Actemra: Anweisungen zur Anwendung des Arzneimittels, Struktur, Gegenanzeigen

Aktivmaterial: Tocilizumab
Wenn ATH: L04AC07
CCF: Spezifische Immunsuppressivum Drogen. Interleukin-6-Rezeptorantagonist
ICD-10-Codes (Zeugnis): M05
Wenn CSF: 05.02.01
Hersteller: F.Hoffmann-La Roche Ltd. (Schweiz)

Actemra: Darreichungsform, Zusammensetzung und Verpackung

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in Form einer transparenten oder opaleszierenden farblosen oder hellgelben Flüssigkeit.

Hilfsstoffe: Polysorbat 80, Saccharose, Natriumhydrogenphosphatdodekahydrat, Natriumdihydrogenphosphat Dihydrat, Wasser d / und.

4 ml – farblose Glasfläschchen (1) – packt Pappe.
4 ml – farblose Glasfläschchen (4) – packt Pappe.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in Form einer transparenten oder opaleszierenden farblosen oder hellgelben Flüssigkeit.

Hilfsstoffe: Polysorbat 80, Saccharose, Natriumhydrogenphosphatdodekahydrat, Natriumdihydrogenphosphat Dihydrat, Wasser d / und.

10 ml – farblose Glasfläschchen (1) – packt Pappe.
10 ml – farblose Glasfläschchen (4) – packt Pappe.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in Form einer transparenten oder opaleszierenden farblosen oder hellgelben Flüssigkeit.

Hilfsstoffe: Polysorbat 80, Saccharose, Natriumhydrogenphosphatdodekahydrat, Natriumdihydrogenphosphat Dihydrat, Wasser d / und.

20 ml – farblose Glasfläschchen (1) – packt Pappe.
20 ml – farblose Glasfläschchen (4) – packt Pappe.

Actemra: pharmakologische Wirkung

Tocilizumab – rekombinante humanisierte monoklonale Antikörper gegen den humanen Interleukin-6-Rezeptor (IL-6) aus der IgG-Immunglobulin-Unterklasse₁. Tocilizumab bindet und hemmt selektiv als löslich, und Membranrezeptoren IL-6 (sIL-6R und mIL-6R). IL-6 ist ein multifunktionales Zytokin, produziert von verschiedenen Arten von Zellen, an der parakrinen Regulation beteiligt, systemische physiologische und pathologische Prozesse, wie die Stimulation der Ig-Sekretion, T-Zell-Aktivierung, Stimulierung der Produktion von Akutphasenproteinen in der Leber und Stimulierung der Hämatopoese. IL-6 ist an der Pathogenese verschiedener Krankheiten beteiligt, incl. entzündliche Erkrankungen, Osteoporose und Neoplasien.

Klinische Wirksamkeit bei rheumatoider Arthritis

Die klinische Wirkung 20%, 50% und 70% nach den Kriterien des American College of Rheumatologists (OCD) durch 6 Bei der Tocilizumab-Therapie wurde häufiger ein Monat beobachtet, als mit einem Placebo, unabhängig von der Anwesenheit oder Abwesenheit von Rheumafaktor, Alter, Geschlecht, Rennen, die Anzahl früherer Behandlungen oder Stadien der Krankheit. Das Ansprechen auf die Therapie trat schnell auf. (schon in der zweiten woche), intensivierte sich im Laufe der Behandlung und hielt mehr an 18 Monate.

Patienten, mit Tocilizumab behandelt, Für alle AKP-Kriterien wurden signifikante Verbesserungen festgestellt. (Anzahl schmerzhafter und geschwollener Gelenke, Verbesserung der Gesamtbewertung der Wirksamkeit der Behandlung nach Arzt und Patient, Grad der Funktionsbeeinträchtigung gemäß HAQ-Fragebogen, Einschätzung der Schwere der Schmerzen, Indikatoren für C-reaktives Protein) im Vergleich zu Patienten, Placebo + Methotrexat (MT)/Grundentzündungshemmende Medikamente (DMARDs).

Patienten, mit Tocilizumab behandelt, Der Krankheitsaktivitätsindex auf der DAS28-Skala nahm signifikant ab (Krankheitsaktivitätsskala) im Vergleich zu Patienten, Placebo + DMARDs. Eine gute oder mäßige EULAR-Reaktion wurde bei signifikant mehr Patienten beobachtet., mit Tocilizumab behandelt, als diejenigen, die ein Placebo erhielten + DMARDs.

Patienten, mit Tocilizumab behandelt (Monotherapie oder Kombination mit BPVP), verglichen mit denen, wer erhielt MT / EPI, In Bezug auf den Grad der Funktionsbeeinträchtigung wurden klinisch signifikante Verbesserungen beobachtet (HAQ-DI), Müdigkeit (TUT-F, funktionelle Bewertung der Müdigkeit bei chronischen Krankheiten), sowie Verbesserung als Indikatoren für körperliche, und Indikatoren für die psychische Gesundheit gemäß dem SF-36-Fragebogen.

K 24 Wochenanteil der Patienten, klinisch signifikante Verbesserung in Bezug auf HAQ-DI (definiert als individuelle Reduzierung der Gesamtpunktzahl um > 0.25), im Vergleich zur Tocilizumab-Therapie war signifikant höher, als mit Placebo-Therapie + MT / BPVP.

Tocilizumab wie bei Monotherapie, und in Kombination mit BPVP / MT, statistisch signifikant (p<0.0001), führt zu einem Anstieg des Hämoglobins auf 24 Woche. Der höchste Anstieg wurde bei Patienten mit chronischer Anämie beobachtet., im Zusammenhang mit rheumatoider Arthritis. Das durchschnittliche Hämoglobin stieg auf 2 Woche und blieb innerhalb der normalen Grenzen für alle 24 Wochen.

Nach der Verabreichung von Tocilizumab sanken die Durchschnittswerte der Akutphasenindikatoren rapide, C-reaktives Protein, ESR und Serumamyloid A., sowie eine Abnahme der Anzahl von Blutplättchen innerhalb normaler Werte.

Actemra: Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Parameter von Tocilizumab ändern sich im Laufe der Zeit nicht. Der höchste dosisabhängige Anstieg von AUC und C._Mindest für Dosen notiert 4 und 8 mg / kg alle vier Wochen. C_max erhöht sich direkt proportional zur Dosiserhöhung. Im Gleichgewicht berechnete AUC und C._Mindest waren in 2.7 und 6.5 mal höher bei einer Dosis 8 mg / kg im Vergleich zur Dosis 4 mg / kg, beziehungsweise.

Für Tocilizumab in einer Dosis 8 mg / kg alle 4 der Woche, Die folgenden Indikatoren sind charakteristisch: geschätzter Durchschnitt (± Standardabweichung) AUC im Gleichgewicht - 35000 ± 15500 h x mcg / ml, C_Mindest und C_max - 9,74 ± 10,5 μg / ml bzw. 183 ± 85,6 μg / ml. Kumulationsfaktoren für AUC und C._max niedrig: 1.22 und 1.06, beziehungsweise. Der Kumulationskoeffizient war für C höher_Mindest (2.35), was aufgrund der nichtlinearen Clearance bei niedrigen Konzentrationen erwartet wurde. Der Gleichgewichtszustand wurde nach der ersten Injektion und danach erreicht 8 und 20 Wochen für C._max, AUC и C_Mindest, beziehungsweise.

Distribution

Nach iv Verabreichung hat die Ausscheidung von Tocilizumab aus dem systemischen Kreislauf einen zweiphasigen Charakter. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ist die zentrale V._D ist 3.5 l, Peripherie - 2.91 l, und V_D im Steady State 6.41 l.

Abzug

Die Gesamtclearance von Tocilizumab hängt von der Konzentration ab und ist die Summe der linearen und nichtlinearen Clearance. Der lineare Abstand beträgt 12.5 ml / h. Nichtlineares Spiel, konzentrationsabhängig, am wichtigsten bei niedrigen Tocilizumab-Konzentrationen. Bei höheren Tocilizumab-Konzentrationen herrscht aufgrund der Sättigung des nichtlinearen Clearance-Pfades eine lineare Clearance vor. T_1/2 hängt von der Konzentration ab. Im Gleichgewicht ist die effektive T._1/2 für Tolicizumab bei Anwendung in einer Dosis 8 mg / kg einmal in 4 Die Wochen nahmen mit abnehmender Konzentration in den Intervallen zwischen der Verabreichung ab ab 14 bis 8 Tage.

Pharmakokinetik in speziellen klinischen Situationen

Die Pharmakokinetik von Tocilizumab bei Patienten mit Leberversagen wurde nicht untersucht..

Die Pharmakokinetik von Tocilizumab bei Patienten mit Nierenversagen wurde nicht untersucht.. Bei den meisten Patienten, bei der populationspharmakokinetischen Analyse berücksichtigt, hatte normale Nierenfunktion oder beeinträchtigte Nierenfunktion (KK nach Formel Cockroft-Golta < 80 ml / min und ≥ 50 ml / min), die die Pharmakokinetik von Tocilizumab nicht beeinflusste.

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung von Tocilizumab erforderlich, sowie Geschlecht und Rasse.

Actemra: Zeugnis

• rheumatoide Arthritis mit mäßiger oder schwerer Aktivität bei Erwachsenen als Monotherapie, und in Kombination mit Methotrexat und / oder anderen grundlegenden entzündungshemmenden Arzneimitteln.

Actemra: das Dosierungsregime

Das Medikament wird intravenös in einer Dosis von verabreicht 8 mg / kg für mindestens 1 Nein, 1 einmal 4 der Woche.

Aktemru^® gezüchtet zu 100 ml sterile 0.9 % aseptische Natriumchloridlösung.

Sicherheit und Wirksamkeit von Tocilizumab in Kinder nicht gesetzt.

Die Dosisanpassung die Älteren nicht erforderlich.

Die Dosisanpassung Patienten Nierenversagen nicht erforderlich.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tocilizumab in Patienten mit Leberversagen Ich habe nicht untersucht.

Regeln der Zubereitung und Lagerung Lösung

Die erforderliche Menge des Arzneimittels pro Berechnung 0.4 ml 1 kg Körpergewicht (0.4 ml / kg) unter aseptischen Bedingungen gesammelt und auf die berechnete Konzentration im Infusionsfläschchen verdünnt (Paket) von 0.9 % Natriumchloridlösung zur Injektion (Die Lösung muss steril und pyrogenfrei sein). Für das Rühren sanft Invertieren der Durchstechflasche (Paket) um die Schaumbildung zu vermeiden. Vor die Einführung der Lösung auf Fremdstoffe oder Verfärbungen kontrolliert werden sollten.

Vorbereitete Actemra-Infusionslösung^® physikalisch und chemisch stabil in 0.9 % Natriumchloridlösung über 24 Stunden bei 30 ° C.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die vorbereitete Lösung sofort verwendet werden..

Wenn das Medikament nicht sofort verwendet wird, Dann liegen die Zeit- und Lagerbedingungen der vorbereiteten Lösung in der Verantwortung des Benutzers und sollten diese nicht überschreiten 24 h bei einer Temperatur von 2 ° C bis 8 ° C und nur wenn, wenn die Herstellung der Lösung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt wurde.

Actemra: Nebeneffekt

Bestimmung der Häufigkeit von Nebenwirkungen: Häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 und < 1/10), selten (≥ 1/1000 und < 1/100).

Infektion: Häufig – Infektionen der oberen Atemwege; häufig - flegmona, Infektion, verursacht durch Herpes simplex Typ 1 und Herpes Zoster; selten - Divertikulitis. Langzeit-Follow-up berichtete über schwerwiegende Infektionskrankheiten, incl. Lungenentzündung, flegmona, Infektion, verursacht durch Herpes zoster, Gastroenteritis, Divertikulitis, Sepsis, bakterielle Arthritis, Reaktivierung latenter Infektionen, incl. mykobakteriell.

Auf dem Teil des Verdauungssystems: häufig - Mundgeschwüre, Gastritis; selten - Stomatitis.

CNS: häufig - Kopfschmerzen, Schwindel.

Herz-Kreislauf-System: häufig - erhöhter Blutdruck.

Hautreaktionen: häufig - Ausschlag, Juckreiz; selten - Nesselsucht.

Allergische Reaktionen: selten - Überempfindlichkeitsreaktionen, incl. anaphylaktische Reaktionen (in 0.3 % Patienten).

Aus den Laborparameter: oft - Leukopenie, Neutropenie, Hypercholesterinämie, Erhöhung der Lebertransaminasen; selten – hypertriglyceridemia, Erhöhung der Gesamt-Bilirubin.

Actemra: Gegenanzeigen

• aktive Infektionskrankheiten (incl. Tuberkulose);
• Schwangerschaft;
• Stillzeit (Stillen);
• Überempfindlichkeit gegen Tocilizumab oder andere Bestandteile des Arzneimittels.

FROM Vorsicht Das Medikament sollte bei wiederkehrenden Infektionen in der Anamnese angewendet werden, Begleiterkrankungen, prädisponierend für die Entwicklung von Infektionen (incl. Divertikulitis, Diabetes), mit Lebererkrankungen in der aktiven Phase oder mit Leberversagen, mit Neutropenie.

Actemra: Schwangerschaft und Stillzeit

Sicherheit und Wirksamkeit von Actemra^® während der Schwangerschaft nicht gut verstanden.

IN experimentelle Studien Tiereinführung Actemra^® in hohen Dosen erhöht sich das Risiko für spontane Fehlgeburten / embryo-fetalen Tod. Das potenzielle Risiko für Menschen ist unbekannt..

Unbekannt, ob Tocilizumab in die Muttermilch übergeht. Trotz der Sekretion von endogenem IgG mit Muttermilch, Eine systemische Absorption des Arzneimittels während des Stillens ist aufgrund des schnellen proteolytischen Abbaus solcher Proteine ​​im Verdauungssystem unwahrscheinlich.

Actemra: Besondere Hinweise

Beginnen Sie nicht mit der Behandlung mit Actemra^® Patienten mit aktiven Infektionskrankheiten. Mit der Entwicklung schwerer Infektionen, Actemroy-Therapie^® sollte unterbrochen werden, bevor die Infektion beseitigt ist. Bei der Anwendung von Actemra ist Vorsicht geboten.^® Geschichte wiederkehrender Infektionskrankheiten, sowie damit verbundene Krankheiten, prädisponierend für die Entwicklung von Infektionen (zB, mit Divertikulitis, Diabetes).

Während der Therapie mit Actemroy^® erhöht das Risiko, schwere Infektionskrankheiten zu entwickeln (Lungenentzündung, flegmona, Herpes Zoster, Gastroenteritis, Divertikulitis, Sepsis, bakterielle Arthritis). In seltenen Fällen sind schwere Infektionen tödlich. Es wurden vereinzelte Fälle der Entwicklung von bedingt pathogenen Infektionen berichtet., Therapie empfindlich (Lungenentzündung, verursacht durch Pneumocystis jirovecii und Mycobacterium avium).

Besondere Vorsicht ist geboten, um schwerwiegende Infektionskrankheiten bei Patienten mit rheumatoider Arthritis frühzeitig zu erkennen., biologische Produkte erhalten, da Anzeichen oder Symptome einer akuten Entzündung beseitigt werden können, im Zusammenhang mit der Unterdrückung der Akutphasenreaktion. Die Patienten sollten angewiesen werden, bei Symptomen sofort einen Arzt aufzusuchen., Anzeichen einer Infektion, zum Zwecke der rechtzeitigen Diagnose und Verschreibung der notwendigen Behandlung.

Die Immunisierung sollte nicht gleichzeitig mit der Actemra-Therapie mit abgeschwächten Lebendimpfstoffen und abgeschwächten Lebendimpfstoffen durchgeführt werden^®, da die Sicherheit dieser Kombination nicht installiert ist. Keine Daten zur sekundären Übertragung von Infektionen von Patienten, Lebendimpfstoffe erhalten, an Patienten, Tocilizumab erhalten.

Mit der Einführung des Arzneimittels kommt es in einigen Fällen zu Infusionsreaktionen (individuelle Phänomene, während der Infusion oder während auftreten 24 Stunden nach). Während der Infusion wurden hauptsächlich Episoden eines erhöhten Blutdrucks beobachtet., und für 24 h - Hautreaktionen (Ausschlag, Nesselsucht). Diese Effekte schränkten die Möglichkeit einer Therapie nicht ein..

Während der zweiten bis fünften Infusion von Actemra^® Anaphylaktische Reaktionen und schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen wurden beobachtet (in 0.3% Patienten). Medikamente, die zur Behandlung anaphylaktischer Reaktionen erforderlich sind, sollten zur sofortigen Anwendung während der Anwendung von Actemra verfügbar sein^®.

Bei Patienten mit aktiver Lebererkrankung oder Leberversagen ist Vorsicht geboten., seit Actemroy Therapie^®, vor allem gleichzeitig mit Methotrexat, kann mit einer erhöhten Aktivität von Lebertransaminasen verbunden sein.

Vorübergehender Anstieg der ALT / AST-Aktivität in mehr als 3 Zeiten relativ zu VGN wurden in beobachtet 2.1% Patienten, mit Tocilizumab behandelt 8 mg / kg, und 6.5 % Patienten, mit Tocilizumab behandelt 8 mg / kg in Kombination mit BPVP. Zugabe von potenziell hepatotoxischen Arzneimitteln (Methotrexat) Tocilizumab führte zu einer Erhöhung der Häufigkeit einer erhöhten Enzymaktivität. Erhöhte ALT / AST-Aktivität in mehr als 5 Zeiten relativ zu VGN wurden in beobachtet 0.7% Patienten, mit Tocilizumab als Monotherapie behandelt, und 1.4% Patienten, behandelt mit Tocilizumab in Kombination mit BPV, Die meisten Patienten brachen die Behandlung jedoch ab. Diese Veränderungen waren nicht mit einem klinisch signifikanten Anstieg des direkten Bilirubins verbunden, klinische Anzeichen von Hepatitis oder Leberversagen.

Vorsicht ist geboten, Actemra zu ernennen.^® Patienten mit Neutropenie. Niedrigere Neutrophilenzahl 1.0 x 10⁹/ml notiert in 3.4%, und unten 0.5 x 10⁹/ml - u 0.3 % Patienten, Actemra empfangen^® dosieren 8 mg / kg in Kombination mit BPVP, ohne einen klaren Zusammenhang mit der Entwicklung schwerer Infektionen. Mit der absoluten Anzahl von Neutrophilen < 0.5 X 10⁹/l Actemroy-Behandlung^® nicht empfehlenswert.

Der Fettstoffwechsel nimmt zu (Gesamtcholesterin, HDL, LDL, Triglyceride). Bei den meisten Patienten stieg der atherogene Index nicht an., und ein Anstieg des Gesamtcholesterins wurde durch lipidsenkende Arzneimittel wirksam korrigiert.

In 1.4% Patienten Antikörper gegen Tocilizumab, 0.2% davon hatten allergische Reaktionen. In 1% Patienten, die neutralisierende Antikörper haben, Reduzieren Sie die Wirksamkeit der Actemroy-Therapie^® während des gesamten 96-wöchigen Kurses wurde nicht beobachtet.

Auswirkungen auf die Verkehrs Fahrzeuge und Management-Mechanismen fahren

Studien über die Wirkung des Medikaments auf die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurden nicht durchgeführt. Bezogen auf den Wirkmechanismus und des Sicherheitsprofils, Actemra^® hat keine solche Aktion.

Actemra: Überdosis

Verfügbare Actemra-Überdosisdaten^® begrenzt. In einem Fall einer unbeabsichtigten Überdosierung eines Arzneimittels in einer Dosis 40 mg / kg bei einem Patienten mit multiplem Myelom, keine Nebenwirkungen festgestellt. Es gab auch keine schwerwiegenden Nebenwirkungen bei gesunden Freiwilligen, wer hat Actemra einmal erhalten^® in einer Dosis von 28 mg / kg, obwohl Neutropenie beobachtet wurde, Beeinflussung der Dosisreduktion.

Actemra: Wechselwirkung

Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, wie Methotrexat, Chloroquin und seine Derivate, Immunsuppressiva (Azathioprin, Leflunomid), GCS (Prednison und Derivate), Folsäure und ihre Derivate, NSAIDs (Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen, Meloxicam, Celecoxib und andere COX-2-Hemmer), Schmerzmittel (Paracetamol, Codein und seine Derivate, Tramadol), hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tocilizumab.

Studien zur Untersuchung der kombinierten Anwendung von Tocilizumab mit anderen biologischen NSAIDs wurden nicht durchgeführt..

Die Produktion von CYP450-Enzymen wird durch Zytokine gehemmt, Stimulierung chronischer Entzündungen. Daher erwartet, dass jede Droge, ausgeprägte entzündungshemmende Wirkung, wie Tocilizumab, kann die CYP450-Enzymaktivität normalisieren. Es hat klinische Relevanz für CYP450-Substrate mit einem engen therapeutischen Index, für welche Dosen individuell ausgewählt werden. Zu Beginn der Actemroy-Therapie^® Patienten, ähnliche Medikamente erhalten, Eine sorgfältige Überwachung der therapeutischen Wirkungen sollte durchgeführt werden (zB, für Warfarin) oder Arzneimittelkonzentration (zB, für Cyclosporin) und, notfalls, Wählen Sie individuell eine Dosis aus.

Actemra: Abgabebedingungen aus Apotheken

Das Medikament wird unter dem Rezept freigegeben.

Actemra: Bedingungen der Lagerung

Das Medikament sollte außerhalb der Reichweite von Kindern aufbewahrt werden, dunklen Ort bei einer Temperatur von 2 ° bis 8 ° C; Nicht einfrieren. Haltbarkeit – 2 Jahr 6 Monate.