Dasatinib

Wenn ATH:
L01XE06

Pharmakologische Wirkung

Die Antitumormittel, einem Inhibitor der Protein-Tyrosin-Kinasen: BCR-ABL, SRC-Familie (SRC, LCK, JA, FYN), c-KIT, EPHA2 и PDGFR бета. Mit vielen zugeordnet формами ABL киназы, in den Leukämiezelllinien aktiv, wie empfindlich, oder resistent gegen Imatinib. Es hemmt das Wachstum von Zelllinien und chronische myeloische Leukämie akute lymphatische Leukämie überexprimierenden BCR-ABL. Imatinib-Resistenz überwinden, mit Mutationen im Domain BCR-ABL-Kinase assoziiert, Aktivierung der alternativen Signalwege, SRC-Familie-Kinasen aus (LYN, NSK) und Multidrug-Resistenz-Gen-Überexpression.

Pharmakokinetik

TCmax - 0,5-6, AUC und Elimination ist proportional zu 15 bis 240 mg / Tag-Dosis. In einer Dosis von 100 mg nach 30 Minuten nach einer fettreichen Mahlzeit AUC steigt um 14% (die Auswirkungen von Lebensmitteln hat keine klinische Bedeutung). Das Verteilungsvolumen - 2505 l (in den extravaskulären Raum verteilt erheblich). Kontaktieren Proteine ​​Dasatinib - 96%, Ego aktivnogo Metaboliten - 93%, und ist unabhängig von der Konzentration im Bereich von 100-500 ng / ml. Durch die Cytochrom-P450-Enzyme metabolisiert ZA4, Flavin-haltige Monooxygenase 3 und Uridindiphosphat-glucuronosyltransferase. CYP3A4 ist das Hauptenzym, an der Bildung des aktiven Metaboliten. AUC aktivnogo Metaboliten - 5% от AUC дазатиниба, Punkt O. aktiven Metaboliten keine signifikante pharmakologische Wirkung. In Lebermikrosomen ist Dasatinib schwach, Unabhängig von der Zeit Hemmwirkung gegen CYP3A4. T1 / 2 - 3-5 ч. Angezeigt (während 10 Tage) vor allem der Darm - 85% (19% unverändert), Knospen - 4% (0,1% unverändert).

Zeugnis

Chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase, beschleunigte Phase, limfoidnogo oder mieloidnogo blastnogo Krise (die Unwirksamkeit der früheren Therapie, einschließlich wie Imatinib). Akute lymphatische Leukämie mit Philadelphia-Chromosom-positiver (die Unwirksamkeit der früheren Therapie).

Gegenanzeigen

Überempfindlichkeit, Schwangerschaft, Stillzeit, Kindheit und Jugend (bis 18 Jahre).

Vorsichtig. Leberversagen.

Dosierungsschema

Innerhalb, Schlucken ganze, unabhängig von der Mahlzeit.

In der chronischen Phase chronisch-myeloischer Leukämie 100-140 mg 1 Zeit (in den Morgen oder Abend) oder 100 mg 2 Mal am Tag in fortgeschrittenen chronisch-myeloischer Leukämie und akute lymphatische Leukämie mit Philadelphia-Chromosom-positiver.

In anderen Fällen, 70 mg 2 einmal am Tag (beim Essen) oder 140 mg 1 einmal am Tag (Fasten).

Durch die Reduzierung der absoluten Neutrophilenzahl unter 500 / l und / oder Thrombozytenzahl unter 50.000 / Mikroliter (chronisch-myeloischer Leukämie in der chronischen Phase) sollten Sie eine Pause in der Behandlung, bis die absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten von mehr als 1000 / l und Thrombozyten nehmen zählen mehr als 50.000 / Mikroliter. Dann Fortsetzen der Therapie mit derselben Dosis.

Wenn die Thrombozytenzahl unter 25000 / l und / oder absolute Neutrophilenzahl weniger als 500 / mm (mehr als 7 Tage) - Machen Sie eine Pause in der Behandlung und, nach Erreichen der Benchmarks, Therapie mit einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen 80 mg 1 einmal am Tag (die zweite Episode) oder die Behandlung (dritte Episode).

Falls der absolute Neutrophilenzahl weniger als 500 / l und / oder Thrombozytenzahl unter 10.000 / Mikroliter in der beschleunigten Phase oder Blastenkrise der chronisch-myeloischer Leukämie und akute lymphatische Leukämie mit Philadelphia-Chromosom-positiven sollten zunächst sicherstellen,, Zytopenie, die nicht aufgrund von Leukämie (absaugen oder Biopsie kostnogo Mozga). Wenn nicht Zytopenie mit Leukämie, Behandlung sollte bis zum absoluten Neutrophilenzahl von mehr als 1000 / l und Thrombozytenzahl von mehr als 20.000 / Mikroliter unterbrochen und wieder aufgenommen Therapie mit der gleichen Dosis.

Im Wiederholungsfall sollte einmal bestätigen die Art der Zytopenie und Fortsetzen der Therapie mit einer reduzierten Dosis 50 mg 2 einmal am Tag (die zweite Episode) oder 40 mg 2 einmal am Tag (dritte Episode). Wenn entstand Zytopenie mit Leukämie, sollten eine Erhöhung der Dosis auf 100 mg 2 einmal am Tag.

Nebeneffekt

Häufigkeit: häufig (Mehr 1/100 Weniger 10/100), selten (Mehr 1/1000 Weniger 1/100).

Aus dem Verdauungssystem: oft - Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Bauchschmerzen, Entzündung der Mundschleimhaut (einschließlich Mukositis / Stomatitis), Gastritis, Kolitis, Enterokolitis, Analfissuren, Schluckbeschwerden, Essstörungen; selten - Ösophagitis, obere gastrointestinale Geschwüre, Darmverschluss, Pankreatitis, Cholezystitis, Hepatitis, Cholestase, Anstieg der Transaminasen, giperʙiliruʙinemija, Aszites.

Für die Haut und Hautanhangsgebilde: Parts - Alopezie, xerosis, Akne, Nesselsucht, Dermatitis (wie Ekzemen), Lichtempfindlichkeit, Nagelveränderungen, Pigmentstörungen; selten - Hautgeschwüre, Akute febrile neutrophile Dermatose, bullöse Dermatitis, Hand-Fuß-Syndrom eritrodizestezii.

Das Atmungssystem: oft - Lungeninfiltrate, Lungenentzündung, Bronchialasthma, Lungenödem, Pleuraerguss, Husten, Atemlosigkeit; selten - Bronchospasmus, akutes Atemnotsyndrom, netzartige Asphyxie.

CNS: oft - Schläfrigkeit, Ohnmachtsanfälle, Tremor, Krämpfe; Necas - Amnesia, Schlaganfall, transitorische ischämische, reversiblen posterioren Leukoenzephalopathie-Syndrom.

Von der Seite der Hämatopoese: Parts - Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie; selten - hypocoagulation, Erythroblastopenie.

Auf dem Teil des Bewegungsapparates: oft - Myositis, Muskelschwäche, Muskelsteifheit; selten - Sehnenscheidenentzündung, raʙdomioliz.

Von der CCC: oft - Tachykardie, Angina, kardiomegalija, Herzinfarkt, "Tides" Wärme, Zunahme / Abnahme des Blutdrucks; selten - Perikarditis, Kammertachykardie, akutem Koronarsyndrom, miokardit, QTc-Verlängerung im EKG.

Von der Harnwege: oft - häufiges Wasserlassen, Nierenversagen; Necas - Proteinurie.

Fortpflanzungsapparat: oft - Gynäkomastie; selten - Menstruationsstörungen, verminderte Libido.

Von den Sinnen: oft - Bindehautentzündung, trockene Augen, Rauschen in den Ohren, Schwindel; Dysgeusie.

Laborbefunde: oft - erhöhte Aktivität der CPK, erhöhte Konzentration von Troponin, Hyperurikämie (Tumorlyse-Syndroms); selten - Hypoalbuminämie, Verletzung der Thrombozytenaggregation, Hypokalzämie, gipofosfatemiя.

Andere: oft - Schwäche, Herpes-Infektion, Sepsis (auch mit tödlichem Ausgang), Enterokolitis, Flüssigkeitsretention (periphere Ödeme); selten - Überempfindlichkeit.

Überdosis

Behandlung: simptomaticheskaya Therapie.

Drug Interactions

Vermeiden Sie die gemeinsame Nutzung mit dem CYP3A4 ingibitoramimi (Ketoconazol, Itraconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Atazanavir, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin) - Erhöhung der Konzentration von Dasatinib Plasma. Falls nötig, reduziert die gemeinsame Anwendung von Dasatinib Dosis von 20-40 mg / Tag.

Wenn mit CYP3A4-Induktoren kombiniert (Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Phenobarbital) Dasatinib Plasmakonzentration nimmt ab. Sollte eine geringere Fähigkeit, das Enzym zu induzieren verschrieben werden.

Hypericum perforatum Vorbereitungen Dasatinib reduziert die Konzentration im Blutplasma, so ihre kombinierte Anwendung wird nicht empfohlen.

Die gleichzeitige Verwendung von Antazida unerwünscht; falls erforderlich, werden sie entnommen 2 Stunden vor oder nach 2 h nach der Verabreichung von Dasatinib.

Die Unterdrückung der Sekretion von HCl-Blocker H2 Histamin-Rezeptoren und Protonenpumpenhemmer (Famotidin und Omeprazol) reduziert die Konzentration von Dasatinib. Ihre gemeinsame Anwendung wird nicht empfohlen.

CYP3A4-Substraten mit geringer therapeutischer Breite (Alfentanil, Astemizol, Terfenadin, Cisaprid, Cyclosporin, Fentanyl, pimozid, Chinidin, Sirolimus, Tacrolimus, ergotamin, digidroergotamin) sollten mit Vorsicht verwendet werden, wenn mit Dasatinib kombiniert werden.

Vorsichts

Bei der Behandlung von schwerer Thrombozytopenie auftreten kann, Anämie und Neutropenie, häufiger bei Patienten mit fortgeschrittenen Phase der CML oder akuter lymphatischer Leukämie mit Philadelphia-Chromosom-positiver. Knochenmarksuppression ist reversibel und findet zur Zeit die Aufhebung oder Herabsetzung der Dosis.

Ein vollständiges Blutbild durchgeführt werden soll 1 einmal in der Woche in der ersten 2 Behandlungsmonaten, dann 1 einmal im Monat oder häufiger (wie klinisch angezeigt).

In schwerer Thrombozytopenie kann Blutungen beobachtet werden, Blutungen im Gehirn, auch mit tödlichem Ausgang.

Sie können Flüssigkeitsretention erfahren (pleural, Perikarderguss, vyrajyennyi Aszites, generalisierte Ödeme, Lungenödem).

Flüssigkeitsretention eingestellt Diuretika oder kurze Kurse von Kortikosteroiden, in schweren Pleuraerguss kann Pleurapunktion und Sauerstofftherapie benötigen.

Dasatinib ist mit Vorsicht bei Patienten mit längerer QTc-Intervalls oder dem Risiko seiner Dehnung verwendet (kaliopenia, gipomagniemiya, angeborenes langes QT Syndrom, mit antiarrhythmische Therapie etc.. PM, Lage, die QT-Intervall verlängern, vorherige Therapie mit hohen Dosen von Anthrazyklinen). Vor der Behandlung mit Dasatinib sollte die Durchführung der Korrektur der Hypokaliämie und Hypomagnesiämie.

Anstieg der Transaminasen, giperʙiliruʙinemija 3 oder 4 Art., Hypokalzämie und Hypophosphatämie 3 oder 4 Artikel. wurden häufiger bei Patienten mit myeloischen oder lymphatischen Blastenkrise Phase der chronischen myeloischen Leukämie beobachtet, mit akuter lymphoblastischer Leukämie mit Philadelphia-Chromosom-positiver.

Die Normalisierung der Transaminasen und / oder Bilirubin-Konzentration nach Dosisreduktion oder Unterbrechung der Behandlung auftritt,. Relief von Hypokalzämie 3 oder 4 Artikel. geführt Drogen Ca2 (innerhalb).