ATRIANS

Aktivmaterial: nelarabïn
Wenn ATH: L01BB07
CCF: Antikrebsmittel. Antimetaʙolit
ICD-10-Codes (Zeugnis): C91.0
Wenn CSF: 22.02.02
Hersteller: Glaxosmithkline Trading Company (Russland)

PHARMACEUTICAL FORM, AUFBAU UND VERPACKUNG

Herstellung einer Infusionslösung klar, farblos, ohne sichtbare mechanische Einschlüsse.

Hilfsstoffe: Kochsalz, Salzsäure, Natriumhydroxid, Wasser d / und.

50 ml – Flaschen (6) – packt Pappe.

Pharmakologische Wirkung

Antikrebsmittel. Antimetaʙolit. Nelarabin ist Prolekarstvom 9-β-D-arabinofuranozilguanina (ARA-g), analoge dezoksiguanozina. Unter dem Einfluss von Adenozindezaminaza Nelarabin verwandelt sich schnell in ARA-g, und dann, Infolgedessen bildete Fosfaurilirovania seine 5-Monophosphate und jenseits – ARA-GTP (ARA-GTP). Durch die Anhäufung von ARA-GTP in Blasten bei Leukämie steckt es wettbewerbsfähig in der DNA-Kette, Was sind die Ursachen Hemmung der DNA-Synthese und, Folglich, das Absterben der Zellen. Es wurde in vitro nachgewiesen, T-Zellen sind empfindlicher auf die zytotoxische Wirkung von Nelarabina im Vergleich zu b-Zellen.

Pharmakokinetik

Absorption

C_max ARA-g im Blutplasma wird am Ende der Infusionen von Nelarabina und durchschnittlich über erreicht., als C_max nelarabina, Das bedeutet schnelle und intensive Transformation der Prodrug in der Medizin. Nach einem zweistündigen Infusionen in einer Dosis von nelarabina 1500 mg / m² erwachsenen Patienten die Mittelwerte der C_max Nelarabina und ARA-g wurden 13.9 Xylose und 115 mmol, beziehungsweise.

AUC Nelarabina und ARA-g wurden 13.5 Μmol/h 571 Μmol/h, beziehungsweise, nach der infusion 1500 mg / m². Intrazellulären C_max für ARA-GTP wird erreicht durch 3-25 h am ersten Tag einen Kurs der Behandlung. Die durchschnittliche intrazellulären C_max und ARA-GTP AUC waren 95.6 Xylose und 2214 Μmol/h für eine angegebene Dosis.

Distribution

Nelarabin und ARA-g zeichnen sich durch eine große V_D. v_D im Gleichgewicht bei Erwachsenen und Kindern wurde, beziehungsweise, 115 l/m² und 89.4 l/m². In Кажущийся_D ARA-g ist 44.8 l/m² und 32.1 l/m² bei Erwachsenen und Kindern, beziehungsweise.

Verknüpfung von Nelarabina und ARA-g mit Blutplasma Proteine ist vernachlässigbar und ist weniger als 25%, für beide Komponenten hängt es nicht von den Konzentrationen im Bereich von 600 mmol. Keine Kumulierung oder nelarabina, Kein ARA-g, incl. in der Schema-Einleitung “1, 3, 5 Tag”.

Intrazelluläre ARA-GTP Konzentrationen Limfoblastah wurden über einen längeren Zeitraum nach der Infusion Nelarabina bestimmt. Markierte Ansammlung von ARA-GTP in Käfigen Infuziah wiederholt Schema nelarabina “1, 3, 5” mit steigenden Werten von C_max und AUC(_0-T) am dritten Tag der Behandlung an 50% und 30%, beziehungsweise, im Vergleich zu ähnlichen Zahlen für den ersten Tag des Kurses.

Stoffwechsel

Die Hauptroute der Biotransformation von Nelarabina ist o-Demethylierung mit Bildung von Adenozindezaminazoj ARA-g, nächsten Metaboliziruûŝegosâ, Guanin. Außerdem, Nelarabin teilweise hydrolysiert, metilguanina, die dann erfährt o-Demetilirovaniu mit Bildung von Guanin. Der nächste Schritt ist N-Guanin Deamination mit Bildung von Xanthin und seine Oxidation zu Harnsäure.

Abzug

Nelarabin und ARA-g schnell Blutplasma abgeleitet sind, T_1/2 ist, beziehungsweise, 30 Bergwerke und 3 h nach Infusionen in der Dosis 1500 mg / m².

Der durchschnittliche Abstand Nelarabina in Dosen von verabreicht 104 bis 2900 mg/m² bei Erwachsenen und Kindern wurde, beziehungsweise, 138 l/p/m² und 125 l/p/m² in einem Tag 1. Die scheinbare Clearance von ARA-g war in beiden Altersgruppen vergleichbar und ist 9.5 l/p/m² Erwachsene und 10.8 l/p/m² Kinder pro Tag 1.

Nelarabin und ARA-g zeigt teilweise Nieren. Die durchschnittliche Zahl der, zeigt die Nachrichten, ist für Nelarabina und ARA-g, beziehungsweise, 5.3% und 23.2% von der auferlegten Dosis innerhalb 24 h nach Infusionen von Nelarabina pro Tag 1. Niere Klirens Mittelwerte 16.4 l/h für Nelarabina und 4.9 l / – ARA-g.

Pharmakokinetik in speziellen klinischen Situationen

Grundlegenden pharmakokinetischen Parameter bei Kindern ähneln denen bei Erwachsenen.

Keine Unterschiede in der grundlegenden Parameter des Pharmacokinetic bei älteren Patienten.

In klinische Studien umfasste Patienten mit KK mehr 80 ml / min, mit leichten Beeinträchtigung der Nierenfunktion (CC 50-80 ml / min) und gemäßigten Grad (CC weniger als 50 ml / min) Grad. Durchschnittliche scheinbare Clearance von ARA-g 7% niedriger bei Patienten mit mäßiger Nierenversagen. Unterschiede in der Wirksamkeit und Sicherheit des Medikaments wird nicht beobachtet..

Für Patienten mit Leber keine Daten beeinträchtigt.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Nelarabin zeigten klinische Wirksamkeit bei Erwachsenen und Kind die empfohlene Dosis bei Patienten in zwei unabhängige klinische Studien – CALGB 19801 und COG R9673. Bei Erwachsenen mit t-lymphatischer Leukämie, akute lymphoblastische oder t-Lymphom nach mindestens zwei Kurse der Induktion Monotherapie Nelarabinom in kompletter Remission resultiert (AVE) in 18% Fälle (DI 95%: 6-37%) Wenn die Dauer der kompletten Remission von 15 bis 195+ Wochen; Überleben durch 1 Jahres belief sich auf 29%, bestätigt, dass die klinische Wirksamkeit des Medikaments in dieser Gruppe von Patienten, zuvor führte intensiven Behandlung. Gleiche Werte wurden bei Kindern und Patienten über erhalten. 21 Jahren mit immer wiederkehrenden oder Refrakternym t-lymphatischer Leukämie, akute lymphoblastische oder t-Lymphom nach zwei oder mehr Einführungskurse (Gruppe 02): Monotherapie Nelarabinom verursacht eine komplette Remission in 13% Fälle (DI 95%: 4-27%) Wenn die Länge des PR aus 4.7 bis 36.4 Wochen; Überleben durch 1 Jahres belief sich auf 14%.

Bei einigen Patienten nach zwei oder mehr Kurse der unwirksamen Induktion, in der Zeit inmitten allein Nelarabinom eine komplette Remission erreicht wurde Blut-Stammzell-Transplantation gemacht.. Zum Zeitpunkt der Transplantation kompletter Remission war Dauer 1.6-9.3 die Woche bei Kindern und 6.3-195.4+ Wochen bei Erwachsenen. PGAA2001 Datenwiederherstellung Studie über Blut Indikatoren aus erhalten wurden 21 von 27 Patienten, Nach Nelarabinom wurde durch Transplantation hämatopoetischer Stammzellen Therapie durchgeführt.. Von diesen 20 Patienten (95%) Es wurde durch die Restaurierung des Niveaus der Neutrophilen bestätigt.. PGAA2002 Studie über die Wiederherstellung der Daten aus Hämatologie 6 von 7 Patienten, Nach Nelarabinom wurde durch Transplantation hämatopoetischer Stammzellen Therapie durchgeführt.. In 3 sind (50%) bekannter Restaurierung des Niveaus der Neutrophilen.

Von refraktären Patienten, Nach dem unwirksamen Kurs der Induktion, Nelarabinom Therapie zur Verfügung gestellt einer beeindruckende Frequenz der komplette remission – 18% bei Erwachsenen und Kindern nach mindestens zwei vorherige Einführungskurse und 44% bei Kindern nach einem im Vorfeld der Einführungskurs. Neben Patienten, kompletten Remission erreicht, ein Erwachsener Patient und drei Kinder mit Refrakternym Krankheiten war erreicht kompletten Remission als optionale Parameter Normalisierung.

Zeugnis

Bei Patienten mit Refrakternym Chemotherapie oder Rezidiven:

– Akute lymphoblastische Leukämie T-Zell;

– T-Lymphoblast-Zell-Lymphom.

Dosierungsschema

Der Verlauf der Behandlung Nelarabinom dürfen nur von einem Fachmann durchgeführt werden, mit Erfahrung in der Verwendung von Antikrebsmedikamenten.

Das Produkt richtet sich an / Infusion in Nerazvedennom Form.

Bis Erwachsene (16 und älter) Die empfohlene Dosis beträgt 1500 mg / m² ICH /, während 2 Nein, in den Tagen des 1, 3 und 5 jeder 21 Tag.

Bis Kinder (bis 16 Jahre) Die empfohlene Dosis beträgt 650 mg / m², ICH /, während 1 Nein, konsequent 5 Tage (Tage 1-5) jeder 21 Tag.

Keine ausreichenden Daten zu konkreten Empfehlungen zur Korrekturmodus erzeugen wenn Verletzungen Nierenfunktion (CC weniger als 50 ml / min). Angesichts der teilweisen Nieren Ausscheidung, erfordert eine sorgfältige Überwachung der klinischen Zustand des Patienten.

Datenlage Korrekturmodus für konkrete Empfehlungen zu generieren Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion.

Anwendung der Nelarabina sollte bei den ersten Anzeichen von Neurotoxizität abgesetzt werden. 2 Schweregrad und oben auf Toxizität Kriterien des National Cancer Institute. Erhöhung der Intervalle zwischen Dosierung lässt sich als eine Alternative zu der Entwicklung der anderen toxischen manifestation, einschließlich der hämatologischen Toxizität.

Nebeneffekt

Sicherheit Nelarabina wurde für die allgemeine Bevölkerung von Patienten geschätzt., enthalten in der klinischen Forschung. Die Gesamtbeurteilung der Sicherheit durchgeführt für 103 Erwachsene und 84 Kinder, in kontrollierten klinischen Studien enthalten. Die meisten privaten unerwünschte Phänomene: Ermüdbarkeit, Magen-Darm-Erkrankungen, Verletzung der Blutbildung, Erkrankungen der Atemwege und erhöhte Körpertemperatur. Neurotoxizität dozozavisima.

Die Häufigkeit von Nebenwirkungen wird wie folgt eingeteilt:: Häufig (≥1 / 10), häufig (≥ 1/100, <1/10), manchmal (≥1 / 1000, <1/100), selten (≥1 / 10 000, <1 /1000), selten (<1/10 000), einschließlich Einzelfälle.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen: Häufig – Infektion, einschließlich sepsis, Bakteriämie, Lungenentzündung, Pilzinfektionen. Es gibt anekdotische Berichte über die Entwicklung der tödliche opportunistische Infektionen. In einem Fall von Erwachsenen progressive multifokale lejkoèncefalopatii, durch eine Biopsie bestätigt.

Neoplasmen (gutartige und bösartige, einschließlich Zysten und Polypen): oft bei Erwachsenen – Tumor-Lyse-Syndrom.

Stoffwechsel: Häufig – kaliopenia (Kinder); häufig – kaliopenia (Erwachsene), Hypokalzämie, gipomagniemiya, gipoglikemiâ (Kinder), Anorexie (Erwachsene), Erhöhung der Konzentration von Kreatinin im Blut.

Von hämatopoetischen Systems: Häufig – febrile Neutropenie (Erwachsene), Neutropenie, Leukopenie (Kinder), Thrombozytopenie, Anämie; häufig – febrile Neutropenie (Kinder), Leukopenie (Erwachsene).

Herz-Kreislauf-System: oft bei Erwachsenen – Blutdrucksenkung.

Das Atmungssystem: sehr häufig bei Erwachsenen – Atemlosigkeit, Husten; häufig – Pleuraerguss, Rales Pfeifen

Aus dem Verdauungssystem: sehr häufig bei Erwachsenen – Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung; oft bei Erwachsenen – Stomatitis, Bauchschmerzen, Kinder – Durchfall, Stomatitis, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung.

Auf dem Teil der Leber und der Gallenwege: sehr oft bei Kindern – Erhöhung der Lebertransaminasen; häufig – giperʙiliruʙinemija, Erwachsene – Erhöhung der Konzentration von AST.

Auf dem Teil des Bewegungsapparates: sehr häufig bei Erwachsenen – Muskelschmerzen; oft bei Erwachsenen – Muskelschwäche, Rückenschmerzen, Arthralgie, Gliederschmerzen, Kinder – Arthralgie, Gliederschmerzen.

Aus dem Körper als Ganzes: sehr häufig bei Erwachsenen – Schwellung, periphere Ödeme, Fieber, Schmerz, Ermüdbarkeit, Asthenie; oft bei Erwachsenen – Gangstörung, Kinder – Fieber, Schmerz, Ermüdbarkeit, Asthenie.

Für einen Teil der Ansicht,: oft bei Erwachsenen – verschwommene Sicht.

Aus dem Nervensystem: sehr häufig bei Erwachsenen – Schwindel, Desensibilisierung, Parästhesien, Schläfrigkeit, Periphere neurologische Erkrankungen (motorischen und sensorischen), Kopfschmerzen, Kinder – Periphere neurologische Erkrankungen (motorischen und sensorischen), Kopfschmerzen; oft bei Erwachsenen – Verwirrung, Amnesie, Dysgeusie, Verletzung von Körper-Balance-Regler, verschwommene Sicht, Krämpfe (einschließlich Krämpfe, Status epilepticus, großen epileptischen Anfall), Ataxia, Tremor, Kinder – Schläfrigkeit, Desensibilisierung, Parästhesien, Krämpfe (einschließlich Krämpfe, Status epilepticus, großen epileptischen Anfall), Tremor, Ataxia, Verwirrung; selten – Demyelinisierung, peripheren Neuropathie aufsteigend, ähnliche Symptome mit Guillain-Barré-Syndrom. Registriert ein Fall tödlich epileptischen Zustand des Patienten bei Kindern

Gegenanzeigen

- Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil des Medikaments.

Schwangerschaft und Stillzeit

Daten über den Gebrauch von Drogen in der Schwangerschaft und Stillzeit (Stillen) Nein.

Nelarabin hat eine Genotoksičeskoe Wirkung auf Säugerzellen.

Frauen und Männer während der Nelarabinom Therapie und für mindestens 3 Monate nach der Notwendigkeit, zuverlässige Methoden der Empfängnisverhütung zu verwenden.

Vorsichts

Nelarabin ist eine aktive, echocg. Anmeldung ist möglich nur unter Aufsicht eines Arztes, erlebt mit Zytostatika.

Es muss strenge Überwachung des Zustandes des Patienten das Risiko Neirotoksicskih Reaktionen. Neurotoxizität ist der Dozolimitiruûŝim-Faktor. Anwendung der Nelarabina sollte bei den ersten Anzeichen von Neurotoxizität abgesetzt werden. 2 Schweregrad und oben auf Toxizität Kriterien des National Cancer Institute.

Risiko der Entwicklung Reaktionen Neirotoksicskih Patienten in Betracht, erhalten oder zuvor empfangen Chemotherapie oder Intratekalno Kraniospinal′noe Bestrahlung.

Keine ausreichenden Daten über die Anwendung der Nelarabina bei älteren Patienten (65 und älter). Kann Sein, Patienten 65 Jahre und älter sind auch mit hohem Risiko für die Entwicklung des Medikaments Wirkungen neirotoksicskih.

Bei Patienten mit dem Risiko, dass der Tumor lyse in / Rehydratation in Übereinstimmung mit anerkannten Standards um Gieperriquemii zu verhindern. Die Notwendigkeit der gleichzeitigen Ernennung Allopourinola sollte erwogen werden.

Nicht empfohlen für die Immunisierung von Lebendimpfstoffen bei Patienten mit reduzierter Immunstatus wegen des Risikos einer Infektion.

Erfordert eine ständige Überwachung der Blut-Formel, einschließlich der Inhalte der Thrombozyten, durch die mögliche Toxizität von Hämatologie.

Auswirkungen auf die Verkehrs Fahrzeuge und Management-Mechanismen fahren

Weil Nelarabin Schläfrigkeit verursacht, weiter für ein paar Tage nach der infusion, von den allgemeinen klinischen Zustand des Patienten und die mögliche Entwicklung von unerwünschten Ereignissen bei der Beurteilung der Fähigkeit zu fahren und arbeiten mit Maschinen sollte Rechnung getragen werden, Reaktionsfähigkeit erfordern.

Überdosis

Es gibt kein spezifisches Antidot.

Symptome: mutmaßliche Drogen-Überdosis wird durch Symptome einer schweren Neurotoxizität begleitet., Mielosupressiei und kann fatale Folgen haben.

Behandlung: symptomatische Therapie. Hämodialyse ist nicht wirksam,.

Drug Interactions

30-minutnaya Infusions 30 mg / m² Fludarabin für 4 Stunden vor die Einführung der Nelarabina die Farmakokinetiku Nelarabina nicht beeinflusst, ARA-g und ARA-GTP.

Nelarabin und ARA-g wurden nicht Substrate oder Inhibitoren der Glykoprotein p und hemmt die Aktivität der Isoenzyme CYP1A2 nicht, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4. Außerdem, die Verknüpfung von Nelarabina und ARA-g mit humanem Blutplasma Proteine ist schwach (Weniger 25%) und hängt nicht von der Konzentration der abhängen. So, Dieser Mechanismus kann nicht ausreichend für mögliche Wechselwirkungen zur Verfügung stellen..

Pentostatin (dezoksikoformicin) ist ein potenter Inhibitor von adenozindezaminaza (HÖLLE). In-vitro-Zytotoxizität Studien zeigten steigende Konzentrationen von nelarabina, das überwältigende Wachstum von Zellen (IC₅₀), im Verhältnis zu der Konzentration von Inhibitoren der Hölle. Bewertet von ADA Inhibitoren haben keinen Einfluss auf den Wert der IC₅₀ ARA-g. Nach den Ergebnissen von in-vitro-Studien mit anderen Inhibitoren der Hölle, Wirksamkeit kann reduziert werden, im Beisein von Nelarabina pentostatina. Die gleichzeitige Verwendung von Nelarabina und Inhibitoren der Hölle ist nicht zu empfehlen.

AGB Lieferung von Apotheken

Das Medikament wird unter dem Rezept freigegeben.

Bedingungen und Konditionen

Das Medikament sollte außerhalb der Reichweite von Kindern bei einer Temperatur von nicht mehr als 30 ° c gehalten werden. Haltbarkeit – 3 Jahr.

Bei Temperaturen über 30° c ist die Lösung für stabil 8 Nein.