Etravirin

Wenn ATH: J05AG

Pharmakologische Wirkung

Antivirale (HIV) Mittel. Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor der HIV-1-. Direkt bindet an und blockiert die reverse Transkriptase RNA- und DNA-abhängige DNA-Polymeraseaktivität, was die Zerstörung der katalytischen Zentren des Enzyms. Aktiv gegen Laborstämme und klinische Isolate von HIV-1-Wildtyp in akut infizierten T-Zelllinien, Menschliche periphere mononukleäre Zellen und Monozyten / Makrophagen durch menschliche. Es ist gegen eine Vielzahl von Mitgliedern der Gruppe M von HIV-1 aktiv (Subtypen A, IN, FROM, D, IS, F, G) und primäre Isolate von G, für die es 50% wirksame Konzentration reicht von 0,7 bis 21,7 nM. Exponate ausgesprochen antivirale Aktivität gegen 56 (von 65) Stämme von HIV-1 mit einer einzelnen Aminosäuresubstitution in Position RT, mit einer Resistenz gegen Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor assoziiert, einschließlich der häufigsten Mutationen K103N und Y181C. Aminosäuresubstitutionen, die eine hohe Beständigkeit gegen etravirine in Zellkultur bewirken, Mutationen Y181I (13-fach Änderungswerte 50% effektive Konzentration) и Y181V (17-fach Änderungswerte 50% effektive Konzentration). Antivirale Aktivität in Zellkulturen Etravirin gegen 24 HIV-1-Stämme, die mit mehrfachen Aminosäuresubstitutionen, wodurch Resistenz gegenüber Nicht-Nukleosid-Inhibitoren der reversen Transkriptase und / oder Protease-Inhibitor, ähnlich wie die Aktivität gegen die wilden Stamm von HIV-1. Züchtung resistenter zu Etravirin Stämme von Wildtyp HIV-1 unterschiedlicher Herkunft und verschiedenen Subtypen, und Selektion von Stämmen von HIV-1, resistent gegenüber Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmer, Es tritt bei hohen und niedrigen viralen Inokulum. Die Entwicklung einer Resistenz gegen etravirine erfordert viel reverse Transkriptase-Mutationen, von denen die häufigste folgenden: L100I, E138K, E138G, V179I, U181S und M2301. Die häufigste Mutation (wenn ein virologisches Versagen Ergebnis, wenn Etravirin Behandlung) waren V179F, VI791, Y181C и Y1811. Spotted begrenzte Kreuzresistenz zwischen Efavirenz und Etravirin in 3 (von 65) Mutantenstämme von HIV-1, die Mutation trägt,, was bewirkt, dass Widerstand gegen Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmer. Andere Stämme von Aminosäurepositionen, mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Etravirin und Efavirenz, abwechslungsreich. Etravirin behält 50% eine wirksame Konzentration mindestens 10 nM gegen 83% von 6171 klinische Isolate, resistent gegen Delavirdin, Efavirenz und / oder Nevirapin.

Pharmakokinetik

Absorption Vorbereitung (bei gesunden Menschen) Es hängt nicht von der gleichzeitigen Einnahme von Ranitidin oder Omeprazol hängen, die Magen-pH erhöhen. Etravirin die Plasmakonzentrationen ähnlich sind beim Empfang normaler und fetthaltigen Lebensmitteln. Im Vergleich zu der Konzentration bei der zu verabreichenden, Konzentration, während der Einnahme des Medikaments vor den Mahlzeiten reduziert 17% und 51% - Im nüchternen Zustand, Punkt O. optimale Absorption des Medikaments bei seinem Empfang nach der Mahlzeit erreicht. TCMAX - 4 Nein. Kontakt Proteine ​​- 99,9% (meistens an Albumin - 99,6% und Alpha-1-Säure-Glykoprotein - 97,66-99,02%). Etravirin durch oxidativen Abbau in Lebermikrosomen unter dem Einfluss von Leber Isoenzyme CYP3A und CYP2C (Weniger) gefolgt von Glucuronidierung. Verringerte Clearance von Etravirin Patienten, HIV-1 und Hepatitis B und / oder Hepatitis C., keine klinische Bedeutung. Ende T1 / 2 - 30-40 h. Berichten die Nachrichten - 1,2% und Darm - 93,7% (81,2-86,4% - Unverändert). Paul, Alter und leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von.

Zeugnis

HIV-1-Infektionen bei Erwachsenen, die antiretrovirale, einschließlich Patienten mit Resistenz gegenüber Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (in einer Kombinationstherapie).

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit, Schwangerschaft, Stillzeit, Kindheit (bis 18 Jahre). Für LF enthält Lactose (zusätzlich): Laktoseintoleranz, Laktase-Mangel, Malabsorption von Glucose / Galactose.

Dosierungsschema

Innerhalb, nach dem Essen, in Kombination mit anderen. antiretroviralen Medikamenten für 200 mg 2 mal täglich zur gleichen Zeit. Die maximale Tagesdosis - 400 mg.

Wenn Sie eine Dosis verpassen, sobald (nicht mehr als 6 Nein), Sie müssen so schnell wie möglich, um diese Dosis zu nehmen, nehmen Sie die nächste Dosis zur gewohnten Zeit.

Wenn mehr als 6 Stunden nach der Verabreichung des Arzneimittels erforderliche Zeit, der Patient sollte nicht die vergessene Dosis, aber einfach wieder, die das Medikament in der üblichen Weise.

Etravirin Kombination mit Didanosin können ohne Dosisanpassung verwendet werden. Didanosin sollte auf leeren Magen eingenommen werden (für 1 Stunden vor oder nach 2 h nach der Verabreichung Etravirin, , die nach den Mahlzeiten eingenommen wird) auf 400 mg 1 einmal am Tag.

Nebeneffekt

Häufigkeit: Häufig (Mehr 1/10), häufig (Mehr 1/100 Weniger 1/10), selten (Mehr 1/1000 Weniger 1/100).

Von der CCC: oft - erhöhter Blutdruck; selten - Myokardinfarkt, Vorhofflimmern, Angina, hämorrhagischen Schlaganfall.

Von der Seite der Hämatopoese: Parts - Thrombozytopenie, Anämie.

Aus dem Nervensystem: oft - periphere Neuropathie, Kopfschmerzen, Alarm, Schlaflosigkeit; selten - Anfälle, Zusammenbruch, Amnesie, Tremor, Schläfrigkeit, Parästhesien, gipesteziya, Schlafsucht, Verwirrung, Desorientierung, Alpträume, Schlafstörungen, Nervosität, ungewöhnliche Träume.

Von den Sinnen: selten - verschwommenes Sehen, Schwindel.

Das Atmungssystem: selten - Bronchospasmus, Atemnot bei Anstrengung.

Aus dem Verdauungssystem: oft - hastroэzofahealnыy Reflux, Durchfall, Erbrechen, Übelkeit, Bauchschmerzen, Flatulenz, Gastritis; selten - Pankreatitis, Hämatemesis, Stomatitis, Verstopfung, Trockenheit der Mundschleimhaut, vomiturition, Hepatitis, Verfettung der Leber, zytolytische Hepatitis, gepatomegaliya.

Patienten, Koinfektion mit dem Hepatitis-B und / oder Hepatitis-C-Virus, gab es eine Zunahme der Aktivität ACT und ALT.

Von der Harnwege: oft - Nierenversagen.

Für die Haut: oft - ein Hautausschlag; selten - Anschwellen des Gesichts, Lipohypertrophie, Nachtschweiß, Hyperhidrose, Prurigo, xerosis, Lipodystrophie, Angioödem, Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom.

Stoffwechsel: oft - Diabetes, giperglikemiâ, Hypercholesterinämie, hypertriglyceridemia, Hyperlipidämie, Dyslipidämie; selten – Anorexie.

Laborbefunde: Erhöhung der Amylase, Lipase, Gesamtcholesterin, LDL, TG, Glucose, GOLD, GESETZ, Neutropenie.

Andere: oft - Müdigkeit; selten - Lustlosigkeit, Immunrekonstitutionssyndrom, Überempfindlichkeit, Gynäkomastie.

Die häufigsten Nebenwirkungen waren: Hautausschlag, Durchfall, Übelkeit, hypertriglyceridemia.

Die häufigste Ursache für Drogenentzug: Hautausschlag (leicht bis mittelschwer, Allgemeinen Makula, makulopapulöser gerötete oder), tritt in der 2. Woche der Behandlung (selten nach der 4. Woche), und in 1-2 Wochen verschwinden bei fortgesetzter Therapie ohne spezifische Behandlung.

Mäßig schwere Nebenwirkungen (nicht mehr 0,5%) bыli priobretennaya Lipodystrophie, Angioödem, Erythema multiforme und hämorrhagischer Schlaganfall.

Selten (Weniger 0,1%) beobachteten Stevens-Johnson-Syndrom.

Überdosis

Behandlung: künstliche Erbrechen, Magenspülung, Aktivkohle, simptomaticheskaya Therapie.

Dialyse nicht zu signifikanten Entfernung des Medikaments aus der Hoch Verbindung mit Plasmaproteinen führen,.

Drug Interactions

Этравирин метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, und dessen Metaboliten zu unterziehen Glucuronidierung unter dem Einfluß des Enzyms uridindifosfatglyukuronoziltransferazy. PM, induziert CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, Beschleunigung der Clearance von Etravirin, wodurch seine Konzentration im Plasma reduzieren.

Die gleichzeitige Verwendung von Etravirin mit CYP3A4-Inhibitoren, CYP2C9, CYP2C19 verlangsamt seinen Freiraum und erhöht die Plasmakonzentration.

Etravirin ist ein schwacher Induktor von CYP3A4. Gleichzeitig mit seiner Verwendung Drogen, durch CYP3A4 metabolisiert werden, kann ihre Konzentration im Plasma zu reduzieren und, Folglich, zu reduzieren oder zu verkürzen ihre therapeutische Wirkung.

Etravirin ist ein schwacher Inhibitor der Isoenzyme CYP2C9 und CYP2C19. Gleichzeitig mit seiner Verwendung Drogen, метаболизирующимися с участием CYP2C9 или CYP2C19, kann ihre Konzentration im Plasma zu erhöhen und, Folglich, verstärken oder verlängern ihre therapeutische Wirkung oder Neben.

Etravirin wird nicht in Verbindung mit anderen empfohlen. Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren.

Während die Verwendung von Tenofovir-Dosen erfordern keine Korrektur; Tenofovir nehmen sollte 300 mg 1 einmal am Tag. Abacavir, эmtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Zidovudin angezeigt hauptsächlich Nieren, wahrscheinlich, daher Etravirin, die hauptsächlich Darm abgeleiteten, nicht mit dem PM interagieren.

Nicht empfehlenswert gleichzeitige Verwendung von Atazanavir (400 mg 1 einmal am Tag) ohne gleichzeitige niedrig dosiertem Ritonavir und Etravirin (die Konzentration von Atazanavir reduziert 47%, Konzentration von Etravirin wird durch erhöhte 58%).

Es wird nicht empfohlen, um sowohl volle Dosis Ritonavir verwenden (600 mg 2 einmal am Tag) mit Etravirin, tk. möglich signifikanten Abnahme der Plasmakonzentrationen von Etravirin, wodurch seine therapeutische Wirkung reduzieren.

Bei gleichzeitiger Verwendung von Etravirin mit Nelfinavir Nelfinavir-Plasmakonzentration erhöht.

Die gleichzeitige Anwendung von Fosamprenavir kann die Konzentration im Plasma Amprenavir erhöht.

Nicht für den Einsatz mit anderen Etravirin empfohlen. Protease-Inhibitoren (einschließlich wie Saquinavir) ohne gleichzeitige niedrig dosiertem Ritonavir.

Gleichzeitig verwenden eine Kombination von Tipranavir / Ritonavir (500/200 mg 2 einmal am Tag) und Etravirin wird nicht empfohlen, tk. die Konzentration von Tipranavir erhöht um 24%, und die Konzentration wird durch etravirine vermindertem 82%.

Bei gleichzeitiger Verwendung von Etravirin und einer Kombination von Fosamprenavir / Ritonavir (700/100 mg 2 einmal am Tag) kann eine Dosisanpassung dieser Arzneimittel erforderlich.

Etravirine gleichzeitig mit Kombinationen verwendet werden: Atazanavir / Ritonavir (300/100 mg 1 einmal am Tag), Darunavir / Ritonavir (600/100 mg 2 einmal am Tag), Lopinavir / Ritonavir (400/100 mg 2 einmal am Tag), Saquinavir / Ritonavir (1000/100 mg 2 einmal am Tag) ohne Dosisanpassung.

Etravirin kann gleichzeitig mit der Kombination aus Lopinavir / Saquinavir / Ritonavir verwendet werden (400/800-1000/100 Mg 2 einmal am Tag) ohne Dosisanpassung.

Bei gleichzeitiger Verwendung von Etravirin und Enfuvirtid (90 mg 2 einmal am Tag) Davon ausgegangen,, dass sie nicht miteinander wechselwirken.

Die Kombination von Etravirin und Raltegravir (400 mg 2 einmal am Tag) Es kann ohne Dosisanpassung verwendet werden.

Bei gleichzeitiger Verwendung von Etravirin mit Antiarrhythmika (Amiodaron, Bepridil, Disopyramid, flekainid, Lidokain (ICH /), Mexiletin, Propafenon, Chinidin), kann ihre Konzentration zu verringern. Es sollte darauf geachtet werden,, möglicherweise, Monitor Konzentrationen Antiarrhythmikum in Plasma.

Bei gleichzeitiger Verwendung von Etravirin mit Warfarin-Konzentrationen von Warfarin kann sich ändern,, daher ratsam, die Anzeige der International Normalized Ratio überprüfen.

Etravirin sollten nicht gleichzeitig mit Carbamazepin verwendet werden, fenoʙarʙitalom, Phenytoin (Induktoren von CYP450-Isoenzym-System), tk. Dies kann eine signifikante Verringerung der Konzentration im Plasma verursachen und, beziehungsweise, therapeutische Wirkung.

Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol potente Inhibitoren des CYP3A4 und kann die Konzentration im Plasma Etravirin erhöhen. Auf der anderen Seite, Etravirin ist in der Lage, um die Konzentration von Ketoconazol und Itraconazol Plasma reduzieren, da sie auch Substrate für CYP3A4.

Вориконазол является субстратом CYP2C19 и ингибитором CYP3A4 и CYP2C. Die Anwendung von Voriconazol in Verbindung mit Etravirin die Plasmakonzentrationen beider Medikamente erhöhen.

Azithromycin wird durch die Nieren ausgeschieden, und deshalb, offenbar, Er reagiert nicht mit etravirine interagieren.

Etravirine reduziert die Konzentration von Clarithromycin (500 mg 2 einmal am Tag) in Plasma 53%; Jedoch, Metabolitkonzentration ego aktivnogo (14-Hydroxy-Clarithromycin) erhöht sich um 46%. 14-gidroksiklaritromitsin hat Aktivität gegen Mycobacterium avium-Komplex reduziert, Daher kann die gesamte Aktivität von Clarithromycin und sein Metabolit gegen diesen Erreger variieren. Deshalb, zur Behandlung von Infektionen, вызванных Mycobacterium avium-Komplex, es erwünscht, zu verwenden, etc.. PM, zB, Azithromycin.

Rifampicin, Rifapentin sind potente Induktoren der CYP450-Isoenzyme. Etravirin sollte nicht in Kombination mit Rifampicin und Rifapentin verwendet werden, tk. Diese deutlich die Konzentration im Plasma und Etravirin vermindert, beziehungsweise, therapeutische Wirkung.

Die Kombination von Etravirin / Rifabutin (300 mg 1 einmal am Tag) Es kann ohne Dosisanpassung verwendet werden.

Ribavirin wird durch die Nieren ausgeschieden, und deshalb, offenbar, Er reagiert nicht mit etravirine interagieren.

Anwendung Etravirin gleichzeitig mit Diazepam kann Konzentration im Plasma zu erhöhen.

Dexamethason (oral oder parenteral) induziert CYP3A4 Isozym und kann die Konzentration im Plasma und Etravirin verringern, beziehungsweise, therapeutische Wirkung. Dexamethason (außer für den externen Gebrauch) sollten mit Vorsicht oder die Verwendung alternativer Heilmethoden verwendet werden, insbesondere wenn die Langzeittherapie.

Kombination Östrogen-basierten Kontrazeptiva (Ethinylestradiol, Norethisteron) und / oder Progesteron-Rezeptoren und können ohne Etravirin Dosisanpassungen angewendet werden.

Johanniskraut (Hypericum perforatum) Es ist ein potenter Induktor von CYP450-Isoenzyme. Nicht empfehlenswert gleichzeitige Anwendung LS, Johanniskraut enthalten,, mit Etravirin, tk. dies führt zu einer erheblichen Verringerung seiner Konzentration im Plasma und, beziehungsweise, therapeutische Wirkung.

Gleichzeitig nehmen Etravirin und Atorvastatin (40 mg 1 einmal am Tag) letzte Dosis muss angepasst werden, um die gewünschte klinische Wirkung zu erreichen (die Konzentration von Atorvastatin vermindert 37%, 2 Konzentration durch gidroksiatorvastatina erhöhte 27%).

Pravastatin, offenbar, Er reagiert nicht mit etravirine interagieren.

Lovastatin, Rosuvastatin und Simvastatin sind CYP3A4-Substraten und der gleichzeitige Einsatz dieser Medikamente mit Etravirin kann ihre Konzentration im Plasma zu reduzieren.

Fluvastatin, Rosuvastatin und, Weniger, Pitavastatin durch CYP2C9 Isoenzym und der gleichzeitigen Anwendung von Etravirin kann die Plasmakonzentrationen von Statinen erhöhen metabolisiert. Es kann notwendig sein, ihre Dosierungen einzustellen.

Ranitidin (150 mg 2 einmal am Tag) Es kann gleichzeitig mit Etravirin ohne Dosisanpassungen angewendet werden.

Bei gleichzeitiger Verwendung von Etravirin mit systemischen Immunsuppressiva (Cyclosporin, Sirolimus, Tacrolimus) Es muss darauf geachtet werden,, Etravirin kann als Konzentrationen im Plasma ändern.

Bei gleichzeitiger Verwendung von Methadon (60-130 Mg pro Tag) mit Etravirin und dann gab es keine Notwendigkeit einer Dosisanpassung von Methadon.

Bei gleichzeitiger Verwendung von Etravirin mit Sildenafil, vardenafilom, tadalafilom (50 mg) Es kann eine Anpassung der Dosis erforderlich, um die gewünschte klinische Wirkung zu erzielen (Schwarzen mit Sildenafil und N-Desmethyl-sildenafil sanken 57% und 41% beziehungsweise).

Omeprazole (40 mg 1 einmal am Tag) Es kann gleichzeitig mit Etravirin ohne Dosisanpassungen angewendet werden.

Paroxetine (40 mg 1 einmal am Tag) Es kann gleichzeitig mit Etravirin ohne Dosisanpassungen angewendet werden.

Etravirine einen additiven antivirale Aktivität in Kombination mit Protease-Inhibitoren: Amprenavir, atazanavirom, darunavirom, indinavirom, Lopinavir, nelfinavirom, ritonavirom, Saquinavir und Tipranavir; mit Nukleosid-oder Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren: Zalcitabin, didanozinom, Stavudin, Abacavir und Tenofovir; ein Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren: EFV, Delavirdin und Nevirapin, als auch in Kombination mit dem Fusionsinhibitor Enfuvirtid.

Etravirine einen synergistischen oder additiven antivirale Wirkung in Verbindung mit Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren: Emtricitabin, Lamivudin und Zidovudin.

Vorsichts

Die Behandlung sollte von einem Arzt behandelt werden, mit ausreichender Erfahrung in der Behandlung von HIV-Infektionen.

Moderne antiretrovirale Medikamente sind kein Heilmittel und verhindert nicht, dass die Übertragung von HIV auf andere. Menschen mit Blut oder sexuellen Kontakt. Während der Behandlung müssen die Patienten mit den entsprechenden Sicherheitsmaßnahmen einhalten.

Bei der Behandlung von Etravirin sollte Geschichte betrachten, und, möglicherweise, Die Ergebnisse der Bestimmung der Empfindlichkeit von HIV-1 antiretrovirale Medikamente. Zur Behandlung von Patienten,, die bei der Behandlung virologisches Versagen Nicht-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor und dem Nukleosid stattfand oder Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren, Etravirin ist nicht in Kombination mit nur Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Hemmer empfohlen.

Unter den Patienten,, sowohl mit Hepatitis B und / oder Hepatitis-C-Virus, Behandlung wegen der Nebenwirkungen der Leber- oder Gallenwege fort. Patienten mit chronischer Hepatitis B wird empfohlen Standard klinische Überwachung.

Die renale Clearance von Etravirin - weniger 1,2%, daher bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Gesamt-Clearance des Medikaments nahezu unverändert, so dass es nicht nötig, die Dosis zu verringern etravirine.

Die antiretrovirale Kombinationstherapie ist von Lipodystrophie begleitet, Reduzierung der peripheren und Gesichtshautfettgewebe, Erhöhung der Anzahl von intra-abdominalen und viszeralen Fettgewebe, Hypertrophie Brust, die Anhäufung von Fett im Bereich dorsotservikalnoy (die Bildung von Fettbuckel). Es gibt Hinweise auf den Zusammenhang zwischen der viszeralen Lipomatose und PIs, sowie zwischen Lipoatrophie und nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren. Erhöhtes Risiko für Lipodystrophie mit den individuellen Eigenschaften des Patienten verbunden (fortgeschrittenen Alter, langfristige antiretroviralen Therapie und damit verbundenen Stoffwechselstörungen). Der klinischen Untersuchung sollte Auswertung der visuellen Anzeichen einer Fettumverteilung sind.

Bei Patienten mit schwerer Immunschwäche Anfang (in den ersten Wochen oder Monate) Die antiretrovirale Kombinationstherapie kann asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen verschlimmern, das kann zu einer schlechten klinischen Zustand führen. Vielleicht die Entwicklung von CMV-Retinitis, disseminierte und / oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumonie, verursacht Pnewnocystis jiroveci. Das Aussehen der Symptome einer Entzündung erfordert eine sofortige Untersuchung und, notfalls, Behandlung.

Nicht empfehlenswert Therapie Delavirdin, Efavirenz und / oder Nevirapin Patienten, die Etravirin unwirksam mit virologischer Sicht war.