Teil der vollständigen und unvollständigen Fibrinmonomere bilden Komplexe mit Fibrinogen und, wahrscheinlich, mit frühen Spaltungsprodukte von Fibrin und Fibrinogen durch Plasmin. Diese makromolekularen und MIDDLE löslichen Fibrinmonomerkomplexen (RFMK), als auch bezogen auf die in der Literatur als die "bad Gerinnungs Fibrin", "Blockiert Fibrinogen", bad unter dem Einfluß von Thrombin koaguliert (relativ resistent Thrombin-), aber ein Gel bilden, wenn sie Plasma zugegeben 50 % Ethanol (Ethanol-Test), Einige Proben Protaminsulfat, Lösung von β-Naphthol in 50 % Alkohol, Sauer ortofenantrolina.

Das Phänomen der nicht-enzymatischen Koagulation SFMC (Gesperrt Fibrinogen) genannt Phänomen paracoagulation und es wird allgemein in der Labordiagnostik und thrombinemia intravaskuläre Koagulation verwendet. Die meisten dieser Komplexe voll identifizieren kann die folgenden Tests:

• Gerinnungstest mit den zentralasiatischen Schlangengift Epha;
• Probe ortofenantrolinom;
• Test Haftung von Staphylokokken.

So, Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin kann sowohl herkömmliche Art und Weise zu gehen, und Bilden SFMC (Produkt paracoagulation), die Identifizierung der wesentlich ist für die Diagnose von intravaskulären Gerinnung.

Gesamtbewertung der letzten Stufe des Verfahrens der Koagulation Sie erfolgt durch Thrombin-Test durch, t. es ist. durch die Bestimmung der Gerinnungszeit von Citratplasma indem zu ihm eine Standardmenge von Thrombin. Der Test ist für die Diagnose vieler Störungen der Blutgerinnung, die Ergebnisse sind wichtig für die korrekte Interpretation der Aussage von allen anderen Gerinnungsproben, Für die Hemmung der Endstufe des Verfahrens verlängert die Gerinnungszeit in allen anderen Arbeiten,.

Mechanismen von Prothrombin zu Thrombin

Nach der modernen Theorie der komplexen Kaskade-Gerinnungs, aktivierten Prothrombinkomplex (фактора II) Es ist das Ergebnis von Mehrenzymverfahren, wobei nacheinander aktiviert und die Interaktion verschiedener Gerinnungsfaktoren. Diese Faktoren III, VII, X, IX, XII и XI, und Präkallikrein sind proteolytische Enzyme,, und Faktor VIII, V - nicht-enzymatische Verfahren aktseleratorami, Beschleunigung der Aktivierung der enzymatische Faktoren viele tausend Male.

Es gibt zwei Hauptmechanismen beginnen die Gerinnungsprozess - externe und interne.

Außerhalb der Mechanismus der Blutgerinnung

Außerhalb der Mechanismus der Blutgerinnung von Gewebethromboplastin ausgelöst, der das Blutplasma der Betroffenen geben kann (Verletzung, Operationen und anderen.) Geweben, Gefäßwände (Es wird von Endothelschädigung produziert, mit der Teilnahme von aktivierten Plättchen), und die Blutbahn von der Gewebeflüssigkeit (Fruchtwasserembolie, Peritonealdialyse-venöse Rangieren, Verschiedene Arten von Schock). Direkt im Blut Gewebethromboplastin durch aktivierte Monozyten hergestellt werden (unter dem Einfluss von Endotoxin, Immunkomplexe usw.. d.).

In einer Vielzahl von Gewebe-Thromboplastin durch Zellen und bestimmten Krebsarten hergestellt (einschließlich Leukämie).

Die aktuelle Ausgangs Gewebethromboplastin ist ein Protein - Apoprotein C, während die Phospholipid Teil III unspezifische Faktor und dient als ein Prozess der Aktivierung Matrix (t. es ist. funktionell ähnlich dem Faktor 3 Plättchen, kefalin, eritrofosfatidom).

Von Schaltung Gerinnungs gesehen, Gewebe-Thromboplastin, die einen Komplex mit Calciumionen und Faktor VII bildet, aktiviert die letzten, was zu einer starker Aktivator des Enzyms Faktor Xa.

Im Labortest simuliert einen externen Mechanismus der Prothrombinzeit, in der Leistung, um Citratplasma recalcifiziert ist mit dem Außenstoff zugesetzt (die meisten menschlichen oder Kaninchengehirn) Thromboplastin spezifische Aktivität und die Gerinnungszeit aufgezeichnet.

Der interne Mechanismus der Blutgerinnung

Der interne Mechanismus ist sehr viel komplexer und wichtig für die Entschlüsselung der Pathogenese und Diagnose der am häufigsten in der klinischen Praxis, Blutungsneigung begegnet - Hämophilie A und B, angiogemofilii, oder von-Willebrand-Krankheit (die für mehr 97 % alle hereditären hämorrhagischen Gerinnungsstörung).

Wenn ein interner Blutgerinnung Mechanismen (Plasma) ohne die Beteiligung der Gewebethromboplastin umgesetzt.

Auslösefaktor für diesen Mechanismus ist der Faktor XII (Hageman), Aktivierung von denen durch Kontakt mit Blut oder Fremdoberfläche kontaktieren (Glas, Metall, Kaolin, usw.. d.), entweder subendothelialen (Collagen) und andere Bindegewebsbestandteilen, dass beobachtet wird, wenn beschädigte Blutgefäßwände (mechanische Verletzungen, vaskulit, Arteriosklerose, usw.. d.).

Außerdem, Aktivierung von Faktor XII kann durch seine enzymatische Spaltung durchgeführt werden, (kallikreinom, Plasmin oder anderen Proteasen). Daher, Es gibt zwei Arten der Aktivierung von Faktor XII:

• und) pin - zu Faktor XIIa bilden;
• bis) Enzyme - zum aktiven Faktor bilden XII Fragmente (XIII).

Es gibt einige Qualitätsunterschiede zwischen den Effekt von Faktoren XIIa (die Gerinnungs weitgehend beeinflusst) и XIII (Es hat eine größere aktivierende Wirkung auf die Kallikrein-Kinin-System und Fibrinolyse). Im Allgemeinen ist eine universelle Faktor XII-Aktivator von Plasma proteolytischen Systeme - Koagulation, Kallikrein-Kinin, fibrinoliticheskoy und ergänzen sistemы.

In der Anfangs (Kontakt) Phase der Gerinnungsprozess stattfindet, eine Seite, Gegenseitige Aktivierung von Faktor XIIa und Kallikrein in der komplexen Faktor XII - prekallekrein - hochmolekulares Kininogen, und dann - die Aktivierung von Faktor XI in einem Komplex von Faktoren XIIa - XI - WMC.

Diese Anfangsphase der längsten (4/5 alle Gerinnungszeit), mit dem Wachstumsbereich und der Dauer des Kontakts von Blut mit einer Fremdoberfläche aktiviert (minimal Aktivierung in silikonirovanii Utensilien und schnellere der Studie nach der Einnahme von Blut aus einer Vene, maximal - bei dobavlenyy kaolyna). Es ist wichtig, zu berücksichtigen,, Aktivierung der Kontaktfaktoren XII und XI im stabilisierten Oxalat oder Citrat Blutplasma vorkommen, t. es ist. Es spielt keine Calciumionen erforderlich. Die Beteiligung von Kalzium in die Blutgerinnung beginnt erst nach Aktivierung von Faktor IX, t. es ist. Bildung nächsten Satz 2.

Wenn Sie einen maximalen Kontakt mit Kaolin und ausreichende Faktor erstellen 3 Blutplättchen oder Kephaline (t. es ist. in der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit-Test) Dämpfungsfaktor XI Aktivierung und Verzögerung kann durch Gerinnungsfaktor XII Mängel verursacht werden, XI. prekallikreina, hochmolekulares Kininogen (WMC). Die häufigste Mangel an Faktor XI, andere Erkrankungen sind sehr selten.

Häufiger Verletzung des internen Mechanismus der Blutgerinnung mit einem Defekt der nächsten Phase assoziiert - Aktivierung der Faktoren IX und VIII. Gewöhnlich, dies ist auf einem Mangel an Faktor VIII Komponente, t. es ist. mit Hämophilie A und von Willebrand-Krankheit oder Angiohämophilie (über 93 % Alle Patienten), seltener - mit Faktor IX-Mangel (гемофилией B).

Großen Wert für die Klinik Faktor VIII benötigt eine detaillierte Überprüfung der Daten über seine Struktur und seine Funktionen.

Nach aktuellen Daten, Faktor VIII ist ein Protein-Polymer, bestehend aus einer Reihe von identischen Untereinheiten. In jeder der Untereinheiten die folgenden Komponenten:

1) Koagulation des (VIII: FROM) und seinem Antigen (VIII: Hund);

2) von Willebrand Faktor (FV) oder Cofaktor ristomitsinovoy Thrombozytenaggregation (VIII: FV, VIII: P_KOF) Antigen und (VIII: Kardiovaskulär, VIII: Herz-Kreislauf / FV);

3) Kohlenhydratanteil und, vielleicht, eine weitere nicht identifizierte Proteinkomponente.

Platz Synthese VIII:FROM unentschlossen, Dies wird durch Gensynthese gesteuert, auf dem X-Chromosom; isoliert Verletzung seiner charakteristisch Hämophilie A.

Synthese von Willebrand-Faktor (FV) autosomal gesteuert erfolgt fast ausschließlich im Endothel, wobei der Faktor als Marker der endothelialen verwendet; ihre Blutspiegel rasch steigt, wenn viele Gefäßerkrankungen.

Ein Mangel an von Willebrand Faktor oder eine Änderung in ihrer multimeren Struktur ist eine Verletzung des Gefäß-Thrombozyten Blutstillung (verlängerte Blutungs, Verletzung Blutplättchenadhäsion an Glas und Kollagen oder ristomycin-Thrombozytenaggregation), und eine Verringerung der Aktivität von Gerinnungs VIII:FROM. Diese Erkrankungen in unterschiedlichen Kombinationen in verschiedenen Varianten auftreten Angiohämophilie. Das Blut enthält sowohl vWF im Plasma, und Blutplättchen (в ein-гранулах), und innerhalb dieser Zellen, aus VIII distanzierte er:FROM. Bei der Hämophilie A Ebene VIII:Mit dem stark reduziert, während der Gehalt in der Plasma VIII:EF bleibt normal.

Faktor VIII:FROM - Nefermentnый Beschleuniger Faktor IXa, mit dem es ein Komplex auf dem Phospholipid Matrix bildet. Aktiviert VIII:Mit dem Feedback-niedrigen Dosen von Thrombin (IIa) und, vielleicht, Faktor Xa; damit es mit EF distanziert. Nach der Aktivierung von Thrombin spaltet und inaktiviert Faktor VIII:Sowohl direkt, und indirekt durch Aktivierung von Protein C.

Das Zusammenwirken von Außen- und Innenmechanismus der Blutgerinnung

In den Körper der äußeren und inneren Mechanismen der Aktivierung des Blutgerinnungssystems nicht unterteilt ist, und innig miteinander interagieren. Also, Faktor XII + калликреин активируют фактор VII. Eine wichtige Rolle wird auch durch gegenseitige Aktivierung von Faktor VIIa und IXa gespielt, und Xa und VIIa.

Faktor VIIa teilweise als Plasma Lipoproteine ​​und Triglyceride aktiviert, und retrograde Thrombin. Aus diesem Grund ist die Identifizierung von Aktivierung und verstärkenden Faktor VIIa ist ein globaler Marker der intravaskulären Aktivierung der Blutgerinnung und hohe Thromboserisiko, insbesondere der koronaren Herzkrankheit und Hyperlipidämie.

Mit externen, und in der internen Mechanismus der Koagulation Interaktion und Aktivierung der Faktoren auf Phospholipid mikromembranah gemacht, die Vorlage, die festgelegt sind (über Calciumionen), ändern ihre Tertiär- und Quartärstruktur, intensiv miteinander Proteinfaktoren reagieren. Die Rolle der Matrix führt die Membran Blutplättchenmembranen und Granulaten (Faktor 3 Plättchen) Und ähnliche Komponenten aus anderen Zellmembranen (Erythrozyten, etc ..). Zu einem großen Teil die Anwesenheit dieser Membranphospholipid Matrix bestimmt das, dass, unter sonst gleichen zwischen Plasma-Koagulation, die eine kleine Menge von Blutplättchen, länger, als die Gerinnungszeit von Plasma mit normalen Thrombozytenzahl, und dann, was gemoliz (Freisetzung von Erythrozytenmembranen) stark beschleunigt Blutgerinnung und verzerrt Beweise Gerinnungstests (nicht hämolysierten Blut nicht geeignet für die Untersuchung der Blutgerinnung).

Aufgrund unterschiedlicher Bedingungen Phospholipid Aktivierung Indikation nicht-standardisierten Gerinnungstests unterliegen einer sehr großen Zufallsschwankungen. Dieser Spread wird sogar wegen ungleicher Intensität erhöht (Eigenschaften der Glasröhrchen) und die Dauer der Aktivierung der Kontakt Faktor XII. Die Standardisierung der Gerinnungstests Kontakt (Empfang und Verarbeitung von Blut unter silikonirovaniya Glaswaren oder in PTFE-Schläuche mit anschließender Aktivierung der maximalen Kontaktphase Kaolin) und Phospholipid Aktivierungs (die Zugabe einer Standardmenge an Kephalin) Es macht sie sehr viel genauere und reproduzierbarere.

Bis Beurteilung der Thrombozyten-Gerinnungsaktivität sollte verglichen werden Kaolin-Gerinnungszeit von Plasma mit hohem und niedrigem Gehalt an Blutplättchen (Eliminierung aus den Reaktions Kephaline).

So, eine vollständige Beurteilung des Gerinnungsprozess beim Starten in der Inneneinrichtung durch allgemeine Untersuchungen Gerinnungszeit standardisierte Tests - Kaolin und Kaolin-kefalinovym (aktivierte partielle Thromboplastinzeit), und der zweistufigen Test autokoagulyatsionnym.

Ebenso aktiviert und inaktiviert, andere nicht-enzymatische Gerinnungsbeschleuniger - Faktor V, Interaktion mit Faktor X. Die Anlage befindet sich in der Literatur genannt protrombinazy (durch veraltete Terminologie - Blut Thromboplastinzeit), bei denen die Aktivität des Enzyms ist häufig ein Faktor Xa, transformiruyushtiy Prothrombin zu Thrombin. Im Phospholipidmatrix (zB, auf der Blutplättchenmembran) Aktivität in diesem Komplex 1000 mal höher, als in Abwesenheit von Phospholipid. Der Komplex ist in der Va-Xa 3000 mal aktiver, als Faktor Xa. So, Faktor Va und Phospholipid-Matrix zusammen Elemente erhöhen die Aktivität von Prothrombin im Vergleich zu isolierten Faktor-Xa-in 300000 Zeit.

Auf der Oberfläche jedes Plättchens hat ca. 3000 Phospholipid-Rezeptor-Komplex Va-Xa, von denen etwa 1000 hochaffinen Rezeptoren. Matrizen für alle Komplexe der Gerinnungsfaktoren kann als Phospholipid-Mikromembran Kefalonia und Erythrozytenmembranen dienen (éritrocitin, eritrofosfatid), dass ist weit verbreitet in der Laborpraxis verwendet.

Bei Aktivierung von Faktor Xa Prothrombin in das aktive α-Thrombin umgewandelt. Damit daraus nacheinander gespalten Fragment 1 Überreste Präthrombin 1, und dann - ein Fragment 2 Überreste Präthrombin 2. Mit einem solchen einzelsträngiges Molekül von Prothrombin Spaltung in doppelsträngige transformierten (цепи A и B) молекулу ein-тромбина. Dann Aktivität verliert letzterer gegen autolysieren und, sowie die physiologisch inaktiviert Antithrombin.

Unter dem Einfluss von anderen endo- und exogene (Gifte von Schlangen und so weiter.) Proteolytischen Enzymen kann Form Thrombin gebildet werden, gekennzeichnet durch α-Thrombin-Gerinnungsaktivität schwächer, geringere Empfindlichkeit gegenüber komplexen Heparin - Antithrombin III und andere Immobilien.

Ionisiertem Kalzium ist wichtig für die Blutgerinnung, denn es wird in den folgenden Prozessen beteiligt sind:

• Konformation von Gerinnungsfaktoren in die aktive Form;
• Befestigungsinteragierender Faktoren in der Phospholipid-Matrix;
• Beschleunigung der Aktivierung von einzelnen Faktoren durch sie verbindenden (zB, Umwandlung von Prothrombin zu Thrombin beschleunigt den Ca in 1000 nur durch den Anschluss an Rückständen in NH-karboksiglyutamilovym γ₂-terminalen Teil des Moleküls).

Bei der Analyse der Ergebnisse der Grundgerinnungstests, ist es wichtig, folgendes zu beachten:

• in Assaysystemen verwendet Faktor VII nimmt nur an dem externen Mechanismus des Verfahrens, wodurch dann, wenn sie nur über Defizit erweitert- Thrombinzeit;
• Faktor XII, XI, IX, VIII und Präkallikrein in dem internen Aktivierungsmechanismus teilnehmen, und deshalb, wenn sie verletzt Defizit aPTT und ACT werden, während die Prothrombin-Zeit ist normal;
• Faktor X-Mangel, v, II и I, das schließt sowohl den Gerinnungsmechanismus, Pathologie ergab bei allen obigen Tests.

Jedoch werden die externen und internen Aktivierungsmechanismen nicht voneinander isoliert, miteinander interagieren.

Also, gefunden gegenseitige Aktivierung von Faktor VII und Faktor IX und X, sowie die Aktivierung von Faktor VII-Komplex XIIa-Kallikrein-WMC. Die Einbeziehung dieser "Brücken" zwischen den internen und externen Mechanismen ist eine der diagnostischen Kriterien für die Bedingung oder latente präthrombotischen intravaskulärer Koagulation. Es wird durch eine Erhöhung der Aktivität von Faktor VII im Plasma während der Prüfung auf Plasma nachgewiesen, ohne diesen Faktor, sowie durch den Test der kalten Aktivierung von Prothrombin Zeit mit Rinderthromboplastin.

Viele Koagulationsfaktoren und Fibrinolyse werden in der Leber synthetisiert,. Diese Faktoren II, VII, X и IX, und Antikoagulantien - Proteine ​​C und SK- vitaminozavisimy: der letzte Schritt der Synthese (Carboxylierung) verletzt das Defizit phylloquinone (Vitamin K) und beeinflusst durch seine Gegner - Cumarin, fenilina usw.. Dieses gestört Ausbildung in Hepatozyten K-vitaminozavisimoy Carboxylase, berauben Gerinnungsfaktoren Fähigkeit zur Aktivierung. Opisan naslyedstvyennyi gyemorragichyeskii diatyez, bei dem das Ergebnis einer Verletzung der Synthese des Carboxylase reduzierten Gehalt an K-vitaminozavisimyh Nungsfaktoren.

Im Gegensatz,, V Faktor und eine Anzahl von Komponenten des fibrinolytischen und dem Kallikrein-Kinin-System werden in der Leber synthetisiert wird, unabhängig davon, Phyllochinon.