Xeloda®
Aktivt materiale: Capecitabine
Da ATH: L01BC06
CCF: Anticancer narkotika. Antimetaʙolit
ICD-10-koder (vidnesbyrd): C16, C18, C19, C20, C50
Når CSF: 22.02.03
Producent: F.Hoffmann-La Roche Ltd. (Schweiz)
Doseringsform, sammensætning og emballage
Piller, belagt светло-персикового цвета, aflange, linseformet, Indgraveret “XELODA” på den ene side og “150” – на другой стороне таблетки.
| 1 fane. | |
| капецитабин | 150 mg |
Hjælpestoffer: laktose bezvodnaya, natriumcroscarmellose, gipromelloza (3 мПа.с), mikrokrystallinsk cellulose, magnesiumstearat.
Sammensætningen af skallen: Opadry Персик Ys-1-17255-A (gipromelloza 6 мПа.с), talkum, Titandioxid, jernoxid gul, rød jernoxid.
10 PC. – blærer (6) – pakker pap.
60 PC. – plastflasker (1) – pakker pap.
Piller, belagt fersken-farvet, aflange, linseformet, Indgraveret “XELODA” på den ene side og “500” – на другой стороне таблетки.
| 1 fane. | |
| капецитабин | 500 mg |
Hjælpestoffer: laktose bezvodnaya, natriumcroscarmellose, gipromelloza (3 мПа.с), mikrokrystallinsk cellulose, magnesiumstearat.
Sammensætningen af skallen: Opadry Персик Ys-1-17255-A (gipromelloza 6 мПа.с), talkum, Titandioxid, jernoxid gul, rød jernoxid.
10 PC. – blærer (12) – pakker pap.
120 PC. – plastflasker (1) – pakker pap.
Farmakologisk virkning
Anticancer narkotika, Antimetabolit. Capecitabine – afledte ftorpirimidina carbamata, цитостатик для приема внутрь, активирующийся в ткани опухоли и оказывающий на нее селективное цитотоксическое действие. In vitro капецитабин не обладает цитотоксическим эффектом. In vivo превращается в 5-фторурацил (5-ФУ), который подвергается дальнейшему метаболизму. Образование 5-ФУ происходит преимущественно в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора – тимидинфосфорилазы (дТдФазы), что сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма. Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ создает более высокие концентрации препарата в тканях опухоли, чем в окружающих здоровых тканях.
После перорального назначения капецитабина больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли была выше его концентрации в прилежащих здоровых тканях в 3.2 gange. Соотношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме – 21.4, соотношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме – 8.9. Активность тимидинфосфорилазы в первичной колоректальной опухоли так же в 4 gange højere, чем в прилежащих здоровых тканях.
В опухолях человека, таких как рак молочной железы, mave, kolon, шейки матки и яичников, содержится больше тимидинфосфорилазы, способной превращать 5′-ДФУР (5′-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.
Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки посредством двух различных механизмов. Først, ФдУМФ и фолатный кофактор N5-10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (TC) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Это связывание подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, hvilken, på tur, крайне важен для синтеза ДНК, так что недостаток этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. For det andet, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая “ошибка” нарушает процессинг РНК и синтез белка.
Farmakokinetik
Absorption
После приема препарата внутрь капецитабин быстро и полностью всасывается из ЖКТ, после этого происходит его трансформация в метаболиты – 5′-дезокси-5-фторцитидин (5′-ДФЦТ) и 5′-дезокси-5-фторуридин (5′-ДФУР). Одновременный прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако незначительно влияет на величину AUC 5′-ДФУР и следующего метаболита 5-ФУ.
При назначении препарата после приема пищи в дозе 1250 mg / m2 на 14-й день Cmax капецитабина, 5′-ДФЦТ, 5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ (α-фтор-β-аланина) составили соответственно 4.47, 3.05, 12.1, 0.95 og 5.46 ug / ml. Den tid til at nå Cmax var 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 og 3.34 ingen, а AUC – 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 og 36.3 мкг х ч/мл соответственно.
Distribution
Capecitabine, 5′-ДФЦТ, 5′-ДФУР и 5-ФУ связываются с белками (hovedsageligt, med albumin) Derfor på 54%, 10%, 62% og 10%.
Metabolisme
Метаболизируется в печени под воздействием карбоксилэстеразы до метаболита 5′-ДФЦТ, который затем трансформируется в 5′-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, primært, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая трансформация до активного цитотоксического метаболита 5-ФУ происходит, primært, в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора – тимидинфосфорилазы (дТдФазы). Концентрации 5-ФУ и его активных фосфорилированных анаболитов в опухоли значительно превышает уровни в здоровых тканях, благодаря чему обеспечивается относительная селективность цитотоксического эффекта.
AUC для 5-ФУ в 6-22 halvt, чем после в/в струйного введения 5-ФУ в дозе 600 mg / m2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ. Далее 5-ФУ катаболизируется с образованием неактивных метаболитов – дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК) и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ); этот процесс происходит под воздействием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.
Fradrag
T1/2 капецитабина, 5′-ДФЦТ, 5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 og 3.23 ingen. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5′-ДФЦТ и 5′-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковы. AUC 5-ФУ увеличивается к 14-ому дню на 30-35%, и больше не возрастает (22 dag). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ носят дозозависимый характер.
Udskilt i urinen – 95.5%, med afføring – 2.6%. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, на который приходится 57% dosis. Om 3% принятой дозы выводится с мочой в неизмененном виде.
Farmakokinetik i specielle kliniske situationer
Paul, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента, концентрация общего билирубина, serumalbumin, активность АЛТ и АСТ у больных раком толстой кишки не оказывали достоверного влияния на фармакокинетику 5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.
У пациентов с легкой и умеренной степенью нарушений функции печени, обусловленных метастазами, клинически значимого изменения фармакокинетики капецитабина не происходит. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.
При различной степени (fra mild til svær) почечной недостаточности фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от КК. КК влияет на величину AUC 5′-ДФУР (stigning i AUC på 35% – при снижении КК на 50%) и ФБАЛ (stigning i AUC på 114% при снижении КК на 50%). ФБАЛ – metabolit, не обладающий антипролиферативной активностью. 5′-ДФУР – непосредственный предшественник 5-ФУ.
Возраст не влияет на фармакокинетику 5′-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивалась у пациентов в возрасте 65 og ældre (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением AUC ФБАЛ на 15%), hvad, sandsynligvis, обусловлено изменением функции почек.
Фармакокинетика у больных негроидной расы не отличалась от таковой у больных европеоидной расы.
Vidnesbyrd
— комбинированная терапия с доцетакселом местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда;
— монотерапия местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, при неэффективности химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда, или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;
— адъювантная терапия рака толстой кишки;
— терапия первой линии метастатического колоректального рака;
— терапия первой линии распространенного рака желудка.
Dosisregime
Lægemidlet indtages oralt, drikkevand, senest, end 30 min efter måltid.
Den standard dosering
Under monoterapi препарат Кселода® indgives i en dosis på 2500 mg / m2/d (ved 1250 mg / m2 2 gange / dag, om morgenen og om aftenen) under 2 недель с последующим семидневным перерывом.
På комбинированной терапии с доцетакселом Кселоду® udpege 1250 mg / m2 2 раза /сут в течение 2 недель с последующим недельным перерывом в сочетании с доцетакселом в дозе 75 mg / m2 1 en gang hver 3 i ugen. Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по применению доцетаксела.
På комбинированной терапии с цисплатином Кселоду® udpege 1000 mg / m2 2 gange / dag i 2 недель с последующим недельным перерывом в сочетании с цисплатином (80 mg / m2 1 en gang hver 3 i ugen, в/в инфузия в течение 2 ingen). Первая доза Кселоды® назначается вечером в 1-й день цикла терапии, последняя – утром на 15-й день.
Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией по его применению.
Расчет суммарной суточной дозы капецитабина проводят в зависимости от площади поверхности тела (таблица 1).
Bord 1. Расчет дозы капецитабина (стандартная начальная доза)
| Dosis 1250 mg / m2 (2 gange / dag) | Число таблеток, принимаемых утром | Число таблеток, принимаемых вечером | |||
| Площадь поверхности тела (m2) | Доза на прием (mg) | 150 mg | 500 mg | 150 mg | 500 mg |
| ≤1.26 | 1500 | – | 3 | – | 3 |
| 1.27-1.38 | 1650 | 1 | 3 | 1 | 3 |
| 1.39-1.52 | 1800 | 2 | 3 | 2 | 3 |
| 1.53-1.66 | 2000 | – | 4 | – | 4 |
| 1.67-1.78 | 2150 | 1 | 4 | 1 | 4 |
| 1.79-1.92 | 2300 | 2 | 4 | 2 | 4 |
| 1.93-2.06 | 2500 | – | 5 | – | 5 |
| 2.07-2.18 | 2650 | 1 | 5 | 1 | 5 |
| ≥2.19 | 2800 | 2 | 5 | 2 | 5 |
Коррекция дозы в ходе лечения
Общие рекомендации
Явления токсичности при лечении Кселодой® можно устранить симптоматической терапией и/или изменением дозы Кселоды® (прервав лечение или уменьшив дозу препарата).
При токсичности 1 степени корректировать дозу не следует.
При токсичности 2 og 3 степени применение Кселоды® afbryde. Efter, как выраженность нежелательных явлений уменьшится до 1 grader, прием Кселоды® можно возобновить в полной дозе или скорректировать в соответствии с рекомендациями, которые приведены в таблице 2.
При развитии признаков токсичности 4 степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптоматики до 1 grader, после чего применение препарата возобновляют в дозе, komponent 50% от прежней.
Следует немедленно прекратить прием Кселоды® при возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести.
Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то эти дозы не восполняют, а просто продолжают запланированные циклы терапии. Hvis doseringen var nødt til at skære, stigning den ikke kan være efterfølgende.
I tabellen 2 приводятся рекомендации по изменению дозы в случае токсических явлений (в соответствии с критериями токсичности, разработанными Национальным онкологическим институтом Канады, NCIC CTC, version 1; декабрь 1994 g).
Bord 2. Изменение дозы капецитабина при проведении монотерапии
| Степень токсичности по NCIC | В ходе цикла терапии | Коррекция дозы в ходе следующего цикла (% от начальной дозы) |
| Graden af 1 | Продолжать в той же дозе | Продолжать в той же дозе |
| Graden af 2 | ||
| 1 появление | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 100% |
| 2 появление | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 75% |
| 3 появление | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 50% |
| 4 появление | Полностью прекратить терапию | |
| Graden af 3 | ||
| 1 появление | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 75% |
| 2 появление | Прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 50% |
| 3 появление | Полностью прекратить терапию | |
| Graden af 4 | ||
| 1 появление | Полностью прекратить терапию ИЛИ, Hvis lægen finder, что в интересах пациента продолжать лечение, прервать терапию до разрешения до степени 0-1 | 50% |
| 2 появление | Полностью прекратить терапию | |
В комбинации с доцетакселом
Если капецитабин используется в комбинации с доцетакселом, следует придерживаться рекомендаций по коррекции дозы в случае токсичности в соответствии с критериями Национального онкологического института Канады, NCIC CTC, version 1.0; декабрь 1994 g.
Bord 3. Изменение доз при проведении комбинированной терапии капецитабином (K) и доцетакселом (D)
| Степень токсичности | Рекомендации по модификации дозы | |
| В ходе цикла терапии | Коррекция дозы в ходе следующего цикла | |
| Graden af 1 | Продолжать в той же дозе | K: 100% initialdosis D: 100% (75 mg / m2) |
| Graden af 2 | ||
| 1 появление | Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1 | K: 100% initialdosis D: 100% (75 mg / m2) |
| 2 появление такой же токсичности | Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1 | K: 75% initialdosis D: 55 mg / m2 |
| 3 появление такой же токсичности | Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1 | K: 50% initialdosis D: прекратить терапию |
| 4 появление такой же токсичности | Прекратить терапию | |
| Graden af 3 | ||
| При гематологической токсичности 3 grader (cm. Гематологическую токсичность) | ||
| 1 появление | Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1 | K: 75% initialdosis D: 55 mg / m2 |
| 2 появление | Прервать терапию капецитабином до разрешения токсичности до степени 0-1 | K: 50% initialdosis D: прекратить терапию |
| 3 появление | Прекратить терапию | |
| Graden af 4 | ||
| При гематологической токсичности 4 grader (cm. Гематологическую токсичность) | ||
| 1 появление | Полностью прекратить терапию, если только врач не считает, что в интересах пациента продолжить лечение капецитабином в дозе, равной 50% от начальной | K: 50% initialdosis D: прекратить терапию |
| 2 появление | Полностью прекратить терапию | |
Коррекция дозы в особых случаях комбинированной терапии капецитабином и доцетакселом
Коррекцию дозы Кселоды® и/или доцетаксела следует проводить по общим принципам, представленным выше, если не оговорены особые случаи коррекции дозы. Hvis alle fænomener af toksicitet ikke er alvorlige eller livstruende (f.eks, alopeci, ændring i smag, negleforandringer), лечение можно продолжать в той же дозе без ее уменьшения или отмены препарата. I begyndelsen af hver cyklus terapi, если ожидается отсрочка с введением либо доцетаксела, либо капецитабина, нужно отложить введение до тех пор, indtil mulighed for at genoptage behandling med begge stoffer. Hvis docetaxel nødt til at annullere, лечение капецитабином можно продолжить при соответствии требованиям к возобновлению терапии капецитабином (fane. 3).
Гематологическая токсичность. Терапию Кселодой® можно продолжать при развитии нейтропении, Inklusive 3 alvorlighed. Однако пациента следует тщательно наблюдать и терапию следует прекратить при присоединении другого нежелательного явления 2 sværhedsgrad (f.eks, diarré, stomatitis, feber). Терапию следует прекратить при возникновении нейтропении 4 степени выраженности до разрешения токсичности до 0-1 sværhedsgraden af. Лечение можно возобновить только после того, как число нейтрофилов превысит 1.5 x 109/l (0-1 sværhedsgraden af). Dosis bør reduceres fra docetaksela 75 til 55 mg / m2 hos patienter med neutropeni < 5 x 109/l (4 sværhedsgraden af) for en periode af mere 1 недели или с фебрильной нейтропенией (>38° C). Если нейтропения 4 степени или фебрильная нейтропения развиваются при лечении доцетакселом в дозе 55 mg / m2, то его следует отменить. Пациентам с исходным числом нейтрофилов <1.5 x 109/л или тромбоцитов <100 x 109/л нельзя назначать комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом.
Overfølsomhedsreaktioner. При развитии тяжелых аллергических реакций (снижение АД на ≥ 20 mmHg., bronkospasme, generaliseret udslæt, hævelse) применение этих препаратов нужно немедленно прекратить и назначить соответствующую терапию. Нельзя возобновлять применение препаратов, которые вызвали реакцию гиперчувствительности.
Perifer neuropati. При первом появлении токсичности 2 степени дозу доцетаксела уменьшают до 55 mg / m2. При появлении токсичности 3 степени доцетаксел отменяют. В обоих случаях следует придерживаться приведенной выше схемы коррекции дозы капецитабина.
Væskeophobning. Необходимо тщательно мониторировать такие тяжелые (3 eller 4 grader) fænomener af toksicitet, muligvis forbundet med brug af docetaksela, som pleural effusion eller ascites pericardialny eller. Når de vises bør docetaxel afskaffes. Лечение капецитабином можно продолжать без изменения дозы.
Gepatotoksichnostь. Normalt, доцетаксел нельзя назначать больным с уровнем билирубина в сыворотке, større end den øvre grænse for normen (VGN). При повышении активности АЛТ, АСТ или ЩФ необходимо придерживаться следующих правил коррекции дозы доцетаксела (таблица 4).
Bord 4. Коррекция дозы доцетаксела
| Indikatorer АСТ и/или АЛТ | Показатели ЩФ | Коррекция дозы доцетаксела | |
| ≤1.5 х ВГН | og | < 5 х ВГН | Коррекции дозы не требуется |
| >1.5 х ВГН – ≤ 2.5 х ВГН | og | ≤2.5 х ВГН | Коррекции дозы не требуется |
| > 2.5 х ВГН – ≤5 х ВГН | og | ≤2.5 х ВГН | reducere 25% (men ikke under 55 mg / m2) |
| >1.5 х ВГН – ≤ 5 х ВГН | og | > 2.5 х ВГН – ≤5 х ВГН | reducere 25% (men ikke under 55 mg / m2) |
| > 5 х ВГН | eller | > 5 х ВГН (за исключением наличия метастазов в кости при отсутствии других нарушений печени) | Отложить введение максимум на 2 i ugen. Если показатели не восстанавливаются, отменить доцетаксел |
Efter, как в ходе конкретного цикла дозу доцетаксела уменьшили, в последующих циклах дальнейшее снижение его дозы не рекомендуется, если только нет дальнейшего ухудшения показателей. Если после снижения дозы доцетаксела показатели функциональных печеночных проб восстанавливаются, дозу доцетаксела можно вновь увеличить до прежней.
Degidratatsiya. Дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, asteni, toshnotoy, opkastning eller diarré. При развитии дегидратации 2 степени или выше лечение капецитабином следует немедленно прервать и провести регидратацию. Behandling kan ikke genoptage indtil afslutningen af rehydrering og fjernelse eller korrektion faktorer forårsager. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации, согласно вышеприведенным указаниям.
Снижение дозы капецитабина до 75% og 50% startende fra
При монотерапии Кселодой® или комбинированной терапии Кселодой® и доцетакселом могут применяться дозы 75% og 50% от стандартной начальной, рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела (таблицы 5 og 6).
Bord 5. Расчетная доза капецитабина, komponent 75% от стандартной начальной дозы
| Dosis 950 mg / m2 (2 gange / dag) | Число таблеток, принимаемых утром | Число таблеток, принимаемых вечером | |||
| Площадь поверхности тела (m2) | Доза на прием (mg) | 150 mg | 500 mg | 150 mg | 500 mg |
| ≤1.26 | 1150 | 1 | 2 | 1 | 2 |
| 1.27-1.38 | 1300 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 1.39-1.52 | 1450 | 3 | 2 | 3 | 2 |
| 1.53-1.66 | 1500 | – | 3 | – | 3 |
| 1.67-1.78 | 1650 | 1 | 3 | 1 | 3 |
| 1.79-1.92 | 1800 | 2 | 3 | 2 | 3 |
| 1.93-2.06 | 1950 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| 2.07-2.18 | 2000 | – | 4 | – | 4 |
| ≥2.19 | 2150 | 1 | 5 | 1 | 4 |
Bord 6. Расчетная доза капецитабина, komponent 50% от стандартной начальной дозы
| Dosis 625 mg / m2 (2 gange / dag) | Число таблеток, принимаемых утром | Число таблеток, принимаемых вечером | |||
| Площадь поверхности тела (m2) | Доза на прием (mg) | 150 mg | 500 mg | 150 mg | 500 mg |
| ≤1.38 | 800 | 2 | 1 | 2 | 1 |
| 1.39-1.52 | 950 | 3 | 1 | 3 | 1 |
| 1.53-1.66 | 1000 | – | 2 | – | 2 |
| 1.67-1.78 | 1000 | – | 2 | – | 2 |
| 1.79-1.92 | 1150 | 1 | 2 | 1 | 2 |
| 1.93-2.06 | 1300 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| 2.07-2.18 | 1300 | 2 | 2 | 2 | 2 |
| ≥2.19 | 1450 | 3 | 2 | 3 | 2 |
Комбинации с цисплатином
Если по мнению лечащего врача токсические явления несерьезные или не угрожают жизни, f.eks, alopeci, smagsforstyrrelser, negleforandringer, лечение может быть продолжено без снижения дозы или прерывания терапии. Дополнительную информацию о цисплатине следует смотреть в инструкции по его применению.
Коррекция дозы при гематологической токсичности
Больные могут начать новый 3-недельный лечебный цикл, если у них в начале цикла абсолютное количество нейтрофилов (АКН) mere end 1 x 109/л и количество тромбоцитов больше 100 x 109/l. В противном случае лечение необходимо отложить до восстановления гематологических показателей. Подробная схема коррекции дозы в случае гематологической токсичности приведена в таблице 7.
Bord 7. Схема коррекции дозы Кселоды® (K) в комбинации с цисплатином (C) при гематологической токсичности в планируемый день лечения.
| АКН (x 109/l) | Blodpladetal (x 109/l) | Коррекция дозы Кселоды® и цисплатина при возобновлении лечения | |
| ≥ 1.5 | og | ≥ 100 | K: 100% initialdosis, без отсрочки C: 100% initialdosis, без отсрочки |
| ≥ 1 til <1.5 | og | ≥100 | K: 75% initialdosis, без отсрочки C: 75% initialdosis, без отсрочки |
| < 1 | и/или | < 100 | K: прервать терапию до восстановления АКН ≥1 х 109/л и тромбоцитов > 100 x 109/l, затем лечение возобновляют в дозе 75% от начальной, если АКН ≥1 х 109/l, men <1.5 x 109/л или в дозе 100% от начальной, если АКН ≥1.5 х 109/l C: прервать терапию до восстановления АКН ≥ 1 x 109/л и тромбоцитов ≥100 х 109/l, затем лечение возобновляют в дозе 75% от начальной, если АКН ≥ 1 x 109/l, men <1.5 x 109/л или в дозе 100% от начальной, если АКН ≥1.5 х 109/l |
Если во время лечебного цикла результаты обследования свидетельствуют о дозолимитирующей токсичности, прием Кселоды® at blive afbrudt, и в последующих лечебных циклах дозу Кселоды® и цисплатина необходимо снизить согласно рекомендациям в таблице 8.
Bord 8. Схема коррекции дозы Кселоды® (K) в комбинации с цисплатином (C) при гематологической токсичности во время лечебного цикла
| Дозолимитирующая токсичность | Коррекция дозы цисплатина и Кселоды® |
| Neutropeni 4 степени в течение более 5 dage | K: 75% initialdosis C: 75% initialdosis |
| Trombocytopeni 4 grader | K: 50% initialdosis C: 50% initialdosis |
| Фебрильная нейтропения, нейтропенический сепсис, инфекция при нейтропении | K: прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не исчезнут или не уменьшатся до 1 степени и, по мнению врача, в интересах больного лечение можно будет продолжить в дозе равной 50% от начальной C: прекратить терапию до тех пор, пока признаки токсичности не исчезнут или не уменьшатся до 1 степени и, по мнению врача, в интересах больного лечение можно будет продолжить в дозе равной 50% от начальной. |
Коррекция дозы Кселоды® при негематологической токсичности
Рекомендации по коррекции дозы Кселоды® относятся к признакам токсичности, связанным с приемом Кселоды®, и не относятся к проявлениям токсичности при применении цисплатина или комбинации этих препаратов. For Eksempel, нейротоксичность/ототоксичность не требуют снижения дозы Кселоды®. При возникновении негематологической токсичности 2, 3 eller 4 степени прием Кселоды® необходимо немедленно прервать или прекратить, как это указано в таблице 2. Пропущенные дозы Кселоды® во время перерыва в приеме препарата восполнять не следует. Запланированная схема лечения должна сохраняться. Если расчетный КК снижается во время лечения ниже 30 ml / min, то прием Кселоды® afbryde. I tabellen 9 приведена схема коррекции дозы Кселоды® и цисплатина в зависимости от КК.
Коррекция дозы цисплатина при негематологической токсичности
Коррекцию дозы цисплатина проводят при появлении признаков токсичности, связанных с терапией цисплатином и не связанных с приемом Кселоды® eller kombinationer deraf, в соответствии с рекомендациями в инструкции по его применению.
Почечная токсичность
Перед началом лечения КК должен быть больше 60 мл/мин и его необходимо определять перед каждым лечебным циклом, пользуясь формулой Кокрофта.
Если после первого лечебного цикла КК < 60 ml / min, то его необходимо рассчитать повторно после 24 ч гидратации.
При нарушении функции почек дозу цисплатина следует корректировать согласно инструкции по применению цисплатина.
При назначении комбинации Кселоды® и цисплатина дозу цисплатина меняют, как это указано в таблице 9.
Bord 9. Схема коррекции дозы цисплатина и Кселоды® в зависимости от КК
| CC | Доза цисплатина | Доза Кселоды® |
| > 60 ml / min | Полная доза | Полная доза |
| 41-59 ml / min | Та же доза цисплатина в мг/м2, что и величина КК в мл/мин; f.eks, если КК составляет 45 ml / min, то доза цисплатина составляет 45 mg / m2 | Полная доза |
| ≤40 мл/мин | Цисплатин временно прекращают | Полная доза* |
| ≤ 30 ml / min | Прием Кселоды® временно прекращают |
* если КК менее 40 ml / min, монотерапию Кселодой® можно продолжать до тех пор, пока КК остается > 30 ml / min.
Kvalme eller opkastning
В случае тошноты и рвоты 3/4 grader, несмотря на адекватную профилактику, в последующих циклах необходимо снизить дозу цисплатина до 60 mg / m2.
Ototoksicitet
Больные с функциональным нарушением слуха, с появлением шума в ушах или со значительной потерей впервые восприятия звуков высокой частоты на аудиограмме должны прекратить лечение цисплатином, но продолжить терапию Кселодой®.
Нейротоксичность
Больные с нейротоксичностью 2 степени по критериям NCI-CTC должны прекратить лечение цисплатином, но продолжить терапию Кселодой®.
Коррекция дозы в особых случаях
I больных с метастазами в печень и легким или умеренным nedsat leverfunktion изменять начальную дозу не требуется. Однако этих больных следует тщательно наблюдать. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью препарат не изучался.
I больных с исходной nyreinsufficiens средней степени тяжести (CC 30-50 ml / min) рекомендуется уменьшить начальную дозу до 75% от стандартной. Patienter med почечной недостаточностью легкой степени тяжести (CC 51-80 ml / min) korrektion initiale dosis er ikke påkrævet. Если при последующей коррекции дозы в соответствии с вышеприведенной таблицей отмечаются нежелательные явления 2, 3 eller 4 sværhedsgraden af, необходимы временная отмена препарата и тщательный мониторинг состояния пациента. Если во время лечения определяется клиренс креатинина менее 30 ml / min, терапию Кселодой® afbryde. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии капецитабином (таблица 5).
Коррекции начальной дозы у ældre patienter ikke påkrævet. Однако у больных старше 80 лет нежелательные явления 3 og 4 степени тяжести развивались чаще, end i yngre. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных старческого возраста. При лечении капецитабином в комбинации с доцетакселом у больных старше 60 år отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3 og 4 степени тяжести и серьезных нежелательных явлений, связанных с терапией. Patienter ældre 60 år, которые будут получать комбинацию капецитабина с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 75% (950 mg / m2 2 gange / dag). Расчет дозы представлен в таблице 5.
Безопасность и эффективность капецитабина у børn ikke studeret.
Side effekt
Ofte (≥10 %): diarré, stomatitis, kvalme, opkastning, hånd- og fodsyndrom, træthed, svaghed, apati, hypersomni.
Fra fordøjelsessystemet: diarré, opkastning, stomatitis (incl. язвенный), anoreksi, nedsat appetit, mavesmerter, epigastriske smerter, forstoppelse, mundtørhed, dyspepsi, oral candidiasis; mindre end 5% sager – flatulens, esophagitis, gastritis, duodenitis, colitis, Ikotech, gastrointestinal blødning; i nogle få tilfælde – печеночная недостаточность и холестатический гепатит; deres kausal sammenhæng til det program, der involverer Capecitabine er ikke installeret.
Dermatologiske reaktioner: hånd- og fodsyndrom (paræstesi, ødem, hyperæmi, afskalning af huden, bullation), dermatitis, xerosis, erythematøst udslæt, эritema, alopeci, kløe, Pletvist afskalning, dermatomelasma, нарушение структуры и обесцвечивание ногтей, onixolizis; mindre end 5% sager – реакции фотосенсибилизации, syndrom, minder om stråling Dermatitis, трещины кожи.
Fra den centrale og perifere nervesystem: hovedpine, søvnforstyrrelser (alvorlige døsighed, søvnløshed), paræstesi, svimmelhed, perifericheskaya neuropati; mindre end 5% sager – forvirring, encephalopati, Cerebellare symptomer (ataksi, dysartri, mangel på balance og koordination), depression.
Fra sanserne: styrkelse af slezootdelenija, conjunctivitis, smagsforstyrrelser; sjældent – стеноз слезно-носового канала.
Den åndedrætsorganerne: ondt i halsen, åndenød, hoste, næseblod, disfonija.
På den del af bevægeapparatet: artralgii, mialgii.
Hjerte-kar-system: ødem i de nedre ekstremiteter; mindre end 5% sager – kardialgii, angina, kardiomyopati, myokardieiskæmi, myokardieinfarkt, hjertefejl, pludselig død, takykardi, supraventrikulære arytmier, herunder ventrikelflimmer, желудочковые экстрасистолы.
Fra det hæmatopoietiske system: anæmi, neutropeni, granulocytopeni, Lymfocytopeni, trombocytopeni; mindre end 5% sager – pancytopeni.
Fra laboratorieparametre: (вне зависимости от их связи с приемом капецитабина) – giperʙiliruʙinemija, повышение активности АЛТ/АСТ, giperkreatininemiя, en stigning i aktiviteten af ALP, giperglikemiâ, гипо-/гиперкальциемия, hypoalbuminæmi, giponatriemiya, kaliopenia.
Cо стороны организма в целом: træthed, feber, svaghed, degidratatsiya, vægttab, apati, rygsmerter; mindre end 5% sager – инфекционные осложнения на фоне миелосупрессии, svækkelse af immunitet og krænke integriteten af slimhinder, lokale og systemiske (Bakteriel, viral og svampe), возможно с фатальным исходом, sepsis.
Kontraindikationer
— установленный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы;
— одновременный прием соривудина и его структурных аналогов (f.eks, бривудина);
- Svær nyreinsufficiens (КК ниже 30 ml / min);
- Graviditet;
- Amning (amning);
- Op til 18 år (er ikke fastslået effekt og sikkerhed);
— наличие противопоказаний для других компонентов комбинированной терапии;
— повышенная чувствительность к капецитабину и другим производным фторпиримидина или любым компонентам препарата.
FRA forsigtighed следует назначать препарат при ИБС, nyre-eller leversvigt, одновременно с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда, а также пациентам в возрасте старше 60 år.
Graviditet og amning
Det stof er kontraindiceret under graviditet og amning.
Forsigtig
Терапию капецитабином проводят под тщательным контролем. Большинство нежелательных явлений обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.
Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, stenokardiю, Arytmi, hjertestop, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные явления более характерны для больных с ИБС.
В редких случаях отмечаются тяжелые явления токсичности, ассоциированные с 5-ФУ, в виде стоматита, diarré, нейтропении и нейротоксичности, обусловленные недостаточной активностью дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Нельзя исключить связь между сниженной активностью ДПД и более выраженной потенциально летальной токсичностью 5-ФУ.
Необходимо соблюдать осторожность при назначении капецитабина больным с почечной недостаточностью. У больных с почечной недостаточностью средней степени тяжести (CC 30-50 ml / min), как и при лечении 5-ФУ, частота нежелательных явлений 3 og 4 степени тяжести выше.
У больных с исходной почечной недостаточностью средней степени тяжести (CC 30-50 ml / min) рекомендуется уменьшение начальной дозы до 75% от стандартной. Рекомендации по коррекции начальной дозы относятся к больным с умеренной почечной недостаточностью как при монотерапии капецитабином, og Hvornår kombinationsbehandling. Если при последующей адаптации дозы в соответствии с таблицей, приведенной в разделе “Dosisregime”, отмечаются нежелательные явления 2, 3 eller 4 sværhedsgraden af, необходимы временная отмена препарата и тщательный мониторинг состояния.
Лечение капецитабином может вызвать диарею, иногда тяжелую. При монотерапии капецитабином диарея 2-4 степени тяжести появляется через 31 день терапии и длится, gennemsnit, 4-5 dage. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя им регидратацию и возмещение потери электролитов в случае дегидратации. Диарею 2 степени тяжести определяют как учащение стула до 4-6 раз в сутки или стул в ночное время, diarré 3 grader – как учащение стула до 7-9 раз в сутки или недержание кала и синдром мальабсорбции, diarré 4 grader – как учащение стула до 10 и более раз в сутки, появление видимой крови в кале или необходимость парентеральной поддерживающей терапии. При появлении диареи 2, 3 og 4 степени терапию капецитабином следует прервать до исчезновения диареи или уменьшения ее интенсивности до степени 1. Når diarré 3 og 4 степени лечение капецитабином должно возобновляться с меньшей дозы (таблица 2). По показаниям как можно раньше рекомендуется назначать стандартные противодиарейные препараты (f.eks, loperamid).
Частота токсических явлений со стороны ЖКТ у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60-79 år, получавших монотерапию капецитабином, не отличалась от таковой в общей популяции больных. Patienter 80 лет и старше обратимые желудочно-кишечные расстройства 3 og 4 grader, såsom diarré, тошнота и стоматит, развивались чаще. Patienter ældre 60 år, получавших комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных явлений 3 og 4 sværhedsgraden af, серьезных нежелательных явлений и ранней отмены терапии из-за нежелательных явлений, по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 år.
Проявлением кожной токсичности является развитие ладонно-подошвенного синдрома 1-3 sværhedsgraden af (synonymer – ладонно-подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). Время до развития при монотерапии составляет от 11 til 360 dage, gennemsnit, 79 dage.
Ладонно-подошвенный синдром 1 степени не нарушает повседневной активности больного и проявляется онемением, дизестезиями и парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом.
Ладонно-подошвенный синдром 2 степени проявляется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента.
Ладонно-подошвенный синдром 3 степени определяется как влажная десквамация, grubetæring, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной активности.
При возникновении ладонно-подошвенного синдрома 2 eller 3 степени применение капецитабина нужно прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1 grader; при следующем возникновении синдрома 3 степени дозу капецитабина нужно уменьшить (таблица 2). Vitamin B6 (pyridoxin) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при назначении Кселоды® в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина.
Если в связи с лечением капецитабином отмечается гипербилирубинемия, mere end 3 раза превышающая ВГН, или повышение активности печеночных аминотрансфераз (GOLD, IS) mere, end 2.5 раза превышающее ВГН, применение капецитабина следует прервать. Его можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов. При заболеваниях печени неметастатического характера терапию проводят под тщательным наблюдением. Фармакокинетика при заболеваниях печени, не обусловленных метастазами в печень, а также при тяжелой печеночной недостаточности не изучена.
Patienter, одновременно принимающих капецитабин и пероральные антикоагулянты (coumarinderivater), необходимо тщательно мониторировать показатели свертываемости (Prothrombin tid) и подбирать дозу антикоагулянта.
Overdosis
Symptomer: kvalme, opkastning, diarré, mukozit, MAVE irritation og blødning, а также угнетение функции костного мозга.
Behandling: symptombehandling.
Lægemiddelinteraktioner
Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов, что может приводить к нарушению показателей свертывания и кровотечениям через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в одном случае – через месяц после ее завершения. Увеличивает AUC варфарина на 57% и МНО на 91%.
Исследования по взаимодействию капецитабина и других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP2С9, ikke gennemført. Необходимо соблюдать осторожность при назначении капецитабина с этими препаратами.
Капецитабин увеличивает концентрацию фенитоина в плазме. Forventet, что в его основе лежит подавление изофермента CYP2C9 под влиянием капецитабина. Patienter, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.
Antacida, содержащие алюминия и магния гидроксид, немного повышают концентрации капецитабина и одного метаболита (5′-ДФЦТ) plasma; на три основных метаболита (5′-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ) капецитабина они не влияют.
Calciumfolinat (лейковорин) не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов, может усиливать токсический эффект капецитабина.
При одновременном применении капецитабина с соривудином и его аналогами потенциально может произойти фатальное усиление токсичности фторпиримидинов из-за подавления дигидропиримидиндегидрогеназы соривудином.
Betingelser for levering af apoteker
Det stof er udgivet under recept.
Betingelser og vilkår
Liste B. Lægemidlet skal opbevares ved en temperatur ikke højere end 30 ° C, utilgængeligt for børn. Holdbarhed – 2 år (flasker), 3 år (blærer). Препарат не следует использовать по истечении срока годности.
