Filgrastim

Da ATH:
L03AA02

Karakteristisk.

Stimulator leykopoeza. Produceret laboratorium bakteriestamme Escherichia coli, hvori gensplejsede gen indført granulocyt koloni фактора человека.

Стерильная бесцветная жидкость для парентерального введения. Molekylvægt 18800 Ja.

Farmakologisk virkning.
Leukopoietic.

Ansøgning.

Neutropeni (incl. patienter, получающих цитостатические ЛС по поводу немиелоидных злокачественных новообразований); сокращение продолжительности периода нейтропении и ее клинических последствий у пациентов, готовящихся к трансплантации костного мозга; стойкая нейтропения у пациентов с развернутой стадией ВИЧ-инфекции (det absolutte antal af neutrofiler 1000 celler/µl eller mindre); мобилизация периферических стволовых клеток (incl. после миелосупрессивной терапии); neutropeni (наследственная, периодическая или идиопатическая — число нейтрофилов ниже или равно 500 celler /) og alvorlige eller tilbagevendende infektioner (historie) i den sidste 12 Måneder.

Kontraindikationer.

Overfølsomhed, svær medfødt neutropeni når unormal cytogenetik (Kostmann syndrom), øge dosis af cytotoksiske kemoterapeutiske midler over anbefalede, lever og / eller nyresvigt, Alder til 1 år.

Begrænsninger gælder.

Maligne og præmaligne sygdomme myeloid natur, kombination med højdosis terapi.

Graviditet og amning.

Når graviditet er mulig, Hvis effekten af ​​behandling opvejer den potentielle risiko for fosteret (tilstrækkelige og velkontrollerede undersøgelser er blevet gennemført, Sikkerhed hos gravide kvinder er ikke fastlagt). Anvendelse hos ammende mødre ikke anbefales (ukendt, trænger om filgrastim udskilles i modermælk).

I en undersøgelse i kaniner shows, filgrastim, der forårsager bivirkninger i drægtige kaniner, når du tager det ved doser, 2-10 gange den humane dosis. Når det gives til kaniner i doser filgrastim 80 mg / kg / dag blev der observeret en øget frekvens af aborter og embrioletalnosti. Filgrastim, indført drægtige kaniner ved doser 80 ug / kg / dag under organogenese, Det førte til det urogenitale blødning, nedsætte fødeindtagelsen, stigning i fosterresorption, fejludvikling, vægttab, antallet af levedygtige unger. Eksterne anomalier blev observeret hos fostre af hunner, doseret 80 ug / kg / dag.

Undersøgelser af gravide rotter ved daglige / injektioner i den periode af organogenese på dosisniveauer op 575 mg / kg / dag viste ingen tegn på dødelighed, teratogenicitet og adfærdsmæssige effekter i afkommet.

Bivirkninger.

Kræftpatienter, modtager myelosuppressiv kemoterapi

I kliniske undersøgelser, der involverer mere end 350 patienter, behandlet med filgrastim efter cytotoksisk kemoterapi, De fleste af bivirkningerne var den vigtigste komplikation af en ondartet sygdom eller cytotoksisk behandling. I fase II og III studier filgrastim behandling er ledsaget af smerter i knoglerne i 24% patienter. Normalt, disse smerter var milde eller moderate i de fleste tilfælde, blev de stoppet af konventionelle analgetika; sjældne knoglesmerter var alvorlig og krævede administration af narkotiske analgetika. Knoglesmerter blev observeret oftere hos patienter, modtager filgrastim / i høje doser (20-100 Mg / kg / dag) и менее часто — у пациентов, modtager filgrastim n / a i lave doser (3-10 Mg / kg / dag).

I et randomiseret, dobbelt-blindt, placebo-kontrollerede forsøg i behandlingen af ​​filgrastim (4-8 Mg / kg / dag) efter kombinationskemoterapi for patienter (N = 207) med NSCLC blev observeret bivirkninger (cm. bord). Bivirkninger er præsenteret, observeret hos patienter, behandlet med filgrastim / kemoterapi og placebo / kemoterapi.

Bord

Bivirkninger, Det bemærkes i kliniske forsøg

В этом исследовании не отмечалось серьезных, угрожающих жизни или летальных реакций, связанных с терапией филграстимом.

Спонтанное обратимое слабое или умеренное повышение уровней мочевой кислоты, LDH, ЩФ у 27–58% из 98 patienter, получавших филграстим после цитотоксической терапии. В Фазе III клинических исследований у 7 fra 176 пациентов сообщалось о преходящем снижении АД (<90/60 mm Hg. Art.) после введения филграстима, не требовавшем дополнительного лечения. Сердечные эффекты (myokardieinfarkt, arytmi) были зафиксированы у 11 fra 375 kræftpatienter, filgrastim behandlet i kliniske forsøg; er ikke fastlagt deres årsagssammenhæng med filgrastim terapi.

Kræftpatienter med knoglemarvstransplantation

I kliniske undersøgelser af patienter, intensiv kemoterapi efter knoglemarvstransplantation, de mest almindelige bivirkninger i kontrolgruppen, og i studiegruppen var stomatitis, kvalme og opkastning, hovedsageligt mild eller moderat udtryk; forbindelse med modtagelse af filgrastim er ikke installeret. I en randomiseret undersøgelse af 167 patienternes patienter, modtager filgrastim oftere, end i kontrolgruppen, følgende effekter (i parentes angiver den procentdel af patienterne i placebogruppen): kvalme (10/4), opkastning (7/3), hypertension (4/0), udslæt (12/10), bughindebetændelse (2/0). Er ikke fastlagt årsagssammenhængen af ​​disse effekter til filgrastim terapi. Det rapporteret ét tilfælde af erythema nodosum og moderat sværhedsgrad, måske, relateret til filgrastim terapi.

Generelt, bivirkninger, observeret i de ikke-randomiserede undersøgelser, Det var ligner de randomiserede forsøg, og havde mild eller moderat sværhedsgrad. I en undersøgelse (N = 45) Det blev indspillet 3 случая серьезных побочных явлений в связи с терапией филграстимом — почечная недостаточность (2), Syndrom med forøget kapillær permeabilitet (1). Kommunikation med modtagelsen af ​​disse sager er stadig uklare filgrastim, tk. De blev registreret hos patienter med dokumenteret infektion med kliniske tegn på sepsis, der modtog potentielt nefrotoksiske antibakteriel og / eller svampemidler.

I kliniske forsøg ca. 33% patienter blev markeret knogle smerte eller mild til moderat sværhedsgrad. I de fleste tilfælde smerten stoped konventionelle analgetika. Udover, symptomer, forekommer med større hyppighed, når de modtager filgrastim sammenlignet med placebo, Det blev generaliseret smerter i bevægeapparatet. Cirka 30% patienter havde en forstørret milt. Således hos patienter med håndgribelig milt sjældent observeret mavesmerter eller smerter i siden, og trombocytopeni (<50000 celler / mm³ i 12% patienter). Mindre 3% patienter (de fleste af dem havde splenomegali) De blev udsat for splenektomi. Mindre end 6% patienter var trombocytopeni (<50000 celler / mm³) under filgrastim terapi, De fleste af dem havde tidligere trombocytopeni. I de fleste tilfælde blev trombocytopeni afholdt med nedsættelse eller ophør af behandlingen dosis. Udover, i 5% patienter havde trombocyttal 50000-100000 / mm³. Disse patienter blev observeret i at modtage filgrastim alvorlige blødning komplikationer. Nasal blødning blev observeret i 15% patienter, behandlet med filgrastim, men er blevet forbundet med thrombocytopeni har 2% patienter. Anæmi blev observeret hos ca. 10% patienter, men i de fleste tilfælde har været forbundet med hyppige diagnostisk phlebotomi, kronisk sygdom eller samtidig medicin. I kliniske undersøgelser, når der modtages filgrastim ca. 3% patienter (9/325) razvyvalys myelodysplazyya eller leukæmi. I 12 fra 102 patienter med normal cytogenetiske vurdering i begyndelsen, De blev efterfølgende opdaget overtrædelser, включая моносомию 7 при повторных оценках после 18–52 мес терапии филграстимом. Ukendt, om udviklingen af ​​disse fænomener resulterer i kontinuerlig eller daglig administration af filgrastim afspejler den naturlige udvikling af SCN. Bivirkninger, måske, relateret til filgrastim terapi og noter i mindre end 2% patienter med SCN, inkluderet: reaktioner på injektionsstedet, Hovedpine, udvidelsen af ​​leveren, ledsmerter, osteoporose, kozhnыy vaskulitis, hæmaturi og proteinuri, hårtab, hvert udbrud, forværring af visse hudlidelser tidligere tilgængelige (såsom psoriasis).

Sikkerhed og effekt af filgrastim administration i den samme dag, som myelosuppressive cytotoksiske kemoterapi narkotika, ikke indstillet. I betragtning af følsomheden af ​​hurtigt delende myeloide celler til myelosuppressiv cytotoksisk kemoterapi, назначать филграстим в интервале за 24 ч до и после введения этих препаратов не рекомендуется. Foreløbige data fra et lille antal patienter, samtidig modtager filgrastim og 5-fluorouracil, show, at sværhedsgraden af ​​neutropeni kan forværres. Mulige interaktioner med andre hæmatopoietiske vækstfaktorer og cytokiner i kliniske forsøg er ikke blevet undersøgt.

Overdosis.

Hos cancerpatienter, modtagelse filgrastim på baggrund myelosuppressiv terapi, Det tilrådes at undgå risikoen for overdreven leukocytose; filgrastim bør afbrydes, hvis den absolutte neutrofiltal større end 10.000 / mm³. I kliniske forsøg, filgrastim hos patienter med kræft, modtager myelosuppressiv kemoterapi, mindre end 5% patienter havde leukocytose med en hvid blodlegemer >100000/mm³. Der er ingen bivirkninger, direkte forbundet med leukocytose, afsløres. Inden for 1-2 dage efter seponering af lægemidlet antallet af cirkulerende neutrofile celler sædvanligvis reduceres ved 50%, med en tilbagevenden til normale i 1-7 dage.

P / (snarere) eller I / (infusion), 1 En gang om dagen. Udvælgelse af administrationsvejen afhænger af den særlige kliniske situation. Doseringen fastsættes individuelt afhængigt af indikationer, sværhedsgraden af ​​processen, følsomheden af ​​patienten. Лечение начинают не ранее чем через 24 ч после химиотерапии. Цитотоксически индуцированная нейтропения — обычно 0,5 млн ЕД/кг в сутки; миелоаблативная терапия с пересадкой костного мозга — 1 млн ЕД/кг в сутки; мобилизация клеток-предшественников гемопоэза — 1 млн ЕД/кг в сутки в течение 6 dage; тяжелая хроническая и врожденная нейтропения — начальная доза 1,2 млн ЕД/кг в сутки; злокачественная или периодическая нейтропения — начальная доза 0,5 млн ЕД/кг в сутки. Behandlingen fortsatte indtil genoprettelsen af ​​normale neutrofil (typisk op til 14 dage). Efter induktion og konsolidering behandling af akut myeloid leukæmi varigheden af ​​behandlingen kan øges til 38 d.

Filgrastim behandling bør kun gennemføres under overvågning af en læge eller en hematologist-onkolog, med erfaring i brug af sådanne lægemidler.

Vækst af maligne celler. G-CSF kan forårsage væksten af ​​myeloide celler in vitro. Lignende virkninger kan forekomme in vitro og for nogle ikke-myeloide celler. Er ikke fastlagt sikkerheden og effekten af ​​filgrastim hos patienter med myelodysplastisk syndrom eller kronisk myeloid leukæmi, derfor i disse sygdomme ikke er vist i. Opmærksomheden bør især være opmærksom på differentialdiagnose mellem blast transformation af kronisk myeloid leukæmi og akut myeloid leukæmi.

Leukocytose. I betragtning af den potentielle risiko, forbundet med alvorlig leukocytose, under behandling med filgrastim bør regelmæssigt overvåge antallet af hvide blodlegemer: hvis den overstiger 50000 celler / mm³, lægemidlet bør seponeres. Når de anvendes filgrastim til mobilisering af perifere blodstamceller, Det væltede, hvis antallet af celler overstiger 100.000 / mm³.

Risiko, forbundet med høj-dosis kemoterapi. Vær særlig forsigtig ved behandling af patienter, modtager højdosis kemoterapi, fordi det ikke blev vist at forbedre resultatet af kræft, mens højere doser af kemoterapeutiske midler udviser mere udtalt toksicitet, herunder hjerte, Pulmonal, neurologiske og dermatologiske reaktioner. Monoterapi filgrastim ikke hindre trombocytopeni og anæmi, fremkaldt af myelosuppressiv kemoterapi. På grund af muligheden for at anvende højere doser af kemoterapi (fx fulde doser i henhold til de ordninger,), patienten kan være i større risiko for trombocytopeni og anæmi. Det anbefales at regelmæssigt at overvåge trombocyttallet og hæmatokrit. Særlig forsigtighed bør udvises ved brug af enkelt-komponent eller kombination kemoterapeutiske regimer, Det er kendt for sin evne til at forårsage alvorlig trombocytopeni.

Transformation til leukæmi eller predleykoz. Særlig forsigtighed bør udvises ved diagnosticering af svær kronisk neutropeni, at skelne dem fra andre hæmatologiske lidelser, såsom aplastisk anæmi, myelodysplasi og myeloid leukæmi. Før behandling bør udføres en detaljeret analyse af definitionen af ​​blod leukocyt- og trombocyttal, og også at undersøge den morfologiske billede af knoglemarven og karyotype. Hvis patienten syndrom Kostmann synes cytogenetiske overtrædelser, skal du omhyggeligt vurdere de risici og fordele ved fortsat behandling. Med udviklingen af ​​myelodysplastisk syndrom eller leukæmi lægemiddel bør seponeres. Det er ikke klart, disponerer om langtidsbehandling af filgrastim hos patienter med svær medfødt neutropeni (Kostmann syndrom) udvikling af cytogenetiske abnormaliteter, myelodysplasi og leukæmi. Patienter med arvelig neutropeni bør regelmæssigt (hver 12 Måneder) foretage morfologiske og cytogenetiske undersøgelser af knoglemarv.

Formel Blood. Under behandling, især i de første par uger, skal nøje overvåge antallet af blodplader. Når trombocytopeni (stabil blodpladetal <100000 celler / mm³), bør overveje dosisreduktion eller midlertidig fjernelse af lægemidlet. Der er også andre ændringer i blodtal, kræver omhyggelig overvågning, incl. anæmi og forbigående stigning i antallet af myeloide progenitorceller.

Før udnævnelsen til at udelukke sådanne årsager forbigående neutropeni, som virale infektioner.

I behandlingen af ​​filgrastim bør regelmæssigt overvåge størrelsen af ​​milten (palypatsiya liv). Reducere dosis af filgrastim i at gennemføre undersøgelser til at bremse eller stoppe stigningen i milten.

Samarbejde