ТАЙВЕРБ

Aktivt materiale: Lapatinib
Da ATH: L01XE07
CCF: Anticancer narkotika. Proteintirozinkinazy hæmmer
ICD-10-koder (vidnesbyrd): C50
Når CSF: 22.06
Producent: GlaxoSmithKline Trading Company (Rusland)

Doseringsform, sammensætning og emballage

Piller, Filmovertrukne gul farve, oval, linseformet, одна сторона таблетки гладкая, на другой выгравирована надпись “GS XJG”.

Hjælpestoffer: mikrokrystallinsk cellulose, povidon K30, natriumcarboxymethylstivelse (Type A), magnesiumstearat.

Sammensætningen af ​​coatingfilmen: краситель Opadry желтый (gipromelloza, Titandioxid, rød jernoxid (E172), jernoxid gul (E172), macrogol 400, polysorbat 80).

10 PC. – blærer (7) – pakker pap (2) – упаковка.

Farmakologisk virkning

Anticancer narkotika. Обратимый, selektiv hæmmer af intracellulære tyrosin kinase hæmmere, связывающийся с рецепторами эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor – EGFR / ErbB1 og human epidermal vækstfaktorreceptor – HER2 + / ny / ЕrbВ2 +). Afviger fra andre hurtigt reversible tyrosinkinasehæmmere ved langsommere dissociation fra ErbB1- og ErbB2-receptorer (dissociationsperiode 50% ligand fra ligand-receptorkomplekset er ca. 300 m).

Ud over sin egen in vitro-aktivitet blev den additive aktivitet af lapatinib og 5-fluorouracil vist (aktiv metabolit af capecitabin) når de anvendes i kombination på fire tumorcellelinier. Den hæmmende virkning blev evalueret på trastuzumab-behandlede celler. Lapatinib har vist signifikant aktivitet på udødeliggjorte tumorcellelinjer i medier, indeholdende trastuzumab, som viser fraværet af krydsresistens mellem de to ligander HER2 + / neu / ErbB2 +.

In vitro undersøgelser har vist, что лапатиниб является субстратом для переносчиков BCRP (breast cancer resistance protein, белок резистентности рака молочной железы) – ABCGI (АТР-binding cassette subfamily G1, АТФ-связывающий кассетный транспортер G1), гликопротеина P и АВСВ1 (ATP-binding cassette subfamily B1, АТФ-связывающий кассетный транспортер B1). Også, in vitro лапатиниб оказывал ингибирующий эффект в отношении данных переносчиков. Клиническое значение этих эффектов и влияние на фармакокинетику других препаратов, samt præparater, обладающих противоопухолевой активностью, пока неизвестно.

Клиническая эффективность и безопасность

Undersøgelser har vist, at lapatinib er et aktivt lægemiddel, når det ordineres som monoterapi til patienter med metastatisk brystkræft. Forskningsresultaterne viste, at den kombinerede anvendelse af lapatinib med capecitabin til behandling af patienter med ErbB2-positiv avanceret brystkræft øger tiden til progression og reducerer signifikant og signifikant risikoen for sygdomsprogression.

Der var en tendens til forbedret overlevelse, og reducere risikoen for død.

Farmakokinetik

Absorption

Absorption efter oral administration er ufuldstændig og variabel. Variabilitetskoefficienten for AUC er ca. 50 til 100%. Det bestemmes i den systemiske cirkulation i gennemsnit gennem 0.25 ingen (rækkevidde 0-1.5 ingen). FRA_makh Det nåede ca. 4 h efter at have taget lapatinib.

C_ss^max в равновесном состоянии при ежедневном приеме дозы 1250 mg er i gennemsnit 2.43 (1.57-3.77) ug / ml, AUC – 36.2 (23.4-56) μg × h / ml.

Biotilgængeligheden af ​​lapatinib er madafhængig. Systemisk eksponering af lapatinib øges, når lægemidlet tages samtidigt med mad. AUC øges i 3 og 4 gange, C_max ca 2.5 og 3 gange højere, når det tages med en diæt med lavt eller højt fedtindhold, henholdsvis.

Distribution

Lapatinib er stærkt bindende (mere end 99%) с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином плазмы крови.

Metabolisme

Lapatinib gennemgår intens stofskifte, hovedsageligt af CYP3A4 og CYP3A5, i mindre grad med CYP2C19 og CYP2C8 med dannelsen af ​​forskellige oxiderede metabolitter.

In vitro hæmmer klinisk relevante koncentrationer af lapatinib CYP3A og CYP2C8. Lapatinib hæmmer let følgende mikrosomale leverenzymer: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.

У здоровых добровольцев, получающих кетоконазол (ингибитор CYP3A4) dosis 200 mg 2 gange / dag, under 7 dage, системное распределение лапатиниба увеличивалось примерно в 3.6 gange, T_1/2 – i 1.7 gange.

У здоровых добровольцев, получающих карбамазепин (индуктор CYP3A4) dosis 100 mg 2 gange / dag, under 3 dage 200 mg 2 gange / dag i 17 dage, системное распределение лапатиниба снижалось на 72%.

Fradrag

T_1/2 увеличивается дозозависимо при приеме однократных доз. Ligevægt opnået gennem 6-7 dage med optagelse, T_1/2 равновесного состояния составляет 24 ingen.

Udskilles hovedsageligt af tarmene – gennemsnit 27% i uændret form,, mindre 2% den indtagne dosis udskilles uændret i nyrerne og i form af metabolitter.

Farmakokinetik i specielle kliniske situationer

Nedsat nyrefunktion påvirker sandsynligvis ikke lapatinibs farmakokinetik.

Farmakokinetikken for lapatinib er blevet undersøgt i moderat (7-9 point i henhold til Child-Pugh klassifikationen, n = 8) og tung (>9 point i henhold til Child-Pugh klassifikationen, n = 4) leverdysfunktion. AUC for lapatinib efter enkelt dosis 100 mg øges med 56% og 85% henholdsvis.

Vidnesbyrd

— распространенная и/или метастазирующая опухоль молочной железы с гиперэкспрессией ErbB2+(HER2 +)-receptorer, i kombinationsbehandling med capecitabin, patienter, tidligere behandlet, som omfattede trastuzumab.

Dosisregime

Курс лечения лапатинибом может проводиться только специалистом, имеющим опыт в применении противоопухолевых препаратов. Лапатиниб принимается в комбинации с капецитабином.

Рекомендуемая доза лапатиниба составляет 1250 mg (5 fane.)/d, enkeltværelse, daglige. Lapatinib forveksles med 1 timer før eller efter 1 h postprandial.

Ubesvarede doser lapatinib genopfyldes ikke, dvs.. tage den glemte dosis, reducere intervallerne mellem doser, Det bør ikke være.

Рекомендуемая доза капецитабина – 2000 mg / m² поверхности тела/сут, i 2 adgang (hver 12 ingen), ежедневно с 1-го по 14-й дни, hver 21 dag. Рекомендуется принимать капецитабин во время еды или в течение 30 min efter måltid.

Опыта применения препарата у børn ingen

Ingen forskelle i effektivitet bemærket, tolerance og sikkerhed for lapatinib efter alder (ældre patienter).

Patienter med nedsat nyrefunktion Det kræver ikke korrektion dosisregime.

У пациентов с нарушениями функции печени недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования.

Приостановление приема лапатиниба или уменьшение дозы

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Lapatinib-behandling bør seponeres, hvis symptomer på nedsat udkastningsfraktion i venstre ventrikel ser ud til 3 grader eller mere (i henhold til klassificeringen af ​​bivirkninger ved National Cancer Institute), eller i tilfælde af et fald under grænsen for den tilladte norm. Lapatinib-behandling kan genoptages tidligst efter 2 uger ved en lavere dosis (1000 mg / dag) og kun hvis niveauet for den venstre ventrikulære udstødningsfraktion er inden for det tilladte normale interval.

Интерстициальный легочный процесс/пневмониты

Behandling med Lapatinib bør seponeres, hvis der opstår lungesymptomer, der tyder på interstitiel lungesygdom / pneumonitis. 3 grader eller mere (i henhold til klassificeringen af ​​bivirkninger ved National Cancer Institute).

Другие проявления токсичности препарата

Решение о прекращении применения или изменении дозирования препарата может быть принято, когда уровень развивающихся токсических эффектов больше или равен 2 степени по классификации нежелательных явлений Национального Онкологического Института. Лечение может быть начато снова с дозы 1250 mg / dag, если уровень токсических эффектов снизился до 1 степени и меньше. В случае повторного возникновения токсических эффектов доза лапатиниба должна быть снижена до 1000 mg / dag.

Side effekt

Безопасность лапатиниба оценивалась как при монотерапии, так и при сочетанном применении с капецитабином.

Forekomsten af ​​bivirkninger klassificeres som følger:: Tit (≥1 / 10), tit (≥1 / 100, <1/10), Sommetider (≥1 / 1000, <1/100), sjældent (≥1 / 10 000, <1/1000), sjældent (<1/10 000), herunder individuelle sager.

Lapatinib monoterapi

Fra fordøjelsessystemet: Tit – anoreksi, diarré (som kan føre til dehydrering), kvalme, opkastning; Sommetider – giperʙiliruʙinemija, øgede ALT niveauer, IS, Alkalisk fosfatase.

Hjerte-kar-system: tit – nedsat venstre ventrikulær udstødningsfraktion (90% – symptomatisk). Løst spontant i 60% patienter efter tilbagetrækning af lægemidlet. Symptomatisk fald i venstre ventrikels udstødningsfraktion blev observeret i 0.1% patienter (dyspnø, hjertefejl, hjertebanken).

Den åndedrætsorganerne: Sommetider – interstitiel lungeproces / pneumonitis.

Dermatologiske reaktioner: Tit – udslæt (inklusive acne).

Fra kroppen som helhed: Tit – svaghed.

Lapatinib i kombination med capecitabin

Дополнительно к выше описанным, следующие нежелательные реакции наблюдались на фоне сочетанного применения лапатиниба и капецитабина с частотой выше 5%, по сравнению с монотерапией капецитабином.

Fra fordøjelsessystemet: Tit – dyspepsi.

Dermatologiske reaktioner: Tit – xerosis.

Observeret med samme frekvens i lapatinib-gruppen + capecitabin og i capecitabin-gruppen

Fra fordøjelsessystemet: Tit – stomatitis, forstoppelse, smerter i abdominalområdet, giperʙiliruʙinemija.

Dermatologiske reaktioner: Tit – palmar-plantar erytrodysæstesi.

Fra kroppen som helhed: Tit – mukozit.

På den del af bevægeapparatet: Tit – smerter i ryg og lemmer.

CNS: Tit – søvnløshed; tit – hovedpine.

Kontraindikationer

- Graviditet;

- Amning (amning);

— повышенная чувствительность к лапатинибу или любому другому компоненту препарата.

Следует учитывать информацию о имеющихся противопоказаниях и безопасности применения препарата капецитабин, если он назначается в сочетании с лапатинибом.

FRA forsigtighed bør ordineres for betingelser, hvilket kan føre til venstre ventrikulær svigt, moderat eller svær leverdysfunktion (7 og flere point på Child-Pugh-skalaen).

Graviditet og amning

Не известны случаи применения лапатиниба при беременности.

Kvinder i den fødedygtige alder должны быть предупреждены об использовании адекватной контрацепции, og, прерывании наступившей беременности в период лечения лапатинибом. Når det anvendes i doser, токсичных для матери, Лапатиниб не обладал тератогенными свойствами в исследованиях на беременных мышах и кроликах но, samtidig, был причиной возникновения некоторых отклонений в развитии.

Женщинам и мужчинам во время терапии лапатинибом и как минимум в течение 3-х мес после ее окончания необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Ukendt, выводится ли лапатиниб с грудным молоком. Во время терапии лапатинибом рекомендуется прекратить грудное вскармливание из-за возможного возникновения характерных нежелательных явлений у грудного ребенка.

Forsigtig

Lapatinib-behandling bør kun udføres under tilsyn af en specialist, med erfaring i kemoterapi.

Перед началом лечения необходимо обязательно определять уровень фракции выброса левого желудочка. Контроль за уровнем фракции выброса левого желудочка должен быть продолжен во время лечения лапатинибом, чтобы не допустить его снижения ниже пределов допустимых значений. Лечение лапатинибом должно быть прекращено в случае снижения фракции выброса до 3 grader eller mere, eller i tilfælde af et fald under grænsen for den tilladte norm. Lapatinib-behandling kan genoptages tidligst efter 2 uger ved en lavere dosis (1000 мг/сут и только если уровень фракции выброса левого желудочка находится в допустимых границах нормы). Kontinuerligt fald i venstre ventrikels udstødningsfraktion under 9 ugers behandling, normalt, begrænser varigheden af ​​behandlingen.

Имеются сообщения о случаях развития интерстициального легочного процесса и пневмонита в связи с приемом лапатиниба. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет возникновения легочных симптомов, indikerer udviklingen af ​​interstitiel lungeproces / pneumonitis.

Рекомендуется назначение противодиарейных препаратов при первом развитии симптомов. Alvorlig diarré kan kræve elektrolytter og væsker for at forhindre dehydrering (inde eller i / ind), приостановление приема лапатиниба или отмена препарата.

Применение лапатиниба сопровождается гепатотоксичностью, которая редко может быть тяжелой. Функцию печени (уровень аминотрансфераз, билирубина и ЩФ) следует контролировать до начала лечения, derefter månedligt, либо по клиническим показаниям. Лечение лапатинибом следует прекратить при тяжелом нарушении функции печени; таким пациентам повторное лечение Тайвербом не назначается. Der er kendte tilfælde af levertoksicitet ved udnævnelse af tyrosinkinasehæmmere.

Virkninger på evnen til at føre køretøjer og forvaltningsmekanismer

Virkningsmekanismen for lapatinib antyder ingen effekt på koncentrationsevnen. Ikke desto mindre, patientens generelle kliniske tilstand og den mulige udvikling af bivirkninger bør tages i betragtning, når man vurderer evnen til at køre bil og arbejde med mekanismer, kræver hurtig reaktion.

Overdosis

Максимальная суточная доза в исследованиях составляла 1800 mg.

Более частый прием препарата может приводить к повышению концентраций лапатиниба в сыворотке крови, поэтому не следует принимать пропущенные дозы, reducere intervallerne mellem doser.

Symptomer: зарегистрировано одно сообщение о приеме 3000 мг лапатиниба в течение 10 дней и развившейся диарее 3 степени и рвоте на 10-й день. Симптомы разрешились после в/в регидратации и отмены терапии.

Behandling: simptomaticheskaya terapi. Hæmodialyse er ikke effektiv. Специфического антидота к лапатинибу не существует.

Lægemiddelinteraktioner

CYP3A-hæmmere eller -induktorer kan interferere med lapatinibs farmakokinetik. Samtidig brug af lapatinib og kendte CYP3A-hæmmere (f.eks, ketoconazol, itraconazol, grapefrugtjuice) der skal sørges for nøje at overvåge patientens kliniske tilstand og mulige bivirkninger. Hvis det er nødvendigt samtidig at ordinere en stærk CYP3A4-hæmmer til patienten, er det nødvendigt at reducere dosis lapatinib til 500 mg / dag, beregnet som, for at justere AUC for lapatinib til, passende anvendelse af lapatinib uden hæmmere. Men, der er i øjeblikket ingen kliniske data om brugen af ​​lapatinib med en sådan dosisjustering hos patienter, modtager en potent CYP3A4-hæmmer. Efter tilbagetrækning af en stærk hæmmer, kun efter at have taget det ud af kroppen, efter ca. 1 uge skal dosis lapatinib øges igen til det anbefalede.

Med samtidig brug af lapatinib og kendte inducere af CYP3A4 (f.eks, rifampicin, Carbamazepin, phenytoin) og der skal udvises nøje overvågning af patientens kliniske tilstand og mulige bivirkninger.

При необходимости одновременного назначения пациенту сильного индуктора CYP3A4 дозу лапатиниба необходимо подбирать, основываясь на переносимости, gradvist øge det fra 1250 mg / dag til 4500 mg / dag. Эта доза рассчитывается так, for at justere AUC for lapatinib til, passende anvendelse af lapatinib uden induktorer. Der er dog i øjeblikket ingen kliniske data om brugen af ​​lapatinib til patienter, modtager en stærk inducer af CYP3A4. Efter annullering af den stærke induktor, først efter ca. 2 uger skal dosis lapatinib reduceres igen til den anbefalede.

Lapatinib hæmmer CYP3A4 og CYP2C8 in vitro ved klinisk relevante koncentrationer. Der skal udvises forsigtighed ved samtidig anvendelse af lapatinib og lægemidler med et snævert terapeutisk interval, som er substrater for disse enzymer. Lapatinib er et substrat til transportproteiner glycoprotein P og BCRP. Hæmmere og inducere af disse proteiner kan ændre virkningen og / eller fordelingen af ​​lapatinib.

Лапатиниб ингибирует транспортные белки гликопротеин P, BCRP и ОАТР1В1 in vitro. Клиническое значение данных эффектов не изучалось, но не исключено, что лапатиниб может влиять на фармакокинетику субстратов гликопротеин P (f.eks, digoksina), BCRP (f.eks, topotecana) og OATP1B1 (f.eks, rosuvastatin).

Сочетанное применение лапатиниба с капецитабином или трастузумабом не влияет на фармакокинетические параметры препаратов.

Betingelser for levering af apoteker

Det stof er udgivet under recept.

Betingelser og vilkår

Det stof skal opbevares utilgængeligt for børn C eller over 30 °. Holdbarhed – 2 år.