Lapatinib

Da ATH:
L01XE07

Farmakologisk virkning

Antitumormidlet, Vendbar, selektiv hæmmer af intracellulære tyrosin kinase hæmmere. Binder sig til epidermal vækstfaktor receptor (epidermal vækstfaktorreceptor – EGFR / ErbB1 og human epidermal vækstfaktorreceptor – HER2 + / ny / ЕrbВ2 +). Afviger fra andre hurtigt reversible tyrosinkinasehæmmere ved langsommere dissociation fra ErbB1- og ErbB2-receptorer (dissociationsperiode 50% ligand fra ligand-receptorkomplekset er ca. 300 m).

Ud over sin egen in vitro-aktivitet blev den additive aktivitet af lapatinib og 5-fluorouracil vist (aktiv metabolit af capecitabin) når de anvendes i kombination på fire tumorcellelinier. Den hæmmende virkning blev evalueret på trastuzumab-behandlede celler. Lapatinib har vist signifikant aktivitet på udødeliggjorte tumorcellelinjer i medier, indeholdende trastuzumab, som viser fraværet af krydsresistens mellem de to ligander HER2 + / neu / ErbB2 +.

Undersøgelser har vist, at lapatinib er et aktivt lægemiddel, når det ordineres som monoterapi til patienter med metastatisk brystkræft. Forskningsresultaterne viste, at den kombinerede anvendelse af lapatinib med capecitabin til behandling af patienter med ErbB2-positiv avanceret brystkræft øger tiden til progression og reducerer signifikant og signifikant risikoen for sygdomsprogression.

Der var en tendens til forbedret overlevelse, og reducere risikoen for død.

Farmakokinetik

Absorption efter oral administration er ufuldstændig og variabel. Variabilitetskoefficienten for AUC er ca. 50 til 100%. Det bestemmes i den systemiske cirkulation i gennemsnit gennem 0.25 ingen (rækkevidde 0-1.5 ingen). Сmax nås om ca. 4 h efter at have taget lapatinib.

Cssmax ved steady state ved daglig dosis 1250 mg er i gennemsnit 2.43 (1.57-3.77) ug / ml, AUC – 36.2 (23.4-56) μg × h / ml.

Biotilgængeligheden af ​​lapatinib er madafhængig. Systemisk eksponering af lapatinib øges, når lægemidlet tages samtidigt med mad. AUC øges i 3 og 4 gange, Cmax omtrent i 2.5 og 3 gange højere, når det tages med en diæt med lavt eller højt fedtindhold, henholdsvis.

Lapatinib er stærkt bindende (mere end 99%) med albumin og syre alpha1-glycoprotein i blodplasma.

Lapatinib gennemgår intens stofskifte, hovedsageligt af CYP3A4 og CYP3A5, i mindre grad med CYP2C19 og CYP2C8 med dannelsen af ​​forskellige oxiderede metabolitter.

In vitro hæmmer klinisk relevante koncentrationer af lapatinib CYP3A og CYP2C8. Lapatinib hæmmer let følgende mikrosomale leverenzymer: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6.

T1 / 2 øges dosisafhængigt, når man tager enkeltdoser. Ligevægt opnået gennem 6-7 dage med optagelse, T1 / 2 i ligevægt er 24 ingen.

Udskilles hovedsageligt af tarmene – gennemsnit 27% i uændret form,, mindre 2% den indtagne dosis udskilles uændret i nyrerne og i form af metabolitter.

Nedsat nyrefunktion påvirker sandsynligvis ikke lapatinibs farmakokinetik.

Farmakokinetikken for lapatinib er blevet undersøgt i moderat (7-9 point i henhold til Child-Pugh klassifikationen, n = 8) og tung (>9 point i henhold til Child-Pugh klassifikationen, n = 4) leverdysfunktion. AUC for lapatinib efter enkelt dosis 100 mg øges med 56% og 85% henholdsvis.

Vidnesbyrd

Udbredt og / eller metastatisk brystkræft med ErbB2 + overekspression(HER2 +)-receptorer, i kombinationsbehandling med capecitabin, patienter, tidligere behandlet, som omfattede trastuzumab.

Dosisregime

Lapatinib anvendes i kombination med capecitabin.

Den anbefalede dosis lapatinib er 1250 mg 1 tid /, daglige. Lapatinib forveksles med 1 timer før eller efter 1 h postprandial.

Ubesvarede doser lapatinib genopfyldes ikke, dvs.. tage den glemte dosis, reducere intervallerne mellem doser, Det bør ikke være.

Samtidig anvendes capecitabin i henhold til en særlig ordning.

Lapatinib-behandling bør seponeres, hvis symptomer på nedsat udkastningsfraktion i venstre ventrikel ser ud til 3 grader eller mere (i henhold til klassificeringen af ​​bivirkninger ved National Cancer Institute), eller i tilfælde af et fald under grænsen for den tilladte norm. Lapatinib-behandling kan genoptages tidligst efter 2 uger ved en lavere dosis (1000 mg /) og kun hvis niveauet for den venstre ventrikulære udstødningsfraktion er inden for det tilladte normale interval.

Behandling med Lapatinib bør seponeres, hvis der opstår lungesymptomer, der tyder på interstitiel lungesygdom / pneumonitis. 3 grader eller mere (i henhold til klassificeringen af ​​bivirkninger ved National Cancer Institute).

Beslutningen om at afbryde brugen eller ændre dosis lapatinib kan træffes, når niveauet for udvikling af toksiske effekter stemmer overens 2 grad eller mere i henhold til klassificeringen af ​​bivirkninger fra National Cancer Institute. Med et fald i niveauet for toksiske virkninger faldt det til 1 grad eller mindre behandling kan genoptages i en dosis 1250 mg / I tilfælde af gentagelse af toksiske virkninger skal dosis af lapatinib reduceres til 1000 mg /

Side effekt

Lapatinib monoterapi

Fra fordøjelsessystemet: Tit – anoreksi, diarré (som kan føre til dehydrering), kvalme, opkastning; Sommetider – giperʙiliruʙinemija, øgede ALT niveauer, IS, Alkalisk fosfatase.

Hjerte-kar-system: tit – nedsat venstre ventrikulær udstødningsfraktion (90% – symptomatisk). Løst spontant i 60% patienter efter tilbagetrækning af lægemidlet. Symptomatisk fald i venstre ventrikels udstødningsfraktion blev observeret i 0.1% patienter (dyspnø, hjertefejl, hjertebanken).

Den åndedrætsorganerne: Sommetider – interstitiel lungeproces / pneumonitis.

Dermatologiske reaktioner: Tit – udslæt (inklusive acne).

Fra kroppen som helhed: Tit – svaghed.

Lapatinib i kombination med capecitabin

Fra fordøjelsessystemet: Tit – dyspepsi.

Dermatologiske reaktioner: Tit – xerosis.

Observeret med samme frekvens i lapatinib-gruppen + capecitabin og i capecitabin-gruppen

Fra fordøjelsessystemet: Tit – stomatitis, forstoppelse, smerter i abdominalområdet, giperʙiliruʙinemija.

Dermatologiske reaktioner: Tit – palmar-plantar erytrodysæstesi.

Fra kroppen som helhed: Tit – mukozit.

På den del af bevægeapparatet: Tit – smerter i ryg og lemmer.

CNS: Tit – søvnløshed; tit – hovedpine.

Kontraindikationer

Graviditet, amning (amning), overfølsomhed over for lapatinib.

Forsigtig

Lapatinib-behandling bør kun udføres under tilsyn af en specialist, med erfaring i kemoterapi.

Det skal bruges med forsigtighed under forhold, hvilket kan føre til venstre ventrikulær svigt, moderat eller svær leverdysfunktion (7 og flere point på Child-Pugh-skalaen).

Der bør overvejes information om de tilgængelige kontraindikationer og sikkerhed for capecitabin, når det kombineres med lapatinib.

Inden behandlingen påbegyndes, er det nødvendigt at vurdere niveauet af den venstre ventrikulære udstødningsfraktion.. Under behandlingen skal niveauet af fraktion til venstre ventrikeludkast overvåges, for at forhindre, at denne indikator falder under de tilladte værdier. Lapatinib-behandling bør seponeres, hvis udkastningsfraktionen falder til 3 grad eller mere, eller i tilfælde af et fald under grænsen for den tilladte norm. Lapatinib-behandling kan genoptages tidligst efter 2 uger ved en lavere dosis (1000 mg / og kun hvis niveauet for den venstre ventrikulære udstødningsfraktion ligger inden for det tilladte normale interval). Kontinuerligt fald i venstre ventrikels udstødningsfraktion under 9 ugers behandling, normalt, begrænser varigheden af ​​behandlingen.

Under behandlingen skal patienter overvåges for lungesymptomer., indikerer udviklingen af ​​interstitiel lungeproces / pneumonitis.

Ved de første symptomer på diarré anbefales antidiarrheal medicin. Alvorlig diarré kan kræve elektrolytter og væsker for at forhindre dehydrering (inde eller i / ind), stop eller annullering af lapatinib.

Forud for start af behandling, derefter månedligt, eller ifølge kliniske indikationer skal leverfunktionsindikatorer overvåges (Aktivitet af transaminaser, Alkalisk fosfatase, bilirubinindhold). Hvis leverdysfunktion er alvorlig, bør behandling med lapatinib seponeres, genbehandling udføres ikke. Der er kendte tilfælde af levertoksicitet ved udnævnelse af tyrosinkinasehæmmere. Hos patienter med nedsat leverfunktion er der utilstrækkelige data til at formulere specifikke anbefalinger til justering af doseringsregimen.

Patienter med nedsat nyrefunktion behøver ikke dosisjustering.

Der er ingen erfaring med at bruge stoffet til børn

Ingen forskelle i effektivitet bemærket, tolerance og sikkerhed for lapatinib efter alder (ældre patienter).

Virkninger på evnen til at føre køretøjer og forvaltningsmekanismer

Virkningsmekanismen for lapatinib antyder ingen effekt på koncentrationsevnen. Ikke desto mindre, patientens generelle kliniske tilstand og den mulige udvikling af bivirkninger bør tages i betragtning, når man vurderer evnen til at køre bil og arbejde med mekanismer, kræver hurtig reaktion.

Lægemiddelinteraktioner

CYP3A-hæmmere eller -induktorer kan interferere med lapatinibs farmakokinetik. Samtidig brug af lapatinib og kendte CYP3A-hæmmere (f.eks, ketoconazol, itraconazol, grapefrugtjuice) der skal sørges for nøje at overvåge patientens kliniske tilstand og mulige bivirkninger. Hvis det er nødvendigt samtidig at ordinere en stærk CYP3A4-hæmmer til patienten, er det nødvendigt at reducere dosis lapatinib til 500 mg /, beregnet som, for at justere AUC for lapatinib til, passende anvendelse af lapatinib uden hæmmere. Men, der er i øjeblikket ingen kliniske data om brugen af ​​lapatinib med en sådan dosisjustering hos patienter, modtager en potent CYP3A4-hæmmer. Efter tilbagetrækning af en stærk hæmmer, kun efter at have taget det ud af kroppen, efter ca. 1 uge skal dosis lapatinib øges igen til det anbefalede.

Med samtidig brug af lapatinib og kendte inducere af CYP3A4 (f.eks, rifampicin, Carbamazepin, phenytoin) og der skal udvises nøje overvågning af patientens kliniske tilstand og mulige bivirkninger.

Hvis det er nødvendigt samtidig at ordinere en stærk CYP3A4-inducer til en patient, skal dosis lapatinib vælges ud fra tolerabilitet., gradvist øge det fra 1250 mg / til 4500 mg / Denne dosis beregnes som følger, for at justere AUC for lapatinib til, passende anvendelse af lapatinib uden induktorer. Der er dog i øjeblikket ingen kliniske data om brugen af ​​lapatinib til patienter, modtager en stærk inducer af CYP3A4. Efter annullering af den stærke induktor, først efter ca. 2 uger skal dosis lapatinib reduceres igen til den anbefalede.

Lapatinib hæmmer CYP3A4 og CYP2C8 in vitro ved klinisk relevante koncentrationer. Der skal udvises forsigtighed ved samtidig anvendelse af lapatinib og lægemidler med et snævert terapeutisk interval, som er substrater for disse enzymer. Lapatinib er et substrat til transportproteiner glycoprotein P og BCRP. Hæmmere og inducere af disse proteiner kan ændre virkningen og / eller fordelingen af ​​lapatinib.

Det er ikke udelukket, at lapatinib kan påvirke farmakokinetikken af ​​glycoprotein P-substrater (f.eks, digoksina), BCRP (f.eks, topotecana) og OATP1B1 (f.eks, rosuvastatin).