БОРТЕЗОМИБ

Wenn ATH:
L01XX32

Die Antitumormittel, ПРОТЕАСОМНЫЙ ИНГИБИТОР. Bortezomib ist eine modifizierte Borsäure. Löslichkeit in Wasser 3,3-3,8 mg/ml bei pH-Bereich 2–6,5. Molekulargewicht 384,24.

Pharmakologische Wirkung.
Antitumor-.

Anwendung.

Множественная миелома у пациентов, прошедших, am wenigsten, 2 Verlauf der Behandlung, у которых наблюдается прогрессирование болезни после последнего курса.

Kindheit (Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern wurden nicht untersucht).

Zuweisen von schwangere Frauen können nur sein,, Wenn die Vorteile der Therapie schwerer wiegen das potenzielle Risiko für den Fötus als (adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen wurden nicht durchgeführt). Unbekannt, проходит ли бортезомиб через плаценту. Bei Schwangerschaft oder während der geplanten Schwangerschaft muss der Patient über das potenzielle Risiko für den Fötus benachrichtigen.. Женщинам детородного возраста во время терапии необходимо использовать эффективные методы контрацепции.

Kategorie Aktionen resultieren in FDA - D. (Es gibt Hinweise auf die Gefahr von Nebenwirkungen von Medikamenten auf dem menschlichen Fötus, in der Forschung oder Praxis erhalten, Jedoch sind die möglichen Vorteile, mit Drogen in Schwangerschaft assoziiert, kann seine Verwendung zu rechtfertigen, trotz des möglichen Risikos, wenn das Medikament in lebensbedrohlichen Situationen oder schwere Erkrankung erforderlich, wenn sicherer Mittel sollten nicht verwendet werden, oder sind unwirksam werden.)

Бортезомиб не проявлял тератогенных свойств в доклинических исследованиях токсичности у крыс и кроликов при наивысшей тестируемой дозе (0,075 mg / kg; 0,5 mg / m² у крыс и 0,05 mg / kg; 0,6 mg / m² Kaninchen) при введении в период органогенеза. Эти дозы примерно эквивалентны 1/2 клинической дозы 1,3 mg / m² basierend auf der Körperoberfläche.

Bei trächtigen Kaninchen, получавших бортезомиб в период органогенеза в дозе 0,05 mg / kg (0,6 mg / m²), наблюдались значительные постимплантационные потери и снижение числа жизнеспособных детенышей при рождении. Детеныши из этих приплодов при рождении имели также сниженную массу тела.

Unbekannt, проникает ли бортезомиб в грудное молоко женщин. Поскольку многие ЛС экскретируются в грудное молоко и могут оказывать серьезное неблагоприятное воздействие на детей, gestillt, на время терапии бортезомибом необходимо прекратить кормление грудью.

Представлены результаты двух исследований с участием 228 пациентов с множественной миеломой, получавших бортезомиб в дозе 1,3 mg / m² дважды в неделю в течение 2 нед с 10-дневным перерывом (продолжительность цикла лечения — 21 Tag) максимально в течение не более 8 Zyklen.

Наиболее частыми побочными эффектами были астенические состояния (включая повышенную утомляемость, allgemeine Schwäche, Unwohlsein) (65%), Übelkeit (64%), Durchfall (51%), verminderter Appetit (включая анорексию) (43%), Verstopfung (43%), Thrombozytopenie (43%), periphere Neuropathie (включая периферическую сенсорную и обострение периферической нейропатии) (37%), Fieber (36%), Erbrechen (36%), Anämie (32%). По крайней мере у 14% пациентов наблюдался как минимум один эпизод 4 Toxizität, наиболее общими среди них были тромбоцитопения (3%) und Neutropenie (3%).

В таблице представлены наиболее общие побочные эффекты, отмеченные в клинических испытаниях у пациентов, получавших бортезомиб. Все включенные в таблицу эффекты наблюдались у ≥10% пациентов. В нерандомизированном исследовании часто невозможно разграничить нежелательные явления, связанные с приемом лекарства и эффекты, обусловленные заболеванием.

Nebeneffekte, наблюдавшиеся в клинических испытаниях у пациентов при лечении бортезомибом (N=228)

Серьезные побочные эффекты. Серьезные побочные эффекты определяли как какой-либо случай, безотносительно причины, который имел результатом летальный исход, был угрожающим жизни, требовал госпитализации или продлевал текущую госпитализацию, приводя к значительной беспомощности или считающийся важным медицинским случаем.

Во время исследования серьезные побочные эффекты наблюдались у 113 (50%) von 228 Patienten. Наиболее общими серьезными побочными эффектами были лихорадка (7%), Lungenentzündung (7%), Durchfall (6%), Erbrechen (5%), degidratatsiya (5%), Übelkeit (4%).

Nebeneffekte, отмеченные исследователями как обусловленные приемом лекарства и вызвавшие прекращение лечения, wurden von notiert 18% Patienten. Поводом к прекращению приема лекарства послужили периферическая нейропатия (5%), Thrombozytopenie (4%), Durchfall (2%), Müdigkeit (2%).

Были зафиксированы два летальных исхода, которые рассматривались исследователями как предположительно связанные с исследованием лекарства: один случай остановки сердца вследствие сердечно-легочной недостаточности и один случай — из-за дыхательной недостаточности.

Астенические состояния (Müdigkeit, allgemeine Schwäche, Unwohlsein). Астения была отмечена у 65% пациентов и в основном имела 1 und 2 степень выраженности. Первоначально повышенная утомляемость отмечалась наиболее часто в течение 1-го и 2-го циклов терапии. Asthenie 3 степени выраженности была отмечена у 18% Patienten. Прекратили лечение из-за возникновения повышенной утомляемости 2% Patienten.

Желудочно-кишечные эффекты, наблюдавшиеся у большинства пациентов — тошнота, Durchfall, Verstopfung, Erbrechen. Auswirkungen 3 und 4 степени выраженности отмечались у 21% и были определены как серьезные у 13% Patienten. Рвота и диарея были тяжелыми и имели 3 степень выраженности у 7%, 4 степень — менее чем у 1% Patienten. Прекратили лечение из-за расстройств ЖКТ 5% Patienten. Verminderter Appetit (Anorexie) была отмечена как побочный эффект у 43% Patienten (3 степени выраженности — 3%).

Thrombozytopenie при лечении бортезомибом наблюдалась у 43% Patienten, она характеризовалась дозозависимым снижением числа тромбоцитов в период применения бортезомиба (von 1 auf 11 Tag) и возвращалась к исходному уровню в период перерыва (дни с 12 auf 21) в каждом цикле. Число тромбоцитов снижалось на 40% gegenüber der ursprünglichen. Значения числа тромбоцитов составляли менее 50 th. Zellen / ml oder weniger 10 th. Zellen / y 27 und 3% der Patienten fest. Прекратили лечение из-за тромбоцитопении вне зависимости от степени ее выраженности 4% Patienten.

Периферическая сенсорная нейропатия. Neuropathie, включая сенсорную и обострение периферической нейропатии, отмечалась в 37% Fälle. Periphere Neuropathie 3 степени — у 14%, не было отмечено случаев нейропатии 4 Grad. Начальные проявления или обострение предшествующей нейропатии отмечалось на протяжении цикла лечения. Нейропатия явилась причиной отмены препарата в 6% Fälle. Mehr als 80% Patienten, участвовавших в исследовании, имелись признаки и симптомы периферической нейропатии по сравнению с исходным состоянием. Частота нейропатии 3 степени составила 5% (2 von 41 geduldig) у людей без предшествующей нейропатии. Симптомы могут улучшаться или возвращаться к исходному уровню у некоторых пациентов при отмене препарата. Полная оценка зависимости развития этого вида токсичности от времени не проведена.

Fieber (>38 ° C) отмечалась как побочный эффект у 36% пациентов и имела 3 степень выраженности у 4% Patienten.

Neutropenie встречалась у 26% больных и имела 3 степень выраженности в 13% случаев и 4 степень — в 3%. Частота фебрильной нейтропении составила <1%.

Gipotenziya (включая сообщения об ортостатической гипотензии) wurde in 12% Patienten, большинство случаев были 1 und 2 Schwere, in 4% - 3 Grad, ни у кого не было гипотензии 4 Schwere. Patienten, у которых отмечалась ортостатическая гипотензия, не имели таковой в начале исследования, у половины больных была предшествующая гипертензия, in 1/3 — периферическая нейропатия. Дозы антигипертензивных препаратов могут быть скорректированы у пациентов, получающих бортезомиб. In 4% пациентов с гипотензией, einschließlich ortho, отмечались одновременно обморочные состояния.

Серьезные побочные эффекты Während der klinischen Studien. Ca. 580 пациентов наблюдались следующие серьезные неблагоприятные эффекты (не описаны выше), рассматриваемые как возможно связанные с лечением и отмеченные по крайней мере у одного пациента, получавшего бортезомиб в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами. Эти исследования были проведены у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями и сóлидными опухолями.

Заболевания крови и лимфатической системы: диссеминированная внутрисосудистая коагуляция.

Herzkrankheit: приступы фибрилляции предсердий, Vorhofflattern, сердечный амилоидоз, Herzstillstand, kongestiver Herzinsuffizienz, Myokardischämie, Herzinfarkt, Perikarderguss, Lungenödem, Kammertachykardie.

Erkrankungen des Verdauungstraktes: Aszites, Schluckbeschwerden, Kot, hämorrhagische Gastritis, gematemezis, pseudoileus, обструкция толстого кишечника, обструкция тонкого кишечника, прободение тостой кишки, Stomatitis, Boden, akute Pankreatitis.

Гепатобилиарная система: giperʙiliruʙinemija, тромбоз портальной вены.

Das Immunsystem: anaphylaktische Reaktionen, Überempfindlichkeitsreaktionen.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen: Bakteriämie.

Schaden, отравление, Komplikationen: Brüche, Subduralhämatom.

Метаболизм и обмен веществ: Hypokalzämie, Hyperurikämie, kaliopenia, giponatriemiya, Tumor-Lyse-Syndrom.

Nervensystem: Ataxia, Koma, Schwindel, Dysarthrie, Dysfunktion des autonomen Nervensystems, паралич черепно-мозговых нервов, Anfälle geben grand mal, hämorrhagischen Schlaganfall, Bewegungsstörungen, Kompression des Rückenmarks, tranzitornaya ishemicheskaya Angriff.

Psychiatrie: ažitaciâ, Verwirrung, Psychose, Selbstmordgedanken.

Почки и мочевыводящие пути: почечные камни, билатеральный гидронефроз, Blasenkrampf, Hämaturie, Harninkontinenz, Harnverhalt, Nierenversagen (akute und chronische), клубочковый пролиферативный нефрит.

Atmungssystem: akutes Atemnotsyndrom, Atelektase, Exazerbation einer chronischen obstruktiven Lungenerkrankung, Schluckbeschwerden, Dyspnoe, Atemnot bei Anstrengung, Nasenbluten, Bluthusten, gipoksiya, Infiltration legkïx, Pleuraerguss, Pneumonitis, Atemnot, Ateminsuffizienz.

Сосудистые: zerebrovaskulären Störungen, tiefe Venenthrombose, периферическая эмболия, Lungenembolie.

Zusammenarbeit.

IN in-vitro исследованиях на микросомах печени человека показано, что бортезомиб является субстратом для изоферментов цитохрома Р450 CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP1A2. За состоянием пациентов, получающих одновременно бортезомиб и ЛС, являющиеся ингибиторами или индукторами CYP3A4, следует тщательно наблюдать ввиду возможности токсического действия или снижения эффективности терапии. Во время клинических испытаний сообщалось о гипогликемии и гипергликемии у пациентов с сахарным диабетом, принимавших пероральные гипогликемические средства. Patienten, принимающих одновременно бортезомиб и пероральные гипогликемические ЛС, может потребоваться мониторинг уровня глюкозы в крови и корректировка дозы гипогликемического средства.

Бортезомиб является слабым ингибитором микросомальных печеночных изоферментов цитохрома Р450 — CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3А4 с IC₅₀ >30 μM (>11,5 ug / ml). Бортезомиб может ингибировать активность CYP2C19 (IC₅₀=18 μM; 6,9 ug / ml) и увеличивать экспозицию веществ, которые являются субстратом для этого фермента. Бортезомиб не индуцирует активность CYP3A4 и CYP1А2 в первичной культуре человеческих гепатоцитов.

Überdosis.

Описан один случай передозировки бортезомиба (превышение рекомендуемой дозы более чем в 2 mal) у больного с сепсисом, закончившийся летальным исходом.

Symptome: острое развитие симптоматической гипотензии и тромбоцитопении.

Behandlung: контроль показателей гемодинамики, Vitalfunktionen aufrechterhalten, simptomaticheskaya Therapie (incl. infuzionnaya Therapie). Spetsificheskiy Gegenmittel unbekannt.

Dosierung und Verabreichung.

B /. Die empfohlene Dosis 1,3 mg / m² в виде болюса в течение 3–5 с дважды в неделю в течение 2 Sonne (in 1, 4, 8 und 11 Tag) после 10-дневного перерыва (дни 12–21). Для длительной терапии более 8 циклов можно вводить препарат по стандартной схеме или в поддерживающем режиме — 1 einmal pro Woche für 4 Sonne (Tage 1, 8, 15 und 22) после 13-дневного перерыва (дни 23–35). Между введением последовательных доз бортезомиба должно пройти не менее 72 Nein.

Vorsichtsmaßnahmen.

Бортезомиб может назначаться только врачом, имеющим опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

Periphere Neuropathie. При возникновении нейропатии (cm. Nebeneffekte), преимущественно сенсорной (хотя отмечались и другие случаи, incl. смешанной сенсорно-моторной нейропатии), проводят поддерживающую терапию. У пациентов с предшествующими симптомами (нечувствительность, боль или жжение в руках или ногах) и/или признаками периферической нейропатии возможно обострение заболевания. Следует проводить наблюдение за пациентами для своевременного выявления таких симптомов, как ощущение жжения, giperesteziya, gipesteziya, Parästhesien, дискомфорт или нейропатическая боль. При появлении новых или усилении имеющихся симптомов нейропатии может потребоваться снижение дозы и изменение режима дозирования.

Gipotenziya. Поскольку терапия бортезомибом сопровождается развитием ортостатической гипотензии (cm. Nebeneffekte), которая может наблюдаться в ходе терапии, то следует соблюдать осторожность при лечении больных, имевших в анамнезе эпизоды потери сознания, получающих гипотензивные ЛС, а также у больных с обезвоживанием на фоне диареи или рвоты.

При применении бортезомиба описано развитие или усиление имеющейся Kongestiver Herzinsuffizienz, к которой может предрасполагать задержка жидкости.

До начала и во время каждого цикла терапии необходимо проводить анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов.

Thrombozytopenie обычно максимально выражена на 11-й день цикла, уровень тромбоцитов восстанавливается до исходного значения к следующему циклу (cm. Nebeneffekte). При снижении числа тромбоцитов менее 25 тыс./мкл терапию следует приостановить, при восстановлении числа тромбоцитов — продолжить в уменьшенных дозах при тщательном сопоставлении возможной пользы и риска лечения. Имеются сообщения о гастроинтестинальных и интрацеребральных геморрагиях, ассоциированных с вызываемой бортезомибом тромбоцитопенией. Для лечения гематологической токсичности можно применять колониестимулирующие факторы, переливание тромбоцитарной и эритроцитарной массы.

Для профилактики тошноты и рвоты применяют противорвотные препараты, при возникновении диареи — противодиарейные ЛС, для профилактики или лечения обезвоживания — регидратационную терапию и поддержание водно-электролитного баланса. В связи с возможным развитием непроходимости кишечника следует проводить динамическое наблюдение за больными с запорами.

В связи с возможным развитием гиперурикемии, связанной с синдромом лизиса опухоли, во время терапии рекомендуется определять концентрацию мочевой кислоты и креатинина в сыворотке крови. Для профилактики гиперурикемии — обильное питье, falls erforderlich - Allopurinol, und Alkalisierung des Urins. При терапии больных с амилоидозом следует проявлять осторожность, tk. неизвестно влияние угнетения активности протеасомы при заболеваниях, сопровождающихся увеличением содержания белка.

При работе с препаратом следует соблюдать общепринятые правила обращения с цитотоксическими препаратами.

Некоторые побочные эффекты (Müdigkeit, Schwindel, orthostatische Hypotonie, verschwommene Sicht), могут сказаться на способности управлять автомобилем и выполнять деятельность, требующую повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, поэтому следует соблюдать особую осторожность.