NEKSIUM (Piller, belagt)

Aktivt materiale: Esomeprazol
Da ATH: A02BC05
CCF: Inhibitor N⁺-K⁺-ATPase
ICD-10-koder (vidnesbyrd): E16,8, K21, K21.0, K25, K26, K27
Når CSF: 11.01.03
Producent: ASTRAZENECA AB (Sverige)

LÆGEMIDDELFORM FORM, SAMMENSÆTNING OG EMBALLAGE

Piller, belagt pink, aflange, linseformet, Indgraveret “20 mG” på den ene side og “A / DA” som en fraktion – en anden.

Hjælpestoffer: glycerolmonostearat 40-55, giproloza, gipromelloza, rød jernoxid, jernoxid gul, magnesiumstearat, en copolymer af methacrylsyre og ethacrylsyre (1:1), mikrokrystallinsk cellulose, syntetisk paraffin, macrogol, polysorbat 80, krospovydon, natriumstearylfumarat, saccharose sfæriske granuler, Titandioxid, talkum, triэtiltsitrat.

7 PC. – blærer (1) – pakker pap.
7 PC. – blærer (2) – pakker pap.
7 PC. – blærer (4) – pakker pap.

Piller, belagt Pink farve, aflange, linseformet, Indgraveret “40 mG” på den ene side og “A / EI” som en fraktion – en anden.

Hjælpestoffer: glycerolmonostearat 40-55, giproloza, gipromelloza, rød jernoxid, magnesiumstearat, en copolymer af methacrylsyre og ethacrylsyre (1:1), mikrokrystallinsk cellulose, syntetisk paraffin, macrogol, polysorbat 80, krospovydon, natriumstearylfumarat, saccharose sfæriske granuler, Titandioxid, talkum, triэtiltsitrat.

7 PC. – blærer (1) – pakker pap.
7 PC. – blærer (2) – pakker pap.
7 PC. – blærer (4) – pakker pap.

Farmakologisk virkning

Inhibitor N⁺-K⁺-ATPase. Aktivstofformuleringen Nexium^® – esomeprazol – er S-isomeren af ​​omeprazol, Det reducerer sekretionen af ​​saltsyre i maven ved specifik inhibering af protonpumpen i parietalcellerne. S- og R-isomeren af ​​omeprazol har samme farmakodynamiske aktivitet.

Virkningsmekanismen

Esomeprazol er en svag base, Det ophobes og passerer til den aktive form i det sure miljø i de sekretoriske tubuli parietale celler i maveslimhinden, der inhiberer protonpumpen – фермент H⁺-K⁺-ATF hunde. Esomeprazol hæmmer både basal, og stimuleret gastrisk sekretion.

Virkning på mavesyresekretion

Effekt af lægemidlet udvikler inden 1 timer efter modtagelse af en oral dosis 20 mg eller 40 mg. Med en daglig indtagelse af præparatet for 5 dage 20 mg 1 gange / dag betyde maksimale koncentration af syre i maveindhold efter stimulering ved pentagastrin reduceret med 90% (ved måling syrekoncentration gennem 6-7 timer efter dosering på dag 5 for terapi).

Hos patienter med gastroøsofageal reflukssygdom og tilstedeværelsen af ​​kliniske symptomer ved 5 dages daglig administration af Nexium^® oral dosis 20 mg eller 40 mg pH i maven var højere 4 for en gennemsnitlig 13 og 17 timers 24 ingen. På baggrund af lægemidlet i en dosis på 20 mg / dag intragastrisk pH-værdi over 4 opretholdes for 8, 12 og 16 h nås ved 76%, 54% og 24% af patienterne. Til 40 mg esomeprazol forhold er 97%, 92% og 56% henholdsvis.

En sammenhæng mellem syresekretion og plasmakoncentrationen af ​​lægemidlet (koncentration blev anvendt til evaluering parameter AUC).

terapeutisk virkning, opnået som følge af inhibering af syresekretion

I acceptere Nexium^® dosis 40 mg / dag helbrede refluksøsofagitis forekommer hos ca. 78% patienter på 4 ugers behandling og 93% – igennem 8 ugers behandling.

Nexium behandling^® dosis 20 mg 2 gange / dag i kombination med passende antibiotika i en uge resulterer i vellykket udryddelse af Helicobacter pylori hos ca. 90% patienter.

Patienter med ukompliceret mavesår efter en uges forløb udryddelse kræves efterfølgende monoterapi antisekretoriske lægemidler til helbredelse sår eller fjerne symptomer.

andre effekter, forbundet med hæmning af syresekretionen

Under behandling med antisekretoriske lægemidler i plasma gastrinniveauer steget som følge af reduktion af syresekretion.

Patienter, lang tid at modtage esomeprazol, markant stigning i antallet enterochromaffine celler, sandsynligvis, forbundet med forøgede niveauer af gastrin i plasma.

Patienter, antisekretoriske midler anvendt i lang tid, ofte præget dannelsen af ​​cyster i kirtelmaven. Dette fænomen er forårsaget af fysiologiske ændringer som følge af hæmning af syresekretionen. Cyster er godartede og er reversible.

I to komparative undersøgelser med ranitidin Nexium^® Det viste bedre effekt i heling af mavesår hos patienter, fik ikke-steroide anti-inflammatorisk terapi, herunder selektive COX-2-inhibitorer.

I to undersøgelser at evaluere effekten af ​​Nexium^® Det viste bedre effekt ved forebyggelse af peptiske ulcera hos patienter (ældre gruppe alder 60 år og / eller en historie af mavesår i), fik ikke-steroide anti-inflammatorisk terapi, herunder modtagelse selektive COX-2-inhibitorer.

Farmakokinetik

Absorption og distribution

Esomeprazol er ustabilt i et surt miljø, dog oral anvendelse tabletter, pellets indeholdende lægemidlet, belagt, mavesaftresistent.

Efter at have taget lægemidlet inde esomeprazol absorberes hurtigt fra mavetarmkanalen; C_max opnås gennem 1-2 ingen. Den absolutte biotilgængelighed efter en enkelt dosis administration i 40 mg 64% og stiger til 89% på baggrund af daglig administration 1 tid / dag. for dosis 20 mg esomeprazol er tallene 50% og 68%, henholdsvis. I ligevægtstilstanden V_d hos raske forsøgspersoner er ca. 0.22 l / kg. Plasmaproteinbindingen – 97%. Samtidig fødeindtagelse forsinker og reducerer absorptionen af ​​esomeprazol i maven.

Metabolisme og udskillelse

Under betingelser in vivo, kun en lille del omdannes til esomeprazol R-isomeren. Esomeprazol er helt biotransformeres med deltagelse systemet cytochrom P₄₅₀ (CYP). Hovedparten metaboliseres med deltagelse af en bestemt polymorf isoform CYP2C19, således dannede hydroxy- og demethylerede metabolitter af esomeprazol. Metabolismen af ​​den resterende del udføres andre specifik isoform CYP3A4, med dannelsen af ​​esomeprazol sulfoderivatives, som er den primære metabolit, bestemt i plasma.

parametre, nedenfor, afspejle, primært, arten af ​​farmakokinetikken hos patienter med aktiv enzym CYP2C19 (Patienter med hurtig metabolisme).

Den totale clearance er ca. 17 l / t efter en enkelt dosering og 9 l / – efter flere doser. T_1/2 er 1.3 h ved sistematicheskom acceptere 1 tid / dag. Dosisafhængigt forøger AUC, når de tages regelmæssigt og udtrykkes som en ikke-lineær funktion af dosis og AUC. Sådan tid og dosisafhængighed er en konsekvens af den reducerede metabolisme ved esomeprazol “første passage” gennem leveren, og nedsat systemisk clearance, sandsynligvis forårsaget af den, at esomeprazol og / eller dets sulfateret metabolit hæmmer enzymet CYP2C19. Daglig optagelse 1 tid / dag Esomeprazol elimineres fuldstændigt fra plasma i intervallet mellem doser og akkumuleres.

Ingen af ​​de store metabolitter af esomeprazol ikke påvirker sekretionen af ​​mavesyre. Når indtagelse af lægemidlet til 80% dosis blev udskilt i urinen som metabolitter, resten udskilles i fæces. Urinen detekteres mindre 1% uændret esomeprazol.

Farmakokinetik i specielle kliniske situationer

cirka 1-2% befolkning reduceret isoenzym CYP2C19 (patienter med en langsom metabolisme). I sådanne patienter metabolismen af ​​esomeprazol sker hovedsagelig som følge af CYP3A4. Ved regelmæssige optagelse 40 mg esomeprazol 1 tid / dag ved AUC 100% overstiger værdien af ​​denne parameter hos patienter med aktiv enzym CYP2C19 (Patienter med hurtig metabolisme). Gennemsnitlig SMS værdi C_max hos patienter med en langsom metabolisme øges med ca. 60%.

Ældre patienter (71-80 år) esomeprazol stofskifte ikke undergår væsentlige ændringer.

Efter en enkelt dosis 40 mg esomeprazol den gennemsnitlige AUC hos kvinder på 30% overstiger værdien af ​​mænd. Ved normal daglig indtagelse af lægemidlet 1 tid / dag forskelle i farmakokinetik hos patienter af begge køn er ikke observeret (disse forskelle påvirker ikke lægemiddeldosering regimen).

Hos patienter med mild til moderat nedsat nyrefunktion, vil metabolismen af ​​esomeprazol krænkes. Hos patienter med alvorlig leverinsufficiens stofskiftet reduceres, hvilket fører til en stigning i AUC 2 tider for esomeprazol.

En undersøgelse af farmakokinetikken hos patienter med nyreinsufficiens har ikke været. Da udskillelse gennem nyrerne udføres ikke esomeprazol selv, og dets metabolitter, Det kan antages,, at metabolismen af ​​esomeprazol ikke ændres hos patienter med nyreinsufficiens.

Hos børn 12-18 år efter gentagen indgivelse med esomeprazol 20 mg 40 mg AUC værdi og tid til at nå maksimale plasmakoncentrationer svarede til disse værdier hos voksne.

Vidnesbyrd

Gastroøsofageal reflukssygdom:

- Behandling af erosiv refluksøsofagitis;

- langvarig vedligeholdelsesbehandling hos patienter efter heling af erosiv refluksøsofagitis at forhindre tilbagefald;

- symptomatisk behandling af gastroøsofageal reflukssygdom.

Mavesår og duodenale (i en kombinationsterapi):

- Behandling af duodenalsår, forbundet med Helicobacter pylori;

- forebyggelse af tilbagefald af mavesår forbundet med Helicobacter pylori.

Patienter, langtidsbrugere NSAID:

- heling af mavesår, forbundet med at tage NSAID'er;

- forebyggelse af gastriske og duodenale sår, forbundet med at tage NSAID til patienter, risiko.

Zollinger-Ellisons syndrom eller andre tilstande, kendetegnet ved patologisk hypersekretion, (incl. idiopatisk hypersekretion).

Dosisregime

På Gastro-øsofageal reflukssygdom voksne og børn over 12 år Nexium^® at udpege behandling af erosiv refluksøsofagitis enkeltdosis 40 mg 1 gange / dag i 4 uger. Valgfri 4-ugers behandlingsforløb anbefales at blive udført i de tilfælde, når efter det første kursus forekommer ikke helbrede esophagitis eller hvis symptomer vedvarer. Til langvarig vedligeholdelsesbehandling af patienter med helet erosiv øsofagitis at hindre en gentagelse af lægemidlet ordineret til 20 mg 1 tid / dag. Til symptomatisk behandling af gastroøsofageal reflukssygdom uden øsofagitis lægemidlet er ordineret på en dosis 20 mg 1 tid / dag. Hvis 4 ugers behandling, behøver symptomerne ikke forsvinder, bør foretage en yderligere undersøgelse af patienten. Efter fjernelse af symptomerne kan gå på at tage stoffet regime “af nødvendighed”, dvs.. tage Nexium^® ved 20 mg 1 gange / dag, når symptomerne opstår før fjernelse. Patient, NSAID og risiko for at udvikle maven eller tolvfingertarmen, Det anbefales ikke til behandling regime om nødvendigt.

Voksne på mavesår og sår på tolvfingertarmen i en kombinationsterapi til udryddelse af Helicobacter pylori, samt til behandling af sår på tolvfingertarmen, forbundet med Helicobacter pylori og forebyggelse af tilbagefald af mavesår, forbundet med Helicobacter pylori hos patienter med mavesår sygdom Nexium^® administreres i en enkelt dosis 20 mg, amoksiцillin – 1 g, clarithromycin – 500 mg. Alle stoffer indtages 2 gange / dag i 7 dage.

Patsientam, langtidsbrugere NSAID, til heling af mavesår, forbundet med at tage NSAID, Nexium^® indgives i en dosis på 20 mg eller 40 mg 1 tid / dag. Behandlingsvarigheden er 4-8 uger.

Til forebyggelse af gastriske og duodenale sår, forbundet med at tage NSAID, Nexium^® indgives i en dosis på 20 mg eller 40 mg 1 tid / dag.

På stater, kendetegnet ved patologisk hypersekretion, incl. Zollinger-Ellison-syndrom og idiopatisk hypersekretion Nexium^® administreres i en indledende dosis på 40 mg 2 gange / dag. I fremtiden skal doseringen tilpasses individuelt, behandlingens varighed bestemmes ved klinisk sygdom. Der er erfaring med stoffet i doser op 120 mg 2 gange / dag.

Ved udpegelsen af ​​lægemidlet Patienter med nedsat nyrefunktion dosisjustering er ikke nødvendig. lægemidlet anvendes med forsigtighed patienter med nedsat nyrefunktion alvorlig på grund af begrænset klinisk erfaring med dens anvendelse i disse patienter.

I udnævnelsen af ​​Nexium^® patienter med leverinsufficiens mild eller moderat dosisjustering er ikke nødvendig. Patienter med svær leverinsufficiens anvendt dosis bør ikke overstige 20 mg / dag.

Ældre patienter en korrektion tilstand er ikke nødvendig.

Tabletterne skal sluges hele, med væske. Tabletterne bør ikke tygges eller opdele. Patienter med synkebesvær en tablet kan opløses i et halvt glas kulsyreholdigt vand (Brug ikke andre væsker, tk. Beskyttende kappe mikrogranula kan opløse), rør indtil sønderdelende tabletter og mikropellets drikke suspension straks eller inden 30 m. Efterfulgt af et glas vand at påfylde halvdelen, omrør og drikke rester. Du må ikke tygge eller knuse mikrogranula.

Patient, der kan ikke sluge, tablet bør opløses i vand uden kulsyre og administreres gennem en nasogastrisk sonde. Vigtigt, til den valgte sprøjte og rør er blevet grundigt testet.

Administration af lægemidlet ved nasogastrisk slange

1. Placer tabletten i en sprøjte og fyld sprøjten 25 ml vand og ca. 5 luft ml. For nogle prober kan kræve fortynding af lægemidlet 50 ml drikkevand til, at forhindre tilstopning af sondens perler tabletter.

2. Umiddelbart ryste sprøjten for ca. 2 min for at opløse tablet.

3. Hold spidsen af ​​sprøjten og der fyldes op, at spidsen ikke er tilstoppet.

4. Før sprøjten ind i sonden, fortsat holder sin opadgående.

5. Ryst sprøjten og vend det tippes ned. straks indtaste 5-10 ml af det opløste præparat i sonden. Efter introduktionen af ​​sprøjten tilbage til sin tidligere stilling og ryste (sprøjtens spids skal holdes op for at undgå tilstopning af spidsen).

6. Vend sprøjten ned og indtaste en anden 5-10 ml af lægemidlet i sonden. Gentag denne operation, indtil sprøjten ikke er tom.

7. I tilfælde af resten af ​​lægemidlet i form af slam i sprøjten fyld sprøjten 25 ml vand og 5 ml luft og gentag trin, beskrevet i afsnittet 5. For nogle sonder kan være nødvendig til dette formål 50 ml drikkevand.

Side effekt

Følgende bivirkninger er ikke afhængige af dosis.

Tit (>1/100, <1/10): hovedpine, mavesmerter, diarré, flatulens, kvalme, opkastning, forstoppelse.

mindre hyppigt (>1/1000, <1/100): dermatitis, kløe, nældefeber, udslæt, svimmelhed, mundtørhed, søvnløshed, paræstesi, døsighed, stigning i leverenzymer, perifert ødem.

Sjældent (>1/10000, <1/1000): leukopeni, trombocytopeni, allergiske reaktioner: feber, angioødem, anafylaktoide reaktioner; excitation, depression, forvirring, ændringer i smag, giponatriemiya, sløret syn, bronkospasme, stomatitis, gastrointestinal candidiasis, hepatitis C (eller uden) gulsot, lysfølsomhed, alopeci, artralgi, myalgi, utilpashed.

Sjældent (<1/10000): agranulocytose, pancytopeni, hallucinationer (fortrinsvis i svækkede patienter), voldelig adfærd, leversvigt, hepatisk encefalopati, erythema multiforme exudativ, Stevens-Johnson syndrom, toksisk epidermal nekrolyse, muskelsvækkelse, interstitiel nephritis, gynækomasti.

Kontraindikationer

- arvelig fruktoseintolerance;

- glucose galaktoznaya malyabsorbtsiya;

- sucrase-izomaltaznaya fiasko;

- Børn i alderen op til 12 år (i mangel af oplysninger om effekt og sikkerhed af lægemidlet i denne patientpopulation);

- børn over 12 år for andre indikationer, bortset gastroøsofageal reflukssygdom;

- Overfølsomhed over for esomeprazol, substituerede benzimidazoler eller andre bestanddele.

FRA forsigtighed bør ordineres til patienter med nyresvigt, svær (erfaring med anvendelse af begrænset). Esomeprazol (samt andre protonpumpehæmmere) Det bør ikke anvendes i kombination med atazanavir.

Graviditet og amning

I øjeblikket er der ikke tilstrækkelige data om brugen af ​​Nexium^® Graviditet. Anvendelse af lægemidlet i løbet af denne periode er kun muligt, hvis, hvis den forventede fordel for moderen opvejer den potentielle risiko for fostret.

Resultater af epidemiologiske undersøgelser af omeprazol, der er en racemisk blanding af, viste ingen føtotoksiske handlinger eller overtrædelser af fosterudviklingen.

IN eksperimentelle dyrestudier Det afslørede ikke nogen bivirkninger af esomeprazol på udviklingen af ​​embryo eller foster. Indførelse af racemisk lægemiddel også havde ikke nogen negativ indvirkning på forløbet af graviditeten, fødsel og den periode af postnatal udvikling hos dyr.

Det er i øjeblikket ukendt, om esomeprazol udskilles i modermælk, derfor bør ikke gives Nexium^® under amning.

Forsigtig

Hvis der er nogen advarselstegn (incl. signifikant spontant tab af kropsvægt, gentagne opkastninger, dysfagi, opkastning med blod eller melena), og i nærvær af mavesår (eller mistænkt mavesår) at udelukke tilstedeværelsen af ​​ondartet svulst, som behandling Nexium^® Det kan føre til en udjævning af symptomer og forsinkelse diagnose.

Patienter, at tage stoffet i en lang periode (især mere end et år), bør være under regelmæssig lægetilsyn.

Patienter, placeret på terapitilstand “af nødvendighed”, De skal instrueres i at kontakte deres læge, hvis symptomerne ændrer karakter. Under hensyntagen til udsving i koncentrationen af ​​esomeprazol i plasma ved administration af lægemidlet til den terapitilstand “af nødvendighed”, bør tage hensyn til vekselvirkningen af ​​lægemidlet med andre lægemidler.

I udnævnelsen af ​​Nexium^® for Helicobacter bør overvejes pylori muligheden for lægemiddelinteraktioner for alle komponenter i tredobbelt terapi. Clarithromycin er en potent hæmmer af CYP3A4, derfor, udpegning af udryddelse behandling hos patienter, modtager andre lægemidler, metaboliseres af CYP3A4 (f.eks, cisaprid), skal tage hensyn til mulige kontraindikationer og interaktioner af clarithromycin med disse lægemidler.

Tabletter indeholder saccharose, derfor bør ikke gives Nexium^® patienter med arvelig fruktoseintolerance, glucose-galactose malabsorption eller sucrose-izomaltaznoy fiasko.

Virkninger på evnen til at føre køretøjer og forvaltningsmekanismer

Viste ingen effekt af lægemidlet på evnen til bilkørsel og forvaltningsmekanismer.

Overdosis

I øjeblikket beskrevet ekstremt sjældne tilfælde af forsætlig overdosering.

Symptomer: mens de tager esomeprazol 280 mg oralt mærket svaghed og symptomer i fordøjelseskanalen. Enkelt dosis af Nexium^® dosis 80 mg oralt ikke forårsagede nogen negative konsekvenser.

Behandling: om nødvendigt symptomatisk og understøttende terapi. Spetsificheskiy modgift ukendt. Dialyse maloeffyektivyen, tk. Esomeprazol er bundet til plasmaproteiner.

Lægemiddelinteraktioner

Effekt af esomeprazol på farmakokinetikken af ​​andre lægemidler

Nedsat mavesurhed under behandling med esomeprazol kan ændre absorptionen af ​​lægemidler,, som afhænger af surhedsgraden af ​​mediet sugning.

Esomeprazol, som antacida og andre lægemidler, reducere mavesyresekretion, Det kan føre til en reduktion i absorptionen af ​​itraconazol og ketoconazol.

Co-administration af en dosis af omeprazol 40 mg 1 tid / dag og atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg resulterede i et signifikant fald i AUC-værdier, såvel som den maksimale og minimale koncentration af atazanavir hos raske frivillige. Forøgelse af dosis af atazanavir til 400 mg kompenserede ikke for påvirkningen af ​​omeprazol med en koncentration på atazanavir. Derfor esomeprazol bør ikke administreres sammen med atazanavir.

Esomeprazol hæmmer CYP2C19 – det vigtigste enzym, involveret i dets metabolisme. Henholdsvis, den kombinerede anvendelse af esomeprazol med andre lægemidler, i stofskiftet, som tager del CYP2C19 (f.eks, diazepam, citalopram, imipramin, clomipramin, phenytoin), kan medføre øgede koncentrationer af disse lægemidler i plasmaet, hvad, på tur, vil føre til behovet for at reducere dosis. Dette fænomen er særligt udtalt, når der anvendes Nexium^® i terapitilstand “af nødvendighed”. I en fælles reception 30 mg esomeprazol og diazepam ved 45% reduceret clearance af enzym-substrat-kompleks (CYP2C19-diazepam).

Den minimale koncentration af phenytoin i plasmaet hos patienter med epilepsi er blevet rejst på 13% ved at kombinere det med esomeprazol 40 mg. I denne forbindelse anbefales det at overvåge phenytoin plasmakoncentration ved begyndelsen af ​​behandlingen med esomeprazol og dens afskaffelse.

Samtidig administration af warfarin med esomeprazol 40 mg ændrer ikke tidspunktet for koagulation hos patienter, langsigtet tager warfarin. Imidlertid flere rapporterede tilfælde af klinisk signifikant stigning i INR indeks i den kombinerede anvendelse af warfarin og esomeprazol. I forbindelse med denne observation anbefales til patienter i begyndelsen og i slutningen af ​​den fælles anvendelse af disse stoffer.

Samtidig administration af cisaprid med esomeprazol 40 mg fører til højere værdier af de farmakokinetiske parametre for cisaprid: AUC – på 32% og T_1/2 – på 31%, men cisaprid plasmakoncentrationer mens ikke signifikant ændret. Let forlængelse af intervallet QT, der blev observeret under monoterapi cisaprid, tilføjer Nexium^® ikke steget.

Nexium^® Det forårsager ikke klinisk signifikante ændringer i farmakokinetikken af ​​amoxicillin og quinidin.

Undersøgelser for at vurdere den kombinerede anvendelse af esomeprazol og naproxen eller rofecoxib viste ikke nogen klinisk signifikant farmakokinetisk interaktion.

Effekt af lægemidler på farmakokinetikken af ​​esomeprazol

Metabolismen af ​​esomeprazol deltage CYP2C19 og CYP3A4. Den kombinerede anvendelse af esomeprazol med clarithromycin (500 mg 2 gange / dag), der hæmmer CYP3A4, Det fører til en stigning i AUC eksponering esomeprazol 2 gange. Den kombinerede anvendelse af esomeprazol og en kombineret inhibitor af CYP3A4 og CYP2C19, f.eks, voriconazol, kunne føre til mere end 2 gange stigning i AUC-værdierne for esomeprazol. I sådanne tilfælde kræver ikke justering af dosis af esomeprazol.

Betingelser for levering af apoteker

Det stof er udgivet under recept.

Betingelser og vilkår

Tabletterne skal opbevares inden for børns rækkevidde ved en temperatur på ikke over 30 ° C i den oprindelige emballage. Holdbarhed – 3 år. Må ikke anvendes efter udløbsdatoen.