Aprepitant

Wenn ATH:
A04AD12

Eigenschaft.

Antiemetikum. Weiße oder fast weiße Feststoff, praktisch unlöslich in Wasser, in Ethanol und Isopropylacetat und wenig löslich schwerlöslich Acetonitril. Molekulargewicht 534,43.

Pharmakologische Wirkung.
Antiemetikum.

Anwendung.

Zur Vorbeugung von akuter und verzögerter Übelkeit und Erbrechen, verursacht hohe- umerennoemetogennymi oder Krebsmedikamente (in Kombination mit anderen Antiemetika).

Gegenanzeigen.

Überempfindlichkeit, schwere Leberversagen (>9 Punkte auf der Child-Pugh); gleichzeitiger Gebrauch mit pimozide, Terfenadin, Astemizol, Cisaprid und (cm. "Interaction").

Einschränkungen.

Kindheit (Sicherheit und Wirksamkeit von Aprepitant wurde nicht bei Kindern untersucht worden).

Schwangerschaft und Stillzeit.

Teratogene Wirkungen. Forschung Teratogenität, Bei Ratten mit oralen Dosen von bis zu geführt 1000 mg / kg zweimal täglich (Plasma-AUC_0-24 - Über 1,6 Exposition beim Menschen in der empfohlenen Dosis) und bei Kaninchen in oralen Dosen von bis zu 25 mg / kg / Tag (Plasma-AUC_0-24 - Über 1,4 Exposition beim Menschen in der empfohlenen Dosis) zeigte keine Fruchtbarkeit oder Missbildungen beim Fötus beeinträchtigt. Adäquaten und gut kontrollierten klinischen Studien Sicherheit der Schwangerschaft wurde nicht, Daher wird der Termin in der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Kategorie Aktionen führen zu FDA - B. (Die Studie der Fortpflanzung bei Tieren zeigten keine Gefahr von nachteiligen Wirkungen auf den Fötus, und adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen wurden nicht durchgeführt.)

Aprepitant ist in der Milch von Ratten ausgeschieden. Unbekannt, ob Aprepitant wird mit der Muttermilch beim Menschen zugeordnet. Falls erforderlich, sollte die Anwendung während der Stillzeit die Frage der Beendigung des Stillens, da das Risiko von unerwünschten Wirkung von Aprepitant auf Säuglings entscheiden (potentsialyno karzinogene, , dass in Studien an Nagern gezeigt).

Nebeneffekte.

Zwei gut kontrollierten klinischen Studien bei Patienten,, vysokoemetogennuyu Empfangen Krebstherapie, 544 der Patienten, die Aprepitant 1 Chemotherapiezyklus. Aprepitant wurde in Kombination mit Ondansetron und Dexamethason verabreicht. In den meisten Fällen Nebenwirkungen, während Studien identifiziert, Es war leicht bis mittelschwer. In der Schleife 1 Nebenwirkungen wurden in ca. beobachtet 69% Patienten, poluchavshih Aprepitant, verglichen mit 68% Patienten, sind auf Standard-Therapie. Die Tabelle unten zeigt schädliche Wirkungen, mit einer Frequenz von ≥3% beobachtet.

Tabelle

Nebeneffekte, während des Behandlungszyklus vysokoemetogennoy markiert 1 Während der klinischen Studien Aprepitant

Außerdem, Wir beachten die folgenden klinisch signifikanten Nebenwirkungen (die Häufigkeit des Auftretens >0,5% und höhere, als unter Standardtherapie) unabhängig von der kausalen Zusammenhang mit dem Empfang von Aprepitant:

Körper als Ganzes: vermehrtes Schwitzen, Schwellung, Gezeiten, Unwohlsein, bösartiger Tumor, Schmerzen im Beckenbereich, septischer Schock, Infektionen der oberen Atemwege.

Herz-Kreislauf-System: tiefe Venenthrombose, Hypertonie / Hypotonie, Herzinfarkt, Lungenembolie, Tachykardie, Anämie, febrile Neutropenie, Thrombozytopenie.

Verdauungssystem: saurem Reflux, Schluckstörung, Dysgeusie, Dyspepsie, Schluckbeschwerden, Flatulenz, Verstopfung, vermehrter Speichelfluss, Geschmacksstörungen, gesteigerter Appetit, Erhöhung der Lebertransaminasen (GOLD, IS).

Nervensystem und Sinnesorgane: periphere Neuropathie, sensorische Neuropathie, Angst, Desorientierung, Depression.

Atmungssystem: nazalynaya Sekretion, Pharyngitis, Stimmstörung, Husten, Dyspnoe, Infektionen der unteren Atemwege, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs, Pneumonitis, Ateminsuffizienz.

Andere: kaliopenia, Diabetes, Gewichtsverlust, Muskelschwäche, Muskelschmerzen, Muskelschmerzen, Alopezie, Ausschlag, dizurija, Nierenversagen.

Außerdem, in einigen Fällen wurden folgende Nebenwirkungen, unabhängig von deren Ursachen beobachtet - Bradykardie, Desorientierung, perforierte Zwölffingerdarmgeschwür.

Zusammenarbeit.

Aprepitant yavlyaetsya substratom, moderater Inhibitor (Dosis-abhängige) und ein Induktor des CYP3A4-Isoenzyms, sowie ein Induktor des CYP2C9-Isoenzyms. Bei gleichzeitiger Verwendung von Aprepitant (in einer Dosis von 40 mg oder wiederholter Gabe) können die klinischen Plasmakonzentrationen PM deutlich verbessern, der Stoffwechsel, die mit der Teilnahme von CYP3A4 stattfindet.

Aprepitant sollte nicht gleichzeitig mit Pimozid verwendet werden, Terfenadin, Astemizol, Cisaprid und (cm. "Contra"), weil die dosisabhängige Hemmung der Cytochrom P450-CYP3A4 unter dem Einfluss von Aprepitant könnte erhöhte Konzentrationen dieser Medikamente in Plasma und möglicherweise ernsten und lebensbedrohlichen Reaktionen führen.

Aprepitant induziert den Metabolismus von S(-)-Warfarin und Tolbutamid. Die gleichzeitige Gabe von Aprepitant mit diesen oder anderen Drogen, die durch CYP2C9 metabolisiert werden (wie Phenytoin), kann ihre Konzentration im Plasma zu reduzieren. Es gab keine Wirkung von Aprepitant auf die AUC R(+)- oder S(-)-varfarina, Aber ein gemeinsamer Antrag beobachtet Verringerung der Mindestkonzentration von S(-)-varfarina, die durch eine Verringerung der INR begleitet 14% durch 5 Tagen nach Erhalt der Aprepitant.

Wechselwirkungen mit Arzneimitteln, ist ein Substrat des P-Glykoprotein-Transporter, unwahrscheinlich (In einer klinischen Studie zeigte keine Wechselwirkungen mit Digoxin). Aprepitant keine klinisch relevanten Veränderungen in der Pharmakokinetik von Antagonisierung 5-HT verursacht₃-Rezeptoren - Ondansetron, Granisetron und gidrodolasetrona (aktivnogo Metaboliten Dolasetron).

Gleichzeitig nehmen Aprepitant und Glucocorticoide wurde eine Zunahme der AUC von Dexamethason (Nahrungsaufnahme) in 2,2 mal, für Methylprednisolon, Eingabe / in, - In 1,3 Zeiten und Methylprednisolon, innen erhalten - in 2,5 mal. In dieser Hinsicht, um den gewünschten Effekt einer Standarddosis Dexamethason in Kombination mit Aprepitant vermindert verabreicht erreichen 50%, Methylprednisolon / zu einer Abnahme von ungefähr 25%, die Ernennung von innen - in der 50%.

Bei Verwendung Aprepitant zusammen mit chemotherapeutischen Mitteln, Stoffwechsel sind überwiegend oder zum Teil unter Beteiligung von CYP3A4 erfolgt (Etoposid, vynorelbyn, Docetaxel und Paclitaxel), Dosen dieser Medikamente können nicht einstellen. Wir empfehlen jedoch vorsichtig, wenn Sie Patienten, die diese Medikamente, und eine zusätzliche Überwachung zur Verfügung zu stellen. Wirkung von Aprepitant auf die Pharmakokinetik von Docetaxel wurden identifiziert.

Die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva, enthält Ethinylestradiol / noretidron während des Empfangs und für 28 Tagen nach Erhalt der Aprepitant vermindert werden (Während der Behandlung mit Aprepitant und für 1 Monate nach der letzten Dosis von Aprepitant sollten alternative verwendet oder Backup-Methoden der Empfängnisverhütung werden).

Gleichzeitige oralem Midazolam und eine Zunahme von Aprepitant AUC von Midazolam. Mögliche Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Midazolam oder anderen Benzodiazepinen, der Metabolismus von denen die eine mit der Teilnahme von CYP3A4 durch (Alprazolam, Triazolam), Es sollte berücksichtigt werden, während die Ernennung dieser Medikamente.

Der kombinierte Einsatz von Aprepitant mit Arzneimitteln, die CYP3A4-Aktivität inhibieren, Es kann zu erhöhten Konzentrationen von Dexamethason im Plasma führen, deshalb Vorsicht Aprepitant in Kombination mit potenten CYP3A4-Inhibitoren zu ernennen (Beispiel Ketoconazol). Die gleichzeitige Anwendung von Aprepitant mit mäßigen CYP3A4-Hemmern (zB Diltiazem) Es spielt keine klinisch signifikanten Änderungen in der Konzentration von Dexamethason im Plasma verursachen. Die gleichzeitige Gabe von Aprepitant mit Arzneimitteln, , die starke CYP3A4-Induktoren sind (Rifampin z.B.), kann die Konzentration von Dexamethason im Plasma zu reduzieren und, so, deren Wirkungsgrad herab.

Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie Empfang 1 Tabelle. Aprepitant, Dosis enthält, vergleichbar 230 mg pro Kapsel, in Kombination mit einer Dosis von Diltiazem 120 mg 3 zweimal täglich für 5 Tage führte zu einer Erhöhung der AUC von Aprepitant 2 Zeiten und die gleichzeitige Zunahme der AUC Diltiazem 1,7 mal. Diese pharmakokinetischen Effekte nicht klinisch relevanten Veränderungen der EKG verursachen, Herzfrequenz oder Blutdruck im Vergleich zu den Veränderungen dieser Indikatoren nur bei der Einnahme von Diltiazem.

Die gleichzeitige Gabe von Aprepitant 1 einmal täglich in Tablettenform in Dosen, vergleichbar 85 oder 170 mg pro Kapsel, Paroxetin Dosis 20 mg 1 einmal pro Tag führte zu einer Abnahme der AUC von etwa 25% und C_max ca. 20% für Aprepitant, und Paroxetin.

Überdosis.

Symptome: Die verfügbaren Daten über die Verwendung von hohen Dosen von Aprepitant ohne Chemotherapie (einmal vor 600 mg oder 375 mg täglich für 42 Tage) Beweise für seine gute Verträglichkeit. In 1 geduldig, Annehmen 1440 mg Aprepitant, beobachteten Schläfrigkeit und Kopfschmerzen.

Behandlung: Absetzen des Medikaments, Überwachung des Patienten; falls erforderlich - eine symptomatische Therapie. Im Zusammenhang mit antiemetische Wirkung Aprepitant PM, Erbrechen auslösen,, wahrscheinlich nicht wirksam,. Antidote unbekannt. Hämodialyse ist nicht wirksam,.

Dosierung und Verabreichung.

Innerhalb (unabhängig von der Mahlzeit), während 3 Tage in Kombination mit Glukokortikoiden und Antagonisten von Serotonin 5-HT₃-Rezeptoren. Die empfohlene Dosis: 125 mg 1 Stunden vor der Chemotherapie erhalten Medikamente in 1. Tag 80 mg 1 einmal täglich am Morgen 2- und 3-j Tagen. Supplementierung richtet sich nach dem Grad der Antitumortherapie emetogenicity.

Vorsichtsmaßnahmen.

C Vorsicht ist geboten bei Patienten angewendet werden,, während der Behandlung mit Medikamenten, werden vor allem durch die Beteiligung von CYP3A4 metabolisiert (incl. Einige Chemotherapeutika), tk. Die Hemmung von CYP3A4 Aprepitant könnte zu erhöhten Konzentrationen dieser Medikamente im Blutplasma führen. Die gleichzeitige Anwendung mit Warfarin kann in einer klinisch signifikanten Verringerung der INR führen. Patienten, die eine Langzeittherapie mit Warfarin, sollten sorgfältig überwacht werden INR 2 Wochen jeden Zyklus der Chemotherapie und insbesondere 7-10 Tage nach dem Beginn des Empfangs Aprepitant 3-Tagesschema. Die Wirksamkeit hormonaler Kontrazeptiva kann während und nach reduziert werden 28 Tage nach der Behandlung Aprepitant. Während der Behandlung mit Aprepitant und für 1 Monate nach der letzten Dosis Sie sollten alternative Methoden der Empfängnisverhütung und Sicherungs-.

Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz (von 5 bis 9 Punkte auf der Child-Pugh) Dosisanpassung erforderlich. Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml / min), sowie bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, Hämodialyse, Dosisanpassung erforderlich. Ältere Patienten (65 und älter) Dosisanpassung erforderlich. Eine Dosisanpassung aufgrund des Geschlechts oder der Rasse ist nicht erforderlich.